引用本文： 王艷, 李艷芳, 甄作睿, 楊可敏, 張文萍, 沈英, 朱德坤. 急性缺血性卒中預超窗患者接受不同溶栓方案的效果及安全性研究. 華西醫學, 2021, 36(6): 753-757. doi: 10.7507/1002-0179.202103289 復制
急性缺血性卒中的治療關鍵是發病后超早期恢復缺血腦組織的血供。目前，在發病后時間窗內的靜脈溶栓治療是目前各國指南推薦的首選治療方法[1]。發病后 4.5 h 以內，阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中已成為國內外的標準治療方法。另一種溶栓藥物尿激酶亦是臨床常用的溶栓劑，我國缺血性卒中臨床指南推薦了發病后 6 h 以內尿激酶靜脈溶栓[2-4]。對于發病后超早期到院的急性缺血性卒中患者，到院后需要接受醫生評估、完善相關檢查和醫患溝通，接受溶栓治療前會耗費一定的時間［即從到達醫院到開始用藥的時間（door to needle time，DNT）］，通常為 10 余分鐘至 60 分鐘。因而對于一些發病后 3.5～4.5 h 到達醫院的急性缺血性卒中患者（本研究稱其為“預超窗患者”），可能接受不同的溶栓藥物治療。因接受不同藥物溶栓，效果及安全性可能會有差異。本次研究對就診于石河子市人民醫院急性缺血性卒中預超窗患者選擇不同的藥物溶栓方案后的治療效果及安全性進行觀察性研究，以期為卒中的臨床治療提供更多的依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性收集 2019 年 1 月－2020 年 10 月石河子市人民醫院神經內科收治的預超窗的急性缺血性卒中患者。納入標準：① 符合 2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標準[4]；② 首次發病且發病后 3.5～4.5 h 到達醫院；③ 符合急性缺血性卒中阿替普酶或尿激酶溶栓適應證，無溶栓禁忌證且未接受介入治療。排除標準：存在靜脈溶栓禁忌證者。因各種原因中止靜脈溶栓的患者，或接受介入橋接治療的患者將從研究中被剔除，不納入統計分析。本研究經石河子市人民醫院倫理委員會審查通過，編號：2019L001。患方簽署知情同意書。
1.2 治療方法
由于患者到院時間和 DNT 各不相同，根據患者發病到接受治療的時間不同，患者接受不同的靜脈溶栓用藥方案，患者經濟原因不影響治療用藥的選擇。發病至用藥時間≤4.5 h 的患者接受阿替普酶治療（阿替普酶組），按照總量 0.9 mg/kg 用藥，10% 靜脈推注 1 min，剩余 90% 靜脈滴注 1 h，24 h 后給予抗血小板治療，每日口服阿司匹林 100 mg。發病至用藥時間>4.5 h 且<6 h 的患者接受尿激酶治療（尿激酶組），予以尿激酶 100 萬～150 萬 U 靜脈滴注 30 min，24 h 后給予抗血小板治療，每日口服阿司匹林 100 mg。同時，對兩組患者糖尿病、高血壓、頸動脈斑塊和高脂血癥等并發癥給予穩定血壓、穩定血糖等基礎治療。
1.3 觀察指標
前瞻性觀察納入患者接受阿替普酶或尿激酶治療的效果及安全性。以靜脈溶栓治療后第 7 天和第 90 天的美國國立衛生研究院卒中量表（National Insititute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分[5]以及靜脈溶栓治療后第 90 天的改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）[6]、Blessed 行為量表（Blessed Behavior Scale，BBS）[7]評分評估靜脈溶栓效果，以癥狀性出血評估靜脈溶栓藥物安全性。癥狀性出血定義：溶栓后 36 h 內導致神經功能惡化（NIHSS 評分增高≥4 分）的出血[8]。收集患者的年齡、性別及是否合并有高血壓、糖尿病等基礎病等一般資料。按照《中國統計年鑒 2019》[9]將患者家庭收入分為低收入、中等收入和高收入 3 級。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗（方差不齊時采用 t’ 值），同組治療前后對比使用配對 t 檢驗；3 個時間重復測量資料（NIHSS 評分）采用重復測量方差分析。計數資料以例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法；對多個變量采用多重線性逐步回歸分析。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料比較
共收治接受靜脈溶栓治療的預超窗急性缺血性卒中患者 108 例，其中 12 例因接受介入橋接治療剔除。共 96 例納入分析，其中使用阿替普酶溶栓患者 58 例，使用尿激酶溶栓患者 38 例。兩組性別、年齡、家庭收入、高血壓病史、糖尿病史、心臟病史差異無統計學意義（P>0.05），兩組高脂血癥病史、發病-醫院時間及 DNT 差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
急性缺血性腦卒中患者一般資料
2.2 治療效果比較
2.2.1 NIHSS 評分
使用重復測量方差分析，球形檢驗結果 P<0.01，數據不滿足球形假設；多變量檢驗結果顯示，兩組患者 NIHSS 的時間效應、組別效應以及時間及組別的交互作用均有統計學意義（P<0.05）。由于藥物和時間的交互作用對 NIHSS 得分的影響有統計學意義，因此對兩個研究對象內分組因素和時間因素進行單獨效應的檢驗。治療前兩組 NIHSS 評分的差異無統計學意義（F=0.702，P=0.408）；在治療后第 7 天和第 90 天時，兩組 NIHSS 評分的差異均有統計學意義（F=4.657，P=0.037；F=6.570，P=0.015）。兩組組內 3 個時間點兩兩比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后 NIHSS 評分比較（
，分）
2.2.2 mRS 評分
兩組治療前 mRS 評分差異無統計學意義（P>0.05）。兩組組內治療前和治療后第 90 天 mRS 評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05），治療后改善明顯。治療后第 90 天，阿替普酶組 mRS 評分低于尿激酶組，mRS 評分的改善值高于尿激酶組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療前后 mRS 及 BBS 評分比較（
，分）
2.2.3 BBS 評分
兩組治療前 BBS 評分差異無統計學意義（P>0.05）。兩組組內治療前和治療后第 90 天 BBS 評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05），治療后改善明顯；治療后第 90 天，阿替普酶組 BBS 評分低于尿激酶組，差異有統計學意義（P<0.05），但 BBS 評分的改善值兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
2.3 安全性評價
兩組并發癥發生情況比較，阿替普酶組發生癥狀性顱內出血 2 例（3.4%），尿激酶組無癥狀性出血患者（0.0%），但兩組癥狀性顱內出血發生率差異無統計學意義（P=0.517）。
2.4 急性缺血性腦卒中患者預后相關影響因素的多因素分析
分別以第 7 天 NIHSS 評分、第 90 天 NIHSS 評分、第 90 天 mRS 評分、第 90 天 BBS 評分為因變量，以性別（0=男，1=女）、年齡（連續變量）和家庭收入（0=低收入，1=中等收入）以及既往高血壓（0=無，1=有）、糖尿病（0=無，1=有）、高脂血癥（0=無，1=有）、心臟病史（0=無，1=有）、治療方法（0=阿替普酶，1=尿激酶）為自變量，進行多重線性逐步回歸分析，變量進入方程的水準為 α=0.05，剔除水準 α=0.10。結果顯示，治療方法與第 7 天 NIHSS 評分、第 90 天 NIHSS 評分、第 90 天 mRS 評分、第 90 天 BBS 評分有關（P<0.05）；此外，心臟病史與第 90 天 mRS 評分有關（P<0.05），收入與第 90 天 BBS 評分有關（P<0.05）。見表 4～7。
表4
第 7 天 NIHSS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
表5
第 90 天 NIHSS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
表6
第 90 天 mRS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
表7
第 90 天 BBS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
3 討論
阿替普酶靜脈溶栓治療超早期缺血性卒中已在全世界推廣，該藥的使用限于發病 4.5 h 以內的患者，且我國一些基層醫院尚未普及阿替普酶。而目前我國缺血性卒中早期溶栓藥物只有阿替普酶和尿激酶，尿激酶在基層醫院應用仍較廣泛，新藥替奈普酶[10-11]尚未在我國推廣應用。對于發病超過 4.5 h 時間窗的急性缺血性卒中患者只能選擇介入治療，我國一些偏遠地方的醫院尚不具備介入診治條件，且介入診治經濟費用貴，對于低收入家庭負擔更重。在我國，對于發病 4.5～6.0 h 的患者，指南推薦了尿激酶靜脈溶栓治療。
對于卒中中心而言，目前的 DNT 目標設定為 60 min[12]。因而對于發病后 3.5～4.5 h 到院的急性缺血性卒中，即預超窗患者，根據到院時間和 DNT 時間的不同，可能接受不同的藥物治療方案。基于這樣的真實世界情況，本研究希望通過自然對照的小樣本觀察性研究，對比接受兩種不同靜脈溶栓治療方案的患者的預后差異，該研究不影響患者的治療決策，研究成本低，為臨床決策及新藥研發提供一定的參考依據。
本研究對 96 例在我院應用尿激酶和阿替普酶治療的急性缺血性卒中患者的效果及安全性進行觀察分析。本研究作為小樣本觀察性研究有其局限性，且兩組患者的平均到院時間和 DNT 時間不具備可比性。
我們對影響治療效果的因素進行了多因素分析，發現性別、年齡以及既往糖尿病、高血壓、高脂血癥病史與神經功能缺損程度、殘疾程度及日常行為能力無明確相關性，治療方法與預后有相關性，阿替普酶組較尿激酶組治療效果更明顯。此種差異可能源于接受阿替普酶的患者從發病到用藥時間更短，也可能源于藥物作用機制的不同，或者兩者的綜合作用。由于溶栓藥物的目的是使閉塞血管重新開通，因此兩種藥物的作用機制不同[13]。尿激酶主要從新鮮的尿液中提取，無抗原性、毒性，可有效激活循環系統中的纖維蛋白酶，促使其在血栓表面即可發揮作用，并深入到血栓內部，達到激活血栓纖維蛋白溶酶原的作用[14]。并且尿激酶對人體微循環進行有效改善，抑制顱內炎癥反應及氧化應激[15]，進而預防缺血組織發生壞死，避免梗死范圍增大，能有效保護腦組織，促進神經功能的恢復，降低殘疾程度，但該藥對陳舊血栓的溶解效果較差[16-17]。阿替普酶是第 2 代溶栓藥物，對血栓中的纖溶酶原成分具有特異性、選擇性和靶向性，且阿替普酶半衰期短，需要持續給藥維持體內血藥濃度[18-20]。然而，這對正常血液循環中的纖溶酶原影響不大，因此，患者不會出現明顯的系統性纖維蛋白溶解。兩組因溶栓機制不同，并發癥發生率也可能不同。本研究中，阿替普酶組癥狀性出血率為 3.4%，尿激酶組為 0.0%，阿替普酶組較尿激酶組高，但差異無統計學意義。
綜上所述，經本研究，我們發現發病 3.5～4.5 h 內到院的缺血性卒中預超窗患者，接受阿替普酶靜脈溶栓治療較接受尿激酶靜脈溶栓治療預后更佳。對于急性腦梗死患者早期建議積極縮短溶栓前時間，盡量在 4.5 h 時間窗內使用阿替普酶溶栓治療。
志謝：感謝中共中央組織部第 21 批援疆博士團成員四川大學華西醫院周沐科博士在研究設計、論文撰寫過程中給予的悉心指導和幫助。
急性缺血性卒中的治療關鍵是發病后超早期恢復缺血腦組織的血供。目前，在發病后時間窗內的靜脈溶栓治療是目前各國指南推薦的首選治療方法[1]。發病后 4.5 h 以內，阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中已成為國內外的標準治療方法。另一種溶栓藥物尿激酶亦是臨床常用的溶栓劑，我國缺血性卒中臨床指南推薦了發病后 6 h 以內尿激酶靜脈溶栓[2-4]。對于發病后超早期到院的急性缺血性卒中患者，到院后需要接受醫生評估、完善相關檢查和醫患溝通，接受溶栓治療前會耗費一定的時間［即從到達醫院到開始用藥的時間（door to needle time，DNT）］，通常為 10 余分鐘至 60 分鐘。因而對于一些發病后 3.5～4.5 h 到達醫院的急性缺血性卒中患者（本研究稱其為“預超窗患者”），可能接受不同的溶栓藥物治療。因接受不同藥物溶栓，效果及安全性可能會有差異。本次研究對就診于石河子市人民醫院急性缺血性卒中預超窗患者選擇不同的藥物溶栓方案后的治療效果及安全性進行觀察性研究，以期為卒中的臨床治療提供更多的依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性收集 2019 年 1 月－2020 年 10 月石河子市人民醫院神經內科收治的預超窗的急性缺血性卒中患者。納入標準：① 符合 2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標準[4]；② 首次發病且發病后 3.5～4.5 h 到達醫院；③ 符合急性缺血性卒中阿替普酶或尿激酶溶栓適應證，無溶栓禁忌證且未接受介入治療。排除標準：存在靜脈溶栓禁忌證者。因各種原因中止靜脈溶栓的患者，或接受介入橋接治療的患者將從研究中被剔除，不納入統計分析。本研究經石河子市人民醫院倫理委員會審查通過，編號：2019L001。患方簽署知情同意書。
1.2 治療方法
由于患者到院時間和 DNT 各不相同，根據患者發病到接受治療的時間不同，患者接受不同的靜脈溶栓用藥方案，患者經濟原因不影響治療用藥的選擇。發病至用藥時間≤4.5 h 的患者接受阿替普酶治療（阿替普酶組），按照總量 0.9 mg/kg 用藥，10% 靜脈推注 1 min，剩余 90% 靜脈滴注 1 h，24 h 后給予抗血小板治療，每日口服阿司匹林 100 mg。發病至用藥時間>4.5 h 且<6 h 的患者接受尿激酶治療（尿激酶組），予以尿激酶 100 萬～150 萬 U 靜脈滴注 30 min，24 h 后給予抗血小板治療，每日口服阿司匹林 100 mg。同時，對兩組患者糖尿病、高血壓、頸動脈斑塊和高脂血癥等并發癥給予穩定血壓、穩定血糖等基礎治療。
1.3 觀察指標
前瞻性觀察納入患者接受阿替普酶或尿激酶治療的效果及安全性。以靜脈溶栓治療后第 7 天和第 90 天的美國國立衛生研究院卒中量表（National Insititute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分[5]以及靜脈溶栓治療后第 90 天的改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）[6]、Blessed 行為量表（Blessed Behavior Scale，BBS）[7]評分評估靜脈溶栓效果，以癥狀性出血評估靜脈溶栓藥物安全性。癥狀性出血定義：溶栓后 36 h 內導致神經功能惡化（NIHSS 評分增高≥4 分）的出血[8]。收集患者的年齡、性別及是否合并有高血壓、糖尿病等基礎病等一般資料。按照《中國統計年鑒 2019》[9]將患者家庭收入分為低收入、中等收入和高收入 3 級。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗（方差不齊時采用 t’ 值），同組治療前后對比使用配對 t 檢驗；3 個時間重復測量資料（NIHSS 評分）采用重復測量方差分析。計數資料以例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法；對多個變量采用多重線性逐步回歸分析。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料比較
共收治接受靜脈溶栓治療的預超窗急性缺血性卒中患者 108 例，其中 12 例因接受介入橋接治療剔除。共 96 例納入分析，其中使用阿替普酶溶栓患者 58 例，使用尿激酶溶栓患者 38 例。兩組性別、年齡、家庭收入、高血壓病史、糖尿病史、心臟病史差異無統計學意義（P>0.05），兩組高脂血癥病史、發病-醫院時間及 DNT 差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
急性缺血性腦卒中患者一般資料
2.2 治療效果比較
2.2.1 NIHSS 評分
使用重復測量方差分析，球形檢驗結果 P<0.01，數據不滿足球形假設；多變量檢驗結果顯示，兩組患者 NIHSS 的時間效應、組別效應以及時間及組別的交互作用均有統計學意義（P<0.05）。由于藥物和時間的交互作用對 NIHSS 得分的影響有統計學意義，因此對兩個研究對象內分組因素和時間因素進行單獨效應的檢驗。治療前兩組 NIHSS 評分的差異無統計學意義（F=0.702，P=0.408）；在治療后第 7 天和第 90 天時，兩組 NIHSS 評分的差異均有統計學意義（F=4.657，P=0.037；F=6.570，P=0.015）。兩組組內 3 個時間點兩兩比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后 NIHSS 評分比較（，分）
2.2.2 mRS 評分
兩組治療前 mRS 評分差異無統計學意義（P>0.05）。兩組組內治療前和治療后第 90 天 mRS 評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05），治療后改善明顯。治療后第 90 天，阿替普酶組 mRS 評分低于尿激酶組，mRS 評分的改善值高于尿激酶組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療前后 mRS 及 BBS 評分比較（，分）
2.2.3 BBS 評分
兩組治療前 BBS 評分差異無統計學意義（P>0.05）。兩組組內治療前和治療后第 90 天 BBS 評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05），治療后改善明顯；治療后第 90 天，阿替普酶組 BBS 評分低于尿激酶組，差異有統計學意義（P<0.05），但 BBS 評分的改善值兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
2.3 安全性評價
兩組并發癥發生情況比較，阿替普酶組發生癥狀性顱內出血 2 例（3.4%），尿激酶組無癥狀性出血患者（0.0%），但兩組癥狀性顱內出血發生率差異無統計學意義（P=0.517）。
2.4 急性缺血性腦卒中患者預后相關影響因素的多因素分析
分別以第 7 天 NIHSS 評分、第 90 天 NIHSS 評分、第 90 天 mRS 評分、第 90 天 BBS 評分為因變量，以性別（0=男，1=女）、年齡（連續變量）和家庭收入（0=低收入，1=中等收入）以及既往高血壓（0=無，1=有）、糖尿病（0=無，1=有）、高脂血癥（0=無，1=有）、心臟病史（0=無，1=有）、治療方法（0=阿替普酶，1=尿激酶）為自變量，進行多重線性逐步回歸分析，變量進入方程的水準為 α=0.05，剔除水準 α=0.10。結果顯示，治療方法與第 7 天 NIHSS 評分、第 90 天 NIHSS 評分、第 90 天 mRS 評分、第 90 天 BBS 評分有關（P<0.05）；此外，心臟病史與第 90 天 mRS 評分有關（P<0.05），收入與第 90 天 BBS 評分有關（P<0.05）。見表 4～7。
表4
第 7 天 NIHSS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
表5
第 90 天 NIHSS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
表6
第 90 天 mRS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
表7
第 90 天 BBS 評分影響因素的多重線性逐步回歸分析
3 討論
阿替普酶靜脈溶栓治療超早期缺血性卒中已在全世界推廣，該藥的使用限于發病 4.5 h 以內的患者，且我國一些基層醫院尚未普及阿替普酶。而目前我國缺血性卒中早期溶栓藥物只有阿替普酶和尿激酶，尿激酶在基層醫院應用仍較廣泛，新藥替奈普酶[10-11]尚未在我國推廣應用。對于發病超過 4.5 h 時間窗的急性缺血性卒中患者只能選擇介入治療，我國一些偏遠地方的醫院尚不具備介入診治條件，且介入診治經濟費用貴，對于低收入家庭負擔更重。在我國，對于發病 4.5～6.0 h 的患者，指南推薦了尿激酶靜脈溶栓治療。
對于卒中中心而言，目前的 DNT 目標設定為 60 min[12]。因而對于發病后 3.5～4.5 h 到院的急性缺血性卒中，即預超窗患者，根據到院時間和 DNT 時間的不同，可能接受不同的藥物治療方案。基于這樣的真實世界情況，本研究希望通過自然對照的小樣本觀察性研究，對比接受兩種不同靜脈溶栓治療方案的患者的預后差異，該研究不影響患者的治療決策，研究成本低，為臨床決策及新藥研發提供一定的參考依據。
本研究對 96 例在我院應用尿激酶和阿替普酶治療的急性缺血性卒中患者的效果及安全性進行觀察分析。本研究作為小樣本觀察性研究有其局限性，且兩組患者的平均到院時間和 DNT 時間不具備可比性。
我們對影響治療效果的因素進行了多因素分析，發現性別、年齡以及既往糖尿病、高血壓、高脂血癥病史與神經功能缺損程度、殘疾程度及日常行為能力無明確相關性，治療方法與預后有相關性，阿替普酶組較尿激酶組治療效果更明顯。此種差異可能源于接受阿替普酶的患者從發病到用藥時間更短，也可能源于藥物作用機制的不同，或者兩者的綜合作用。由于溶栓藥物的目的是使閉塞血管重新開通，因此兩種藥物的作用機制不同[13]。尿激酶主要從新鮮的尿液中提取，無抗原性、毒性，可有效激活循環系統中的纖維蛋白酶，促使其在血栓表面即可發揮作用，并深入到血栓內部，達到激活血栓纖維蛋白溶酶原的作用[14]。并且尿激酶對人體微循環進行有效改善，抑制顱內炎癥反應及氧化應激[15]，進而預防缺血組織發生壞死，避免梗死范圍增大，能有效保護腦組織，促進神經功能的恢復，降低殘疾程度，但該藥對陳舊血栓的溶解效果較差[16-17]。阿替普酶是第 2 代溶栓藥物，對血栓中的纖溶酶原成分具有特異性、選擇性和靶向性，且阿替普酶半衰期短，需要持續給藥維持體內血藥濃度[18-20]。然而，這對正常血液循環中的纖溶酶原影響不大，因此，患者不會出現明顯的系統性纖維蛋白溶解。兩組因溶栓機制不同，并發癥發生率也可能不同。本研究中，阿替普酶組癥狀性出血率為 3.4%，尿激酶組為 0.0%，阿替普酶組較尿激酶組高，但差異無統計學意義。
綜上所述，經本研究，我們發現發病 3.5～4.5 h 內到院的缺血性卒中預超窗患者，接受阿替普酶靜脈溶栓治療較接受尿激酶靜脈溶栓治療預后更佳。對于急性腦梗死患者早期建議積極縮短溶栓前時間，盡量在 4.5 h 時間窗內使用阿替普酶溶栓治療。
志謝：感謝中共中央組織部第 21 批援疆博士團成員四川大學華西醫院周沐科博士在研究設計、論文撰寫過程中給予的悉心指導和幫助。
