非侵入性腦刺激技術是利用磁場或電場作用于大腦，從而調節大腦皮質神經元活動的技術，主要包括經顱磁刺激和經顱直流電刺激。原理是通過改變大腦皮質的興奮性，加速誘導神經可塑性，特點是無創、安全且患者能耐受。該文主要介紹非侵入性腦刺激技術的理論基礎、作用機制、在腦卒中并發癥、神經性疼痛和癲癇中的應用及安全性，探討了非侵入性腦刺激技術在不同神經系統疾病中常用的治療方案，以期對神經系統疾病的康復治療提供可能的治療參考。
引用本文： 舒璇, 劉淑芬, 陳麗霞. 非侵入性腦刺激技術在神經系統疾病康復中的應用進展. 華西醫學, 2021, 36(5): 566-571. doi: 10.7507/1002-0179.202103284 復制
近年來，非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）技術作為調節皮質興奮性的方法已應用于各種腦功能障礙的康復治療中，并因無創、易耐受和便攜等特點受到廣泛關注。一般而言，NIBS 技術使用電能和/或磁能來改變大腦皮質的興奮性，加速誘導神經可塑性。目前 NIBS 用于神經系統疾病的臨床研究多集中在神經性疼痛、腦卒中后運動障礙、言語功能障礙和癲癇等。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是較為典型的 NIBS 方法，已廣泛用于治療腦損傷后功能障礙且療效已獲肯定[1]。但國內外各類 TMS 和 tDCS 的研究中針對同一疾病給予的刺激方案往往大相徑庭，使得臨床上應用這類治療方法時往往不知選擇何種參數最佳。因此，本文結合國內外研究成果，就其理論基礎、作用機制、在神經系統疾病中的應用及安全性進行概述，并探討了 NIBS 技術在不同神經系統疾病治療中常用的方案，以期對神經系統疾病的康復治療提供可能的治療參考。
1 理論基礎
NIBS 技術對腦功能障礙的治療目前基于 2 種傳統理論基礎：雙側大腦半球抑制模型及代償模型。雙側大腦半球抑制模型認為健康人兩側大腦半球間存在相互的、平衡性的抑制或競爭，腦卒中或其他神經系統疾病導致一側半球受損打破了這種相互抑制的平衡狀態；患側皮質受損，對健側大腦半球的抑制作用減弱，使得健側大腦半球興奮性增強，對患側大腦半球的抑制作用加大，同時對患側大腦的抑制性輸出增多[2]。基于此理論，NIBS 針對腦功能障礙的康復方法為降低健側半球興奮性，同時增強患側興奮性。而代償模型理論認為病灶之外的腦區的活動是對受損腦區功能的代償，包括病灶周圍殘留腦區和健側半球對受損腦區喪失功能的代償，因此應該激活健側半球的活動[2]。此外，還有一種新模型理論雙模平衡恢復模型，即將大腦半球間的平衡和功能恢復與病變所保留的結構基礎相聯系，結構保留度的大小（如大腦分區、皮質脊髓束的保留度）決定半球間競爭模型和代償模型哪一種占優勢；結構保留度高，則半球間競爭模型更能預測恢復，結構保留度低，則代償模型占優勢[3]。
2 作用機制
2.1 TMS
TMS 基于電磁感應與電磁轉換原理，用刺激線圈瞬變電流產生的磁場產生感應電流，改變皮質神經細胞的動作電位，從而影響腦內代謝和神經電活動，包括單脈沖、對脈沖和重復性脈沖 3 種刺激模式[4]。單脈沖刺激指每次發出 1 個刺激脈沖，可用于檢測運動誘發電位。雙脈沖刺激指連續發射 2 個脈沖或 1 個脈沖對，多用于皮質興奮性研究。重復 TMS（repetitive TMS，rTMS）指按照固定頻率連續發放多個脈沖的刺激模式，rTMS 在臨床中應用更廣泛。一般認為低頻（慢速，≤1 Hz）rTMS 可以抑制神經細胞的代謝，使皮質興奮性降低，高頻（快速，≥1 Hz）rTMS 可以增強神經細胞的代謝，使大腦皮質的興奮性增加[5]。
2.2 tDCS
tDCS 利用微弱的直流電（1～2 mA）作用于大腦皮質，對皮質脊髓興奮性進行極性特異性調整，從而調節皮質神經元活動，裝置由放置于顱骨外的陰極和陽極 2 個表面電極片構成[6]。早期研究顯示，陽極刺激是正性刺激，當陽極靠近神經細胞胞體或樹突時，靜息電位會降低，神經元放電增加，電流引起靜息膜電位的去極化，去極化增加了刺激腦區神經元細胞的興奮性，并允許神經元細胞進行更多的自發放電，對大腦皮質起興奮作用；陰極刺激是負性刺激，當負極靠近時，靜息電位會升高，神經元放電減弱，產生超極化，從而抑制細胞的活性，降低了皮質興奮性，因此導致神經元自發放電的可能性降低，對大腦皮質起抑制作用[7]。tDCS 的效應還與腦血流改變有關，Zheng 等[8]使用動脈自旋標記技術腦灌注成像技術，發現 tDCS 的效應與腦血流量的改變有關，給予陽極刺激可誘導區域性腦血流增加，當刺激停止時，血流量恢復到基線水平，給予陰極刺激后，刺激停止后血流量與基線時比較明顯降低并持續到刺激后期，在 tDCS 刺激停止之后，刺激產生的作用依然可持續一段時間，這是 tDCS 發揮治療作用的關鍵效應。tDCS 的后效應源于突觸效能改變，與長時程增強和長時程抑制類似[9]。
3 在神經系統疾病康復中的應用
3.1 腦卒中并發癥
腦卒中后左右兩側大腦半球皮質興奮性出現異常，健側皮質興奮性相對增高，患側皮質興奮性降低[1]，NIBS 主要通過提高患側興奮性或降低健側興奮性或同時采取這 2 種措施來治療腦卒中并發癥。
3.1.1 腦卒中后運動障礙
目前 NIBS 應用于腦卒中患者運動障礙的研究多為康復研究，主要涉及上肢功能和手功能的恢復，各研究選取的參數不盡相同，刺激的靶位點主要是初級運動皮質（M1 區）及其投射區域。
國際臨床神經生理學聯盟于 2020 年發布的最新 rTMS 指南[10]檢索了 PubMed 數據庫中所有研究 rTMS 與腦卒中的文章后，指出有 1 項Ⅰ類研究和 4 項Ⅱ類研究顯示低頻刺激健側 M1 區對亞急性期腦卒中患者手和上肢的運動功能康復有明顯改善，A 級推薦；有 8 項Ⅱ類研究顯示高頻刺激患側 M1 區對亞急性期腦卒中患者手及上肢的運動功能有效，B 級推薦。其中Ⅰ類研究指有超過 25 例患者接受真刺激治療的隨機對照臨床試驗，并且明確報告了主要結局、納入/排除標準、隨機化程序和統計學分析。Ⅱ類研究指有 10～25 例患者接受了真刺激治療的隨機、安慰劑對照試驗，其余要求同Ⅰ類研究。
中國醫師協會神經調控專業委員會發布的 rTMS 治療專家共識也將 rTMS 高頻刺激受累側皮質運動區或低頻刺激健側皮質運動區用于治療腦卒中后運動障礙列入臨床 B 級推薦[11]。Long 等[12]的研究納入 62 例 19～20 d 前發生腦卒中的患者，均給予相同的常規康復治療，并根據所給予的不同 rTMS 刺激分為 3 組，一組給予健側 M1 區 1 Hz 低頻刺激，一組給予健側 M1 區 1 Hz 低頻刺激+患側 M1 區 10 Hz 高頻刺激，一組給予假刺激，每次刺激 20 min，持續 15 d，在第 1 次訓練前、最后 1 次訓練后及訓練 3 個月后，通過 Fugl-Meyer 評測法和 Wolf 運動功能測試對患者上肢功能進行評估。結果顯示低頻和低頻-高頻結合均能有效促進亞急性期腦卒中患者的上肢運動功能恢復。Du 等[13]對首次缺血性腦卒中患者給予 5 次連續治療，分為健側 1 Hz 低頻 rTMS 組、患側 10 Hz 高頻 rTMS 組和假刺激組，在治療前、治療后及治療 3 個月后通過 Fugl-Meyer 評測法評估患者上肢功能，在 rTMS 刺激前 24 h 和刺激后 24 h 后用功能 MRI 成像評估患者的大腦皮質興奮性。結果顯示，高頻刺激區域的皮質興奮性明顯增加，低頻刺激區域的明顯降低，且治療后及隨訪時，刺激組患者的上肢運動功能均得到明顯改善，提示低頻和高頻的 rTMS 刺激均可通過調節腦卒中后的運動皮質功能狀態來改善運動功能障礙。此外，關于的 rTMS 的參數設置，指南中列入的Ⅰ、Ⅱ類研究采用的刺激強度都在 80%～120% 靜息態運動閾值（rest motor threshold，RMT），大多采取 900～1 200 個脈沖，刺激次數為 10～15 次[10]。
國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 在神經和精神疾病中的應用臨床指南指出陰極刺激健側 M1 區或者陽極刺激患側 M1 區對腦卒中亞急性期和慢性期運動功能障礙患者的康復治療極大可能是有效的（B 級推薦）[14]；該指南納入了 PubMed 數據庫中 2019 年 7 月前發表的 tDCS 臨床試驗進行分析，將真治療組例數不少于 25 且結果明確、隨機化隱藏、有明確納入/排除標準和結果指標、合適的脫落率和交叉率的研究定義為Ⅰ類研究。Wu 等[15]的研究（Ⅰ類研究）納入 90 例 2～12 個月前發生腦卒中且存在上肢功能障礙的患者，均給予相同的物理治療，并按不同的 tDCS 刺激隨機分組。刺激組予陰極刺激健側 M1 區，陽極置于患側的肩部，電流強度為 0.283 A/cm2，20 min/次，5 次/周，連續刺激 4 周；對照組給予假刺激。使用 Fugl-Meyer 評測法和 Barthel 指數在治療前后及隨訪時進行評估，結果顯示，陰極 tDCS 可以改善患者的上肢運動功能和日常生活質量。此外，關于的 tDCS 的參數設置，該指南中列入的Ⅰ、Ⅱ類研究采取的強度大都在 0.286～0.400 A/cm2，20 min/次，刺激次數為 10～30 次[14]。
3.1.2 腦卒中后失語癥
腦卒中后患者的失語癥發病率較高，溝通和交流障礙會導致語言障礙、社會交往障礙甚至心理障礙。基于半球抑制理論，目前 NIBS 治療失語癥的策略主要有：① 抑制非優勢側語言區；② 興奮左側大腦語言環路。其中 Broca 區和 Wernick 區是語言加工的關鍵區域。
國際臨床神經生理學聯盟的 rTMS 指南納入 2 項Ⅱ類研究和 2 項Ⅲ類研究的證據表明，低頻 rTMS 刺激健側右額下回區對慢性期腦卒中患者的非流利性失語癥有效，為 B 級推薦[10]。Ⅱ類研究的要求同上所述，Ⅲ類研究指至少 10 例患者接受了真刺激治療，但方法學質量較低的對照研究。Tsai 等[16]的研究（Ⅱ類研究）納入 53 例腦卒中后非流利性失語患者，一組在右側額下回給予 1 Hz、強度 90%RMT 的低頻 rTMS 刺激，600 個脈沖，刺激 10 次，另一組給予假刺激，在干預前后及 3 個月隨訪時進行了圖像命名測試和簡明失語癥測驗。結果顯示，刺激組在失語癥評分、命名準確性和命名反應時間方面較假刺激組有更大的改善，并在干預后 3 個月，刺激組的言語變化持續存在。Hu 等[17]對 20 例處于腦卒中慢性期的非流行性失語癥患者給予 rTMS，靶點為右側額下回，頻率 1 Hz，強度 80% RMT，600 個脈沖，5 次/周，連續刺激 2 周。通過西方失語癥成套測驗進行評估，發現治療后患者的失語商指數、自發性言語和聽理解能力得到改善，并至少持續了 2 個月。指南中列入的臨床研究主要選用抑制右側額下回三角部的方法治療失語癥，頻率 1 Hz，大多 80%～90%RMT，600～1 200 個脈沖，給予 10 或 20 次治療[10]。
國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 應用臨床指南指出對于腦卒中后出現的言語障礙，陽極刺激語言優勢半球（對于右利手而言，語言優勢半球為左側大腦半球）的 Broca 區/Wernick 區，或陰極刺激對側半球的顳額葉，可能改善慢性期腦卒中后言語障礙，為 C 級推薦[14]。Fridriksson 等[18]的研究（Ⅰ類研究）納入 74 例因左側腦梗死導致長期（>6 個月）失語癥的患者進行 tDCS 干預，對執行圖命名任務時功能 MRI 成像中左側顳葉最興奮區域給予陽極刺激，陰極置于框上區，強度為 0.4 A/cm2，20 min/次，5 次/周，連續刺激 3 周，刺激后進行言語治療。結果顯示，治療后患者的圖命名能力較基線改善。指南納入的臨床研究中應用 tDCS 的主要靶點為 Broca 區/Wernick 區，采用陽極提高患側相應腦區興奮性或陰極降低健側興奮性，強度為 0.286～0.571 A/cm2 或 1～2 mA，時間 10～20 min，5～15 次治療最常見[14]。
3.2 神經性疼痛
臨床上已廣泛使用 NIBS 技術治療神經性疼痛，美國食品藥品監督管理局已批準 TMS 治療特定的疼痛癥狀[19]。國際臨床神經生理學聯盟的指南中有 4 項假刺激對照的Ⅱ類研究支持高頻 rTMS 刺激神經性疼痛對側 M1 區具有確切的鎮痛效果，并且更長的療程和連續的治療更有利于鎮痛效果，為 A 級推薦[10]。我國 rTMS 共識中將 rTMS 高頻刺激疼痛區域對側皮質運動區（M1 區）用于治療慢性神經痛列入推薦，證據等級Ⅰ級[11]。Nurmikko 等[20]的研究（Ⅱ類研究）對疼痛區域對側的大腦 M1 區給予 10 Hz 的高頻刺激，強度選擇 90%RMT，2 000 個脈沖，1 次/d，持續 5 次。結果顯示，治療結束后患者視覺模擬評分下降，30% 的受試者感覺疼痛減輕在 30% 以上。納入指南的研究中應用 rTMS 時常選用高頻刺激神經性疼痛對側 M1 區，頻率 10 Hz，大多 80%～90%RMT，1 500～3 000 個脈沖，5～10 次治療通常能有確切的鎮痛療效[10]。
國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 指南中指出采用陽極 tDCS 刺激左側 M1 區極大可能有效改善神經性疼痛，為 B 級推薦[14]。Thibaut 等[21]給予患者疼痛對側的 M1 區 0.571 A/cm2的陽性刺激，陰極放在對側眶上區，20 min/次，連續 5 d，結果顯示 tDCS 對于藥物難治的平均疼痛病程超過 2 年的慢性神經性疼痛有一定的緩解作用，患者平均視覺模擬評分下降。指南中列入的臨床研究應用 tDCS 時主要靶點為陽極刺激疼痛對側 M1 區，陽極放在對側眶上區，強度為 0.286～0.571 A/cm2，時間 20 min，5～10 次治療最常見[14]。
3.3 癲癇
癲癇是大腦神經元突發性異常放電導致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 應用臨床指南指出 tDCS 能減少癲癇發作頻率且對患者是安全的，為 B 級推薦[14]。Auvichayapat 等[22]（Ⅱ類研究）對難治性局灶性兒童癲癇患者進行 tDCS 治療，對患兒 M1 區連續 5 d 給予 2 mA 陰極刺激，并在治療后及 1、2、3 和 4 周后評估癲癇發作頻率，結果顯示，治療組的癇性放電頻率較假刺激組降低。San-Juan 等[23]的研究（Ⅱ類研究）納入皮質發育不良引起局灶性癲癇且對癲癇藥物產生抗藥性的患者，給予 0.571 A/cm2的陰極 tDCS 刺激，刺激部位是疑似癲癇病灶區，30 min/次，持續 5 d。結果顯示，刺激后癇性放電頻率明顯下降，在試驗中 tDCS 沒有誘發癲癇發作，患者耐受性好。這些研究中 tDCS 的作用機制可能是陰極通過癇性病灶的超極化作用調節或降低過度興奮的癲癇相關的網絡的活動。指南中列入的臨床研究中 tDCS 的主要靶點為陰極刺激癲癇病灶區，陽極放在對側眶上區或肩部，強度為 0.571 A/cm2，時間 20～30 min，3～5 次治療最常見[14]。此外，臨床上 TMS 治療過程中癲癇發作雖然少見，但可能是 TMS 治療的不良事件[24]，主要多見于用 TMS 治療精神類疾病如雙相情感障礙或抑郁癥的過程中發生[25]。因此并不建議冒然對癲癇患者給予 TMS 治療，建議優先考慮 tDCS 治療，安全性更高。
4 安全性
TMS 的安全性一直備受關注，國際臨床神經生理學聯盟發布的最新 TMS 安全指南納入 PubMed 數據庫 2008 年 3 月－2019 年 10 月的 40 篇相關論文進行安全性分析，發現 rTMS 治療神經系統疾病時發生的嚴重急性不良反應共 10 例；在這 10 例患者中，8 例為癲癇發作，這 8 例癲癇發作也沒有后遺癥和復發的報道，其余 2 例為腦卒中后失語患者，在低頻 rTMS 經右額下回刺激過程中突然出現不可控的強烈口渴，在喝水后口渴立即消失，無需醫療干預，也未導致任何嚴重殘疾或喪失工作能力；該指南指出，基于回顧性研究的結果，TMS 用于癲癇患者時不良反應的發生風險較低[26]。王曉明等[27]對大鼠分別進行 5 Hz 和 20 Hz 的 TMS 刺激，并對 TMS 大鼠的行為、病理、形態等進行觀察，發現在刺激過程中大鼠沒有發生異常活動，無肢體強直或陣攣等，腦組織形態學改變不明顯，結論是在一定強度和頻率內 rTMS 是比較安全的。綜上，TMS 是相對安全的技術手段，但需強調的是，孕婦應該慎用 TMS，腦內有永久性金屬植入物或裝有心臟起搏器的患者應禁用 TMS。
而關于 tDCS 的安全性問題，結合目前已發表的大量論著和綜述類文章，現有證據總體上表明 tDCS 的不良反應是溫和且可控的[28]，目前未見關于 tDCS 使用后會損傷腦組織或誘發癲癇的相關文獻報道[29]。Russo 等[30]統計了 1998 年－2015 年發表的關于各種 tDCS 不良反應發生率的臨床研究論文，結果顯示，主要不良反應為瘙癢（70%）、燒灼感（40%）、頭痛（40%）、刺痛（30%）、嗜睡（20%）、精力不集中（10%）和輕度疲勞（10%），這些不良反應基本上都是短暫性的，患者總體上耐受性很好。目前 tDCS 公認應用于人的刺激電流為 2 mA 或 0.286～0.571 A/cm2，一般 20 min 為最佳刺激時間[14]。對于使用植入式電子裝置（如心臟起搏器）、治療區域植入金屬部件或器件的患者應禁用 tDCS；刺激區域有痛覺過敏、局部皮膚損傷或炎癥患者應慎用 tDCS[28-30]。
5 總結與展望
綜上所述，NIBS 作為一種非侵入性、無痛、無創且相對安全的治療方法，已經在腦卒中、神經性疼痛、癲癇、帕金森等神經系統疾病的臨床治療中得到了一定范圍的應用，在腦卒中后康復、顱腦損傷后的運動、語言、認知、情緒等方面的功能障礙治療中均取得了較好的效果，為神經系統疾病的治療及研究提供了一種新的技術手段。然而，目前應用中仍需關注以下問題：① NIBS 技術起步較晚，仍需大量基礎與臨床研究擴展其應用范圍、明確遠期效應及潛在風險；② NIBS 參數較多，包括刺激靶點、刺激強度和刺激時間等，如何合理選擇刺激參數，優化刺激模式，以達到精準治療并獲得更持久、更良好的治療效果，還需更進一步的研究探討，即建立個體化的治療方案；③ TMS 的安全性也是仍然存在爭議的問題。因此，在采用 NIBS 治療時，需要綜合考慮和全面評估。相信隨著醫學技術的發展，NIBS 技術也會逐漸完善，最終成為治療和研究神經系統疾病的一大助力。
近年來，非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）技術作為調節皮質興奮性的方法已應用于各種腦功能障礙的康復治療中，并因無創、易耐受和便攜等特點受到廣泛關注。一般而言，NIBS 技術使用電能和/或磁能來改變大腦皮質的興奮性，加速誘導神經可塑性。目前 NIBS 用于神經系統疾病的臨床研究多集中在神經性疼痛、腦卒中后運動障礙、言語功能障礙和癲癇等。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是較為典型的 NIBS 方法，已廣泛用于治療腦損傷后功能障礙且療效已獲肯定[1]。但國內外各類 TMS 和 tDCS 的研究中針對同一疾病給予的刺激方案往往大相徑庭，使得臨床上應用這類治療方法時往往不知選擇何種參數最佳。因此，本文結合國內外研究成果，就其理論基礎、作用機制、在神經系統疾病中的應用及安全性進行概述，并探討了 NIBS 技術在不同神經系統疾病治療中常用的方案，以期對神經系統疾病的康復治療提供可能的治療參考。
1 理論基礎
NIBS 技術對腦功能障礙的治療目前基于 2 種傳統理論基礎：雙側大腦半球抑制模型及代償模型。雙側大腦半球抑制模型認為健康人兩側大腦半球間存在相互的、平衡性的抑制或競爭，腦卒中或其他神經系統疾病導致一側半球受損打破了這種相互抑制的平衡狀態；患側皮質受損，對健側大腦半球的抑制作用減弱，使得健側大腦半球興奮性增強，對患側大腦半球的抑制作用加大，同時對患側大腦的抑制性輸出增多[2]。基于此理論，NIBS 針對腦功能障礙的康復方法為降低健側半球興奮性，同時增強患側興奮性。而代償模型理論認為病灶之外的腦區的活動是對受損腦區功能的代償，包括病灶周圍殘留腦區和健側半球對受損腦區喪失功能的代償，因此應該激活健側半球的活動[2]。此外，還有一種新模型理論雙模平衡恢復模型，即將大腦半球間的平衡和功能恢復與病變所保留的結構基礎相聯系，結構保留度的大小（如大腦分區、皮質脊髓束的保留度）決定半球間競爭模型和代償模型哪一種占優勢；結構保留度高，則半球間競爭模型更能預測恢復，結構保留度低，則代償模型占優勢[3]。
2 作用機制
2.1 TMS
TMS 基于電磁感應與電磁轉換原理，用刺激線圈瞬變電流產生的磁場產生感應電流，改變皮質神經細胞的動作電位，從而影響腦內代謝和神經電活動，包括單脈沖、對脈沖和重復性脈沖 3 種刺激模式[4]。單脈沖刺激指每次發出 1 個刺激脈沖，可用于檢測運動誘發電位。雙脈沖刺激指連續發射 2 個脈沖或 1 個脈沖對，多用于皮質興奮性研究。重復 TMS（repetitive TMS，rTMS）指按照固定頻率連續發放多個脈沖的刺激模式，rTMS 在臨床中應用更廣泛。一般認為低頻（慢速，≤1 Hz）rTMS 可以抑制神經細胞的代謝，使皮質興奮性降低，高頻（快速，≥1 Hz）rTMS 可以增強神經細胞的代謝，使大腦皮質的興奮性增加[5]。
2.2 tDCS
tDCS 利用微弱的直流電（1～2 mA）作用于大腦皮質，對皮質脊髓興奮性進行極性特異性調整，從而調節皮質神經元活動，裝置由放置于顱骨外的陰極和陽極 2 個表面電極片構成[6]。早期研究顯示，陽極刺激是正性刺激，當陽極靠近神經細胞胞體或樹突時，靜息電位會降低，神經元放電增加，電流引起靜息膜電位的去極化，去極化增加了刺激腦區神經元細胞的興奮性，并允許神經元細胞進行更多的自發放電，對大腦皮質起興奮作用；陰極刺激是負性刺激，當負極靠近時，靜息電位會升高，神經元放電減弱，產生超極化，從而抑制細胞的活性，降低了皮質興奮性，因此導致神經元自發放電的可能性降低，對大腦皮質起抑制作用[7]。tDCS 的效應還與腦血流改變有關，Zheng 等[8]使用動脈自旋標記技術腦灌注成像技術，發現 tDCS 的效應與腦血流量的改變有關，給予陽極刺激可誘導區域性腦血流增加，當刺激停止時，血流量恢復到基線水平，給予陰極刺激后，刺激停止后血流量與基線時比較明顯降低并持續到刺激后期，在 tDCS 刺激停止之后，刺激產生的作用依然可持續一段時間，這是 tDCS 發揮治療作用的關鍵效應。tDCS 的后效應源于突觸效能改變，與長時程增強和長時程抑制類似[9]。
3 在神經系統疾病康復中的應用
3.1 腦卒中并發癥
腦卒中后左右兩側大腦半球皮質興奮性出現異常，健側皮質興奮性相對增高，患側皮質興奮性降低[1]，NIBS 主要通過提高患側興奮性或降低健側興奮性或同時采取這 2 種措施來治療腦卒中并發癥。
3.1.1 腦卒中后運動障礙
目前 NIBS 應用于腦卒中患者運動障礙的研究多為康復研究，主要涉及上肢功能和手功能的恢復，各研究選取的參數不盡相同，刺激的靶位點主要是初級運動皮質（M1 區）及其投射區域。
國際臨床神經生理學聯盟于 2020 年發布的最新 rTMS 指南[10]檢索了 PubMed 數據庫中所有研究 rTMS 與腦卒中的文章后，指出有 1 項Ⅰ類研究和 4 項Ⅱ類研究顯示低頻刺激健側 M1 區對亞急性期腦卒中患者手和上肢的運動功能康復有明顯改善，A 級推薦；有 8 項Ⅱ類研究顯示高頻刺激患側 M1 區對亞急性期腦卒中患者手及上肢的運動功能有效，B 級推薦。其中Ⅰ類研究指有超過 25 例患者接受真刺激治療的隨機對照臨床試驗，并且明確報告了主要結局、納入/排除標準、隨機化程序和統計學分析。Ⅱ類研究指有 10～25 例患者接受了真刺激治療的隨機、安慰劑對照試驗，其余要求同Ⅰ類研究。
中國醫師協會神經調控專業委員會發布的 rTMS 治療專家共識也將 rTMS 高頻刺激受累側皮質運動區或低頻刺激健側皮質運動區用于治療腦卒中后運動障礙列入臨床 B 級推薦[11]。Long 等[12]的研究納入 62 例 19～20 d 前發生腦卒中的患者，均給予相同的常規康復治療，并根據所給予的不同 rTMS 刺激分為 3 組，一組給予健側 M1 區 1 Hz 低頻刺激，一組給予健側 M1 區 1 Hz 低頻刺激+患側 M1 區 10 Hz 高頻刺激，一組給予假刺激，每次刺激 20 min，持續 15 d，在第 1 次訓練前、最后 1 次訓練后及訓練 3 個月后，通過 Fugl-Meyer 評測法和 Wolf 運動功能測試對患者上肢功能進行評估。結果顯示低頻和低頻-高頻結合均能有效促進亞急性期腦卒中患者的上肢運動功能恢復。Du 等[13]對首次缺血性腦卒中患者給予 5 次連續治療，分為健側 1 Hz 低頻 rTMS 組、患側 10 Hz 高頻 rTMS 組和假刺激組，在治療前、治療后及治療 3 個月后通過 Fugl-Meyer 評測法評估患者上肢功能，在 rTMS 刺激前 24 h 和刺激后 24 h 后用功能 MRI 成像評估患者的大腦皮質興奮性。結果顯示，高頻刺激區域的皮質興奮性明顯增加，低頻刺激區域的明顯降低，且治療后及隨訪時，刺激組患者的上肢運動功能均得到明顯改善，提示低頻和高頻的 rTMS 刺激均可通過調節腦卒中后的運動皮質功能狀態來改善運動功能障礙。此外，關于的 rTMS 的參數設置，指南中列入的Ⅰ、Ⅱ類研究采用的刺激強度都在 80%～120% 靜息態運動閾值（rest motor threshold，RMT），大多采取 900～1 200 個脈沖，刺激次數為 10～15 次[10]。
國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 在神經和精神疾病中的應用臨床指南指出陰極刺激健側 M1 區或者陽極刺激患側 M1 區對腦卒中亞急性期和慢性期運動功能障礙患者的康復治療極大可能是有效的（B 級推薦）[14]；該指南納入了 PubMed 數據庫中 2019 年 7 月前發表的 tDCS 臨床試驗進行分析，將真治療組例數不少于 25 且結果明確、隨機化隱藏、有明確納入/排除標準和結果指標、合適的脫落率和交叉率的研究定義為Ⅰ類研究。Wu 等[15]的研究（Ⅰ類研究）納入 90 例 2～12 個月前發生腦卒中且存在上肢功能障礙的患者，均給予相同的物理治療，并按不同的 tDCS 刺激隨機分組。刺激組予陰極刺激健側 M1 區，陽極置于患側的肩部，電流強度為 0.283 A/cm2，20 min/次，5 次/周，連續刺激 4 周；對照組給予假刺激。使用 Fugl-Meyer 評測法和 Barthel 指數在治療前后及隨訪時進行評估，結果顯示，陰極 tDCS 可以改善患者的上肢運動功能和日常生活質量。此外，關于的 tDCS 的參數設置，該指南中列入的Ⅰ、Ⅱ類研究采取的強度大都在 0.286～0.400 A/cm2，20 min/次，刺激次數為 10～30 次[14]。
3.1.2 腦卒中后失語癥
腦卒中后患者的失語癥發病率較高，溝通和交流障礙會導致語言障礙、社會交往障礙甚至心理障礙。基于半球抑制理論，目前 NIBS 治療失語癥的策略主要有：① 抑制非優勢側語言區；② 興奮左側大腦語言環路。其中 Broca 區和 Wernick 區是語言加工的關鍵區域。
國際臨床神經生理學聯盟的 rTMS 指南納入 2 項Ⅱ類研究和 2 項Ⅲ類研究的證據表明，低頻 rTMS 刺激健側右額下回區對慢性期腦卒中患者的非流利性失語癥有效，為 B 級推薦[10]。Ⅱ類研究的要求同上所述，Ⅲ類研究指至少 10 例患者接受了真刺激治療，但方法學質量較低的對照研究。Tsai 等[16]的研究（Ⅱ類研究）納入 53 例腦卒中后非流利性失語患者，一組在右側額下回給予 1 Hz、強度 90%RMT 的低頻 rTMS 刺激，600 個脈沖，刺激 10 次，另一組給予假刺激，在干預前后及 3 個月隨訪時進行了圖像命名測試和簡明失語癥測驗。結果顯示，刺激組在失語癥評分、命名準確性和命名反應時間方面較假刺激組有更大的改善，并在干預后 3 個月，刺激組的言語變化持續存在。Hu 等[17]對 20 例處于腦卒中慢性期的非流行性失語癥患者給予 rTMS，靶點為右側額下回，頻率 1 Hz，強度 80% RMT，600 個脈沖，5 次/周，連續刺激 2 周。通過西方失語癥成套測驗進行評估，發現治療后患者的失語商指數、自發性言語和聽理解能力得到改善，并至少持續了 2 個月。指南中列入的臨床研究主要選用抑制右側額下回三角部的方法治療失語癥，頻率 1 Hz，大多 80%～90%RMT，600～1 200 個脈沖，給予 10 或 20 次治療[10]。
國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 應用臨床指南指出對于腦卒中后出現的言語障礙，陽極刺激語言優勢半球（對于右利手而言，語言優勢半球為左側大腦半球）的 Broca 區/Wernick 區，或陰極刺激對側半球的顳額葉，可能改善慢性期腦卒中后言語障礙，為 C 級推薦[14]。Fridriksson 等[18]的研究（Ⅰ類研究）納入 74 例因左側腦梗死導致長期（>6 個月）失語癥的患者進行 tDCS 干預，對執行圖命名任務時功能 MRI 成像中左側顳葉最興奮區域給予陽極刺激，陰極置于框上區，強度為 0.4 A/cm2，20 min/次，5 次/周，連續刺激 3 周，刺激后進行言語治療。結果顯示，治療后患者的圖命名能力較基線改善。指南納入的臨床研究中應用 tDCS 的主要靶點為 Broca 區/Wernick 區，采用陽極提高患側相應腦區興奮性或陰極降低健側興奮性，強度為 0.286～0.571 A/cm2 或 1～2 mA，時間 10～20 min，5～15 次治療最常見[14]。
3.2 神經性疼痛
臨床上已廣泛使用 NIBS 技術治療神經性疼痛，美國食品藥品監督管理局已批準 TMS 治療特定的疼痛癥狀[19]。國際臨床神經生理學聯盟的指南中有 4 項假刺激對照的Ⅱ類研究支持高頻 rTMS 刺激神經性疼痛對側 M1 區具有確切的鎮痛效果，并且更長的療程和連續的治療更有利于鎮痛效果，為 A 級推薦[10]。我國 rTMS 共識中將 rTMS 高頻刺激疼痛區域對側皮質運動區（M1 區）用于治療慢性神經痛列入推薦，證據等級Ⅰ級[11]。Nurmikko 等[20]的研究（Ⅱ類研究）對疼痛區域對側的大腦 M1 區給予 10 Hz 的高頻刺激，強度選擇 90%RMT，2 000 個脈沖，1 次/d，持續 5 次。結果顯示，治療結束后患者視覺模擬評分下降，30% 的受試者感覺疼痛減輕在 30% 以上。納入指南的研究中應用 rTMS 時常選用高頻刺激神經性疼痛對側 M1 區，頻率 10 Hz，大多 80%～90%RMT，1 500～3 000 個脈沖，5～10 次治療通常能有確切的鎮痛療效[10]。
國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 指南中指出采用陽極 tDCS 刺激左側 M1 區極大可能有效改善神經性疼痛，為 B 級推薦[14]。Thibaut 等[21]給予患者疼痛對側的 M1 區 0.571 A/cm2的陽性刺激，陰極放在對側眶上區，20 min/次，連續 5 d，結果顯示 tDCS 對于藥物難治的平均疼痛病程超過 2 年的慢性神經性疼痛有一定的緩解作用，患者平均視覺模擬評分下降。指南中列入的臨床研究應用 tDCS 時主要靶點為陽極刺激疼痛對側 M1 區，陽極放在對側眶上區，強度為 0.286～0.571 A/cm2，時間 20 min，5～10 次治療最常見[14]。
3.3 癲癇
癲癇是大腦神經元突發性異常放電導致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。國際神經精神藥理學會發布的 tDCS 應用臨床指南指出 tDCS 能減少癲癇發作頻率且對患者是安全的，為 B 級推薦[14]。Auvichayapat 等[22]（Ⅱ類研究）對難治性局灶性兒童癲癇患者進行 tDCS 治療，對患兒 M1 區連續 5 d 給予 2 mA 陰極刺激，并在治療后及 1、2、3 和 4 周后評估癲癇發作頻率，結果顯示，治療組的癇性放電頻率較假刺激組降低。San-Juan 等[23]的研究（Ⅱ類研究）納入皮質發育不良引起局灶性癲癇且對癲癇藥物產生抗藥性的患者，給予 0.571 A/cm2的陰極 tDCS 刺激，刺激部位是疑似癲癇病灶區，30 min/次，持續 5 d。結果顯示，刺激后癇性放電頻率明顯下降，在試驗中 tDCS 沒有誘發癲癇發作，患者耐受性好。這些研究中 tDCS 的作用機制可能是陰極通過癇性病灶的超極化作用調節或降低過度興奮的癲癇相關的網絡的活動。指南中列入的臨床研究中 tDCS 的主要靶點為陰極刺激癲癇病灶區，陽極放在對側眶上區或肩部，強度為 0.571 A/cm2，時間 20～30 min，3～5 次治療最常見[14]。此外，臨床上 TMS 治療過程中癲癇發作雖然少見，但可能是 TMS 治療的不良事件[24]，主要多見于用 TMS 治療精神類疾病如雙相情感障礙或抑郁癥的過程中發生[25]。因此并不建議冒然對癲癇患者給予 TMS 治療，建議優先考慮 tDCS 治療，安全性更高。
4 安全性
TMS 的安全性一直備受關注，國際臨床神經生理學聯盟發布的最新 TMS 安全指南納入 PubMed 數據庫 2008 年 3 月－2019 年 10 月的 40 篇相關論文進行安全性分析，發現 rTMS 治療神經系統疾病時發生的嚴重急性不良反應共 10 例；在這 10 例患者中，8 例為癲癇發作，這 8 例癲癇發作也沒有后遺癥和復發的報道，其余 2 例為腦卒中后失語患者，在低頻 rTMS 經右額下回刺激過程中突然出現不可控的強烈口渴，在喝水后口渴立即消失，無需醫療干預，也未導致任何嚴重殘疾或喪失工作能力；該指南指出，基于回顧性研究的結果，TMS 用于癲癇患者時不良反應的發生風險較低[26]。王曉明等[27]對大鼠分別進行 5 Hz 和 20 Hz 的 TMS 刺激，并對 TMS 大鼠的行為、病理、形態等進行觀察，發現在刺激過程中大鼠沒有發生異常活動，無肢體強直或陣攣等，腦組織形態學改變不明顯，結論是在一定強度和頻率內 rTMS 是比較安全的。綜上，TMS 是相對安全的技術手段，但需強調的是，孕婦應該慎用 TMS，腦內有永久性金屬植入物或裝有心臟起搏器的患者應禁用 TMS。
而關于 tDCS 的安全性問題，結合目前已發表的大量論著和綜述類文章，現有證據總體上表明 tDCS 的不良反應是溫和且可控的[28]，目前未見關于 tDCS 使用后會損傷腦組織或誘發癲癇的相關文獻報道[29]。Russo 等[30]統計了 1998 年－2015 年發表的關于各種 tDCS 不良反應發生率的臨床研究論文，結果顯示，主要不良反應為瘙癢（70%）、燒灼感（40%）、頭痛（40%）、刺痛（30%）、嗜睡（20%）、精力不集中（10%）和輕度疲勞（10%），這些不良反應基本上都是短暫性的，患者總體上耐受性很好。目前 tDCS 公認應用于人的刺激電流為 2 mA 或 0.286～0.571 A/cm2，一般 20 min 為最佳刺激時間[14]。對于使用植入式電子裝置（如心臟起搏器）、治療區域植入金屬部件或器件的患者應禁用 tDCS；刺激區域有痛覺過敏、局部皮膚損傷或炎癥患者應慎用 tDCS[28-30]。
5 總結與展望
綜上所述，NIBS 作為一種非侵入性、無痛、無創且相對安全的治療方法，已經在腦卒中、神經性疼痛、癲癇、帕金森等神經系統疾病的臨床治療中得到了一定范圍的應用，在腦卒中后康復、顱腦損傷后的運動、語言、認知、情緒等方面的功能障礙治療中均取得了較好的效果，為神經系統疾病的治療及研究提供了一種新的技術手段。然而，目前應用中仍需關注以下問題：① NIBS 技術起步較晚，仍需大量基礎與臨床研究擴展其應用范圍、明確遠期效應及潛在風險；② NIBS 參數較多，包括刺激靶點、刺激強度和刺激時間等，如何合理選擇刺激參數，優化刺激模式，以達到精準治療并獲得更持久、更良好的治療效果，還需更進一步的研究探討，即建立個體化的治療方案；③ TMS 的安全性也是仍然存在爭議的問題。因此，在采用 NIBS 治療時，需要綜合考慮和全面評估。相信隨著醫學技術的發展，NIBS 技術也會逐漸完善，最終成為治療和研究神經系統疾病的一大助力。