引用本文： 嚴晶晶, 袁海峰, 張妮, 張慧, 傅靜, 許甜, 張巧俊. 中樞聯合外周重復磁刺激對卒中后運動功能障礙的療效. 華西醫學, 2021, 36(5): 588-594. doi: 10.7507/1002-0179.202103206 復制
2010 年全球疾病負擔研究結果顯示，在影響傷殘調整壽命年的原因中腦卒中居第 3 位[1-2]。中國每年新發腦卒中發病率約為 246.8/10 萬[3]，目前已成為全世界腦卒中負擔最重的國家之一。70%～80% 的腦卒中幸存患者存在不同程度功能障礙[4-5]，由于肢體運動功能主要承擔日常生活能力，且其功能精細、復雜多樣，因此恢復進程具有緩慢、復雜、難度大等特點，嚴重影響患者和家人生活質量，并耗費巨大的醫療花費，為患者和家人以及社會帶來沉重的心理和經濟負擔。循證醫學證據表明早期康復治療對肢體運動功能恢復有效，因此，卒中后及時開展神經康復對促進運動功能恢復是非常有必要的。近年來神經調控技術重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）具有改變神經元興奮性、調控神經功能和影響大腦皮質可塑性等作用，其對腦卒中后肢體運動功能的有效性和安全性已被公認，并被國內外多個相關研究推薦[6-7]。重復外周磁刺激（repetitive peripheral magnetic stimulation，rPMS）利用磁刺激線圈在不同參數設置下刺激上下肢或軀干的癱瘓肌肉[8-12]，一方面能夠對癱瘓肌肉起直接興奮作用，另一方面可通過誘導本體感覺輸入激活中樞神經系統進行神經調節，同時緩解痙攣、減輕神經病理性疼痛等。基于賈杰[13]提出的“中樞-外周-中樞”閉環康復理念，本研究擬采用隨機對照研究的方法對腦卒中后肢體運動功能障礙患者分別采用 rTMS 或 rTMS 聯合 rPMS（rTMS+rPMS）的治療，探討中樞聯合外周重復磁刺激對卒中后運動功能障礙的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
參考 Guan 等[14]研究確定樣本量，選取 2019 年 1 月－12 月在西安交通大學第二附屬醫院康復醫學科住院的腦卒中患者 40 例，納入標準：① 符合 2019 年制定的腦卒中診斷標準[15]，經頭顱 CT 或 MRI 確診為腦梗死或腦出血，首次發病且存在肢體運動功能障礙；② 年齡>18 歲；③ 發病后病程>14 d；④ 生命體征平穩，無意識障礙，無嚴重認知功能障礙，能夠配合治療、評定和隨訪；⑤ 入組前未曾接受過 rTMS 及其他神經調控治療；⑥ 患者本人或家屬簽署知情同意書。排除標準：① 有心臟起搏器、顱內有金屬植入物、冠狀動脈支架植入史等 rTMS 禁忌；② 既往癲癇病史；③ 合并嚴重心功能不全或肺功能不全無法配合康復治療；④ 患有惡性腫瘤、尿毒癥、肝硬化（失代償期）或其他影響患者預后的疾病；⑤ 妊娠狀態；⑥ 研究者認為存在可能損害受試者或者導致受試者無法滿足或執行研究要求的任何狀況。
本研究方案獲西安交通大學第二附屬醫院倫理委員會批準（批件號：2019046），并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900026507）。所有患者在參加本研究前均簽署書面知情同意書。
1.2 分組及盲法
本研究為隨機雙盲對照研究。
1.2.1 隨機分組方法
1 名課題組醫師將患者依次編號為 1、2、3……，然后從隨機數字表中任意一個隨機數字開始，向任意方向按序抄下 1 個隨機兩位數。若該數為奇數，則對應的患者編為試驗組，否則編為對照組。隨機數字表按照人民衛生出版社《衛生統計學》（第 8 版）附表 11 隨機數字表進行制作[16]。將研究對象分為試驗組和對照組各 20 例。
1.2.2 隨機方案的隱藏
在方案設計完備后，將隨機方案裝入按序列編碼的、密封的、不透光的信封中，交由課題負責人掌握，篩選到合格病例后再打開信封確定病例分組。
1.2.3 盲法的執行
實行實施者、記錄者與評價者分離。由 2 名經過專業培訓但不參與治療的治療師于治療前及入組后 2、4、12 周分別對兩組患者進行評估，且該評估者不知曉被評患者的分組情況。數據資料采集記錄者、統計分析人員及患者本人均不了解分組情況。
1.3 治療方法
所有患者治療均由同一名磁刺激治療師完成。在常規腦卒中防治藥物治療和康復治療基礎上，試驗組接受 rTMS+真 rPMS，對照組接受 rTMS+假 rPMS。
1.3.1 常規藥物治療
主要包括營養神經、促進側支循環、清除氧自由基、腦保護等藥物治療。
1.3.2 常規康復治療
常規康復訓練包括物理療法訓練和作業療法訓練。物理療法訓練內容包括被動活動、座位平衡訓練、站立訓練、步行訓練、轉移訓練；常規作業療法訓練內容包括針對日常生活自理能力指導。
1.3.3 重復磁刺激治療
rTMS 和 rPMS 均采用丹麥 MagPro 30 磁刺激治療儀。
rTMS 刺激部位為健側大腦 M1 區，M1 位參照國際標準腦電電極 10-20 導聯系統定位，刺激頻率 1 Hz，刺激強度為 80% 靜息運動閾值，每次 30 個序列，間歇 3 s，每個序列 40 串，共 1 200 個脈沖，20 min/次，1 次/d，5 次/周，連續治療 2 周。
rPMS 治療前先通過單脈沖試驗測定個體運動閾值，測定患者耐受程度。外周磁刺激的運動閾值被定義為最低的刺激強度，它以能引起手部和手指屈肌的明顯收縮，或小腿肌肉的明顯抽搐，且患者能耐受最小強度為宜。試驗組接受真刺激，即刺激線圈被平行放置于上肢或下肢癱瘓肌群（圖 1a）。受試者采取仰臥位，肢體置于良肢位，接受 10 Hz 高頻刺激，刺激強度采用患者能耐受的最低刺激強度，每次 20 個序列，間歇 3 s，每個序列 60 串，共 1 200 個脈沖，1 次/d，5 次/周，連續治療 2 周。對照組接受假刺激，即刺激線圈被垂直放置于癱側上肢或下肢肌群（圖 1b），刺激方法同真刺激。
圖1
rPMS 真刺激和假刺激方式
a. rPMS 真刺激；b. rPMS 假刺激
1.4 評價方法
分別于治療前（T0）和入組后 2 周（T1，即治療結束時）、入組后 4 周（T2）、入組后 12 周（T3）進行康復評定，同時在治療及隨訪過程中，進行實時監測和安全性評價。所有評定由固定的 2 名治療師進行評定，評分不一致時采用二者均值。1 名人員進行數據資料采集記錄。
1.4.1 療效評價指標
① 運動功能：采用 Fugl-Meyer 運動功能評分（Fugl-Meyer Assessment，FMA）[17-18]進行評定。FMA 包括 FMA 上肢運動功能評分（FMA-Upper Limb，FMA-UL）和 FMA 下肢運動功能評分（FMA-Lower Limb，FMA-LL），每個項目的完成度被分為 3 個等級，評分越高，代表肢體運動功能越好。FMA-UL 總分為 66 分，FMA-UL<31 分為上肢重度功能障礙；FMA-LL 總分為 34 分，FMA-LL<17 分為下肢重度功能障礙。
② 神經功能缺損程度：采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）[19-20]進行評定。NIHSS 主要用于評價腦卒中嚴重程度，評分高低代表神經受損嚴重程度，評分范圍為 0～42 分，0分為正常，1～4 分為輕度卒中/小卒中，5～15 分為中度卒中，16～20 分為中-重度卒中，21～42 分為重度卒中。
③ 日常生活活動能力：采用改良 Barthel 指數（Modified Barthel Index，MBI）[21]進行評定。MBI 主要用于評估患者日常生活自理能力，共 10 個項目。滿分為 100 分，分數越低表示患者日常生活越不能自理，其中 100 分為日常生活完全自理，75～95 分為日常生活輕度依賴，50～70 分為中度依賴，25～45 分為重度依賴，0～20 分為完全依賴。
1.4.2 安全性指標
治療開始至隨訪結束過程中是否發生腦卒中復發、癲癇發作、關節脫位或其他不適癥狀。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表述，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，若數據不滿足方差齊性，則采用校正后的 t’ 檢驗；若數據不滿足正態分布，對數據采用中位數（最小值，最大值）表述，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。性別、偏癱側、卒中類型等計數資料采用例數表述，組間比較采用 Fisher 確切概率法。結局指標組內及組間比較采用重復測量方差分析，若數據不滿足球形檢驗（P<0.10），則采用多變量方差分析的結果；事后多重比較采用 Sidak 法校正 P 值。檢驗水準 α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 基線資料
本研究共納入 40 例患者，試驗過程中共有 5 例患者脫落。試驗組共 2 例患者脫落，其中 1 例因家屬自行不當牽拉致患者癱側肢體肩關節脫位退出試驗，1 例因醫療保險費用原因轉院退出研究；對照組共 3 例患者脫落，其中 2 例出院后失訪脫落，1 例患者研究中發現淋巴瘤退出試驗。最終共有 35 例患者完成本研究。兩組患者治療前基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
兩組患者治療前基線資料
2.2 兩組患者治療前后不同時間點結局指標比較
2.2.1 FMA 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及時間與組別的交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）。組間比較結果顯示，在 T2 與 T3 時點，試驗組與對照組組間差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后不同時間點 FMA 的比較（
，分）
2.2.2 FMA-UL 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及時間與組別的交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）。組間比較結果顯示，在 T2 與 T3 時點，試驗組與對照組組間差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
2.2.3 FMA-LL 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及時間與組別的交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組組內比較差異無統計學意義（P>0.05）。組間比較結果顯示，試驗組與對照組在 T3 時點差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
2.2.4 NIHSS 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應及組別與時間交互效應無統計學意義（P>0.05），時間效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T1、T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05）。各時點組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療前后不同時間點 NIHSS 和 MBI 的比較（
，分）
2.2.5 MBI 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及組別與時間交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T1、T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05）。各時點組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
2.3 安全性
在實驗進程中，受試者生命體征平穩，未出現嚴重影響生命等突發狀況，治療過程中無患者發生不良反應。
3 討論
本研究結果顯示，在試驗組或對照組組內比較，治療后兩組患者各項評分均有不同程度改善，說明無論是單獨給予 rTMS 還是 rTMS 聯合 rPMS 治療均在腦卒中后運動功能恢復中起到一定的促進作用；rTMS 聯合 rPMS 組治療后 FMA 優于單一給予 rTMS 治療組，即中樞聯合外周重復磁刺激對卒中后運動功能障礙的療效更佳。
雙側大腦半球交互抑制理論是腦卒中后運動功能恢復的重要理論基礎。腦卒中后肢體恢復不良與從對側半球到同側半球的跨胼胝體抑制增加有關。這也可以歸因于大腦半球間的興奮性失衡，即病變對側運動皮質的興奮性上調，同側運動皮質的興奮性下調[22-23]，從而影響神經功能修復及重塑過程，導致運動功能恢復效果往往不夠理想。卒中后的神經系統部分可通過自然重組的功能來恢復這種不平衡，也可以通過外部刺激等治療方法來加快半球間抑制再平衡進程。rTMS 作為一種無創性腦刺激技術，既可通過脈沖磁場調節大腦皮質興奮性，還可以改變皮質和脊髓功能。
有動物實驗發現，針對缺血性卒中的大鼠模型進行前爪的外部刺激，在對側 M1 區可發現相應皮質區的活動信號，缺血灶越大，相應的活動信號越強[24]。同樣有研究表明 rTMS 可誘導同側 M1 區的神經可塑性，加強皮質神經元之間的聯系，也可短暫增加腦血流量，從而改善皮質脊髓束功能，促進肢體運動功能康復[25]。Guan 等[14]將 1 Hz rTMS 應用于對側 M1 區的急性腦卒中患者，通過與假刺激組相比，結果顯示 rTMS 可顯著改善 NIHSS、MBI、FMA-UL 的評分，并顯示出很高的可靠性；rTMS 治療組在發病后 1 個月的改善比假刺激組更為顯著，在發病后 3 個月，rTMS 治療組與假刺激組的 FMA-UL 仍有明顯差異，其改善可持續至發病后 6 個月和 1 年。也有研究者使用功能磁共振成像發現，經 rTMS 治療后，雙側大腦半球之間的功能連接增強[26]。本研究發現 rTMS 對運動功能恢復起到一定的促進作用。
rPMS 主要利用磁刺激線圈產生的電磁場效應刺激人體肌肉深層的運動軸突以達到人工激活肌肉運動的目的[27]，同時可在肌肉收縮過程中產生本體感覺信息，使機械感受器在節律性收縮、放松以及肌肉振動中間接激活。磁場誘導的渦流會滲透到更深的組織區域[28]，快速激活本體感覺和軀體神經傳導結構。有研究從痙攣、認知功能、大腦激活、姿勢運動表現成分和目標定向運動表現等方面進行評價，結果顯示 rPMS 可以顯著改善由腦損傷引起的感覺運動障礙[22, 29]。這些發現共同得出結論：rPMS 誘發的本體感覺輸入刺激了皮質脊髓束[30]，這對 rPMS 的治療效果至關重要。Chavez 等[31]研究發現，對重度偏癱患者應用 rPMS 或假 rPMS，2 次/d，持續 2 周，并輔以作業療法，結果顯示，rPMS 雖然沒有促進運動功能的改善，但與假 rPMS 相比，它防止了運動功能的進一步惡化，同時 rPMS 促進了感覺功能的改善。Krewer 等[28]對 52 例卒中患者痙攣上肢進行 rPMS，治療前后的測量顯示 Ashworth 量表有 1 或 2 級的改善。
FMA 被廣泛用作卒中研究的主要評價指標之一，作為腦卒中偏癱的患者運動功能細化和量化的評價量表，靈敏度高，評分越高，代表肢體運動功能越好；NIHSS 評分是國內外公認的最常用的腦卒中后神經功能缺損程度評價指標，其中包含意識水平、認知知覺、肢體運動感覺功能、構音、視野等方面，主要評估患者腦卒中嚴重程度，評分越高代表神經受損越嚴重。MBI 評分主要用于評估患者日常生活自理能力，分數越低表示患者日常生活越不能自理。因此本研究選取 FMA 評分（包括 FMA、FMA-UL、FMA-LL）、MBI 評分及 NIHSS 評分作為結局指標。結果顯示，FMA、FMA-UL 評分在試驗組及對照組治療后較治療前均有顯著改善（P<0.05），隨著時間的延長無論是單一或聯合治療對上下肢運動功能恢復均有促進作用，且其療效可持續至 12 周；試驗組在 T2、T3 較對照組有顯著改善（P<0.05），時間與組別存在交互效應（P<0.05），即隨著時間的延長，單一與聯合治療改善上下肢運動功能的程度不同，以試驗組療效更佳。FMA-LL 試驗組治療后較治療前有顯著改善（P<0.05），試驗組在 T3 較對照組有顯著改善（P<0.05），即隨著時間的延長聯合治療對下肢運動功能恢復有促進作用，且其療效可持續至 12 周，而對照組療效不甚顯著。NIHSS、MBI 評分試驗組及對照組治療后較治療前均有顯著改善（P<0.05），隨著時間的延長無論是單一或聯合治療對神經功能及日常生活自理能力恢復均有促進作用，且其療效可持續至 12 周，兩組之間 NIHSS、MBI 評分差異無統計學意義（P>0.05）。
以上結果說明單一 rTMS 治療或 rTMS 聯合 rPMS 治療均可有效改善患者運動功能，是促進腦卒中運動功能障礙恢復的有效方法，而 rTMS+rPMS 聯合治療的效果更優。原因可能在于 rTMS 刺激中樞神經增強中樞神經系統可塑性，rPMS 刺激外周神經增加本體感覺輸入及患肢節律性運動，二者聯合分別由上向下及由下向上刺激中樞及外周神經系統，由此形成磁刺激閉合環路[29-31]，因此，聯合 rTMS 與 rPMS 對上下肢運動功能的恢復程度較單一 rTMS 治療佳。
綜上所述，在常規康復治療基礎上，rTMS+rPMS 的聯合模式治療能更好地促進患者運動功能的恢復，這種聯合治療模式有望為腦卒中患者的運動功能恢復提供新的治療手段。未來可設計大樣本量、多中心研究，同時可結合電生理、影像學等方法，進一步探究 rTMS 聯合 rPMS 治療對腦卒中后運動功能障礙的療效和作用機制。
2010 年全球疾病負擔研究結果顯示，在影響傷殘調整壽命年的原因中腦卒中居第 3 位[1-2]。中國每年新發腦卒中發病率約為 246.8/10 萬[3]，目前已成為全世界腦卒中負擔最重的國家之一。70%～80% 的腦卒中幸存患者存在不同程度功能障礙[4-5]，由于肢體運動功能主要承擔日常生活能力，且其功能精細、復雜多樣，因此恢復進程具有緩慢、復雜、難度大等特點，嚴重影響患者和家人生活質量，并耗費巨大的醫療花費，為患者和家人以及社會帶來沉重的心理和經濟負擔。循證醫學證據表明早期康復治療對肢體運動功能恢復有效，因此，卒中后及時開展神經康復對促進運動功能恢復是非常有必要的。近年來神經調控技術重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）具有改變神經元興奮性、調控神經功能和影響大腦皮質可塑性等作用，其對腦卒中后肢體運動功能的有效性和安全性已被公認，并被國內外多個相關研究推薦[6-7]。重復外周磁刺激（repetitive peripheral magnetic stimulation，rPMS）利用磁刺激線圈在不同參數設置下刺激上下肢或軀干的癱瘓肌肉[8-12]，一方面能夠對癱瘓肌肉起直接興奮作用，另一方面可通過誘導本體感覺輸入激活中樞神經系統進行神經調節，同時緩解痙攣、減輕神經病理性疼痛等。基于賈杰[13]提出的“中樞-外周-中樞”閉環康復理念，本研究擬采用隨機對照研究的方法對腦卒中后肢體運動功能障礙患者分別采用 rTMS 或 rTMS 聯合 rPMS（rTMS+rPMS）的治療，探討中樞聯合外周重復磁刺激對卒中后運動功能障礙的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
參考 Guan 等[14]研究確定樣本量，選取 2019 年 1 月－12 月在西安交通大學第二附屬醫院康復醫學科住院的腦卒中患者 40 例，納入標準：① 符合 2019 年制定的腦卒中診斷標準[15]，經頭顱 CT 或 MRI 確診為腦梗死或腦出血，首次發病且存在肢體運動功能障礙；② 年齡>18 歲；③ 發病后病程>14 d；④ 生命體征平穩，無意識障礙，無嚴重認知功能障礙，能夠配合治療、評定和隨訪；⑤ 入組前未曾接受過 rTMS 及其他神經調控治療；⑥ 患者本人或家屬簽署知情同意書。排除標準：① 有心臟起搏器、顱內有金屬植入物、冠狀動脈支架植入史等 rTMS 禁忌；② 既往癲癇病史；③ 合并嚴重心功能不全或肺功能不全無法配合康復治療；④ 患有惡性腫瘤、尿毒癥、肝硬化（失代償期）或其他影響患者預后的疾病；⑤ 妊娠狀態；⑥ 研究者認為存在可能損害受試者或者導致受試者無法滿足或執行研究要求的任何狀況。
本研究方案獲西安交通大學第二附屬醫院倫理委員會批準（批件號：2019046），并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900026507）。所有患者在參加本研究前均簽署書面知情同意書。
1.2 分組及盲法
本研究為隨機雙盲對照研究。
1.2.1 隨機分組方法
1 名課題組醫師將患者依次編號為 1、2、3……，然后從隨機數字表中任意一個隨機數字開始，向任意方向按序抄下 1 個隨機兩位數。若該數為奇數，則對應的患者編為試驗組，否則編為對照組。隨機數字表按照人民衛生出版社《衛生統計學》（第 8 版）附表 11 隨機數字表進行制作[16]。將研究對象分為試驗組和對照組各 20 例。
1.2.2 隨機方案的隱藏
在方案設計完備后，將隨機方案裝入按序列編碼的、密封的、不透光的信封中，交由課題負責人掌握，篩選到合格病例后再打開信封確定病例分組。
1.2.3 盲法的執行
實行實施者、記錄者與評價者分離。由 2 名經過專業培訓但不參與治療的治療師于治療前及入組后 2、4、12 周分別對兩組患者進行評估，且該評估者不知曉被評患者的分組情況。數據資料采集記錄者、統計分析人員及患者本人均不了解分組情況。
1.3 治療方法
所有患者治療均由同一名磁刺激治療師完成。在常規腦卒中防治藥物治療和康復治療基礎上，試驗組接受 rTMS+真 rPMS，對照組接受 rTMS+假 rPMS。
1.3.1 常規藥物治療
主要包括營養神經、促進側支循環、清除氧自由基、腦保護等藥物治療。
1.3.2 常規康復治療
常規康復訓練包括物理療法訓練和作業療法訓練。物理療法訓練內容包括被動活動、座位平衡訓練、站立訓練、步行訓練、轉移訓練；常規作業療法訓練內容包括針對日常生活自理能力指導。
1.3.3 重復磁刺激治療
rTMS 和 rPMS 均采用丹麥 MagPro 30 磁刺激治療儀。
rTMS 刺激部位為健側大腦 M1 區，M1 位參照國際標準腦電電極 10-20 導聯系統定位，刺激頻率 1 Hz，刺激強度為 80% 靜息運動閾值，每次 30 個序列，間歇 3 s，每個序列 40 串，共 1 200 個脈沖，20 min/次，1 次/d，5 次/周，連續治療 2 周。
rPMS 治療前先通過單脈沖試驗測定個體運動閾值，測定患者耐受程度。外周磁刺激的運動閾值被定義為最低的刺激強度，它以能引起手部和手指屈肌的明顯收縮，或小腿肌肉的明顯抽搐，且患者能耐受最小強度為宜。試驗組接受真刺激，即刺激線圈被平行放置于上肢或下肢癱瘓肌群（圖 1a）。受試者采取仰臥位，肢體置于良肢位，接受 10 Hz 高頻刺激，刺激強度采用患者能耐受的最低刺激強度，每次 20 個序列，間歇 3 s，每個序列 60 串，共 1 200 個脈沖，1 次/d，5 次/周，連續治療 2 周。對照組接受假刺激，即刺激線圈被垂直放置于癱側上肢或下肢肌群（圖 1b），刺激方法同真刺激。
圖1
rPMS 真刺激和假刺激方式
a. rPMS 真刺激；b. rPMS 假刺激
1.4 評價方法
分別于治療前（T0）和入組后 2 周（T1，即治療結束時）、入組后 4 周（T2）、入組后 12 周（T3）進行康復評定，同時在治療及隨訪過程中，進行實時監測和安全性評價。所有評定由固定的 2 名治療師進行評定，評分不一致時采用二者均值。1 名人員進行數據資料采集記錄。
1.4.1 療效評價指標
① 運動功能：采用 Fugl-Meyer 運動功能評分（Fugl-Meyer Assessment，FMA）[17-18]進行評定。FMA 包括 FMA 上肢運動功能評分（FMA-Upper Limb，FMA-UL）和 FMA 下肢運動功能評分（FMA-Lower Limb，FMA-LL），每個項目的完成度被分為 3 個等級，評分越高，代表肢體運動功能越好。FMA-UL 總分為 66 分，FMA-UL<31 分為上肢重度功能障礙；FMA-LL 總分為 34 分，FMA-LL<17 分為下肢重度功能障礙。
② 神經功能缺損程度：采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）[19-20]進行評定。NIHSS 主要用于評價腦卒中嚴重程度，評分高低代表神經受損嚴重程度，評分范圍為 0～42 分，0分為正常，1～4 分為輕度卒中/小卒中，5～15 分為中度卒中，16～20 分為中-重度卒中，21～42 分為重度卒中。
③ 日常生活活動能力：采用改良 Barthel 指數（Modified Barthel Index，MBI）[21]進行評定。MBI 主要用于評估患者日常生活自理能力，共 10 個項目。滿分為 100 分，分數越低表示患者日常生活越不能自理，其中 100 分為日常生活完全自理，75～95 分為日常生活輕度依賴，50～70 分為中度依賴，25～45 分為重度依賴，0～20 分為完全依賴。
1.4.2 安全性指標
治療開始至隨訪結束過程中是否發生腦卒中復發、癲癇發作、關節脫位或其他不適癥狀。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表述，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，若數據不滿足方差齊性，則采用校正后的 t’ 檢驗；若數據不滿足正態分布，對數據采用中位數（最小值，最大值）表述，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。性別、偏癱側、卒中類型等計數資料采用例數表述，組間比較采用 Fisher 確切概率法。結局指標組內及組間比較采用重復測量方差分析，若數據不滿足球形檢驗（P<0.10），則采用多變量方差分析的結果；事后多重比較采用 Sidak 法校正 P 值。檢驗水準 α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 基線資料
本研究共納入 40 例患者，試驗過程中共有 5 例患者脫落。試驗組共 2 例患者脫落，其中 1 例因家屬自行不當牽拉致患者癱側肢體肩關節脫位退出試驗，1 例因醫療保險費用原因轉院退出研究；對照組共 3 例患者脫落，其中 2 例出院后失訪脫落，1 例患者研究中發現淋巴瘤退出試驗。最終共有 35 例患者完成本研究。兩組患者治療前基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
兩組患者治療前基線資料
2.2 兩組患者治療前后不同時間點結局指標比較
2.2.1 FMA 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及時間與組別的交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）。組間比較結果顯示，在 T2 與 T3 時點，試驗組與對照組組間差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后不同時間點 FMA 的比較（，分）
2.2.2 FMA-UL 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及時間與組別的交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）。組間比較結果顯示，在 T2 與 T3 時點，試驗組與對照組組間差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
2.2.3 FMA-LL 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及時間與組別的交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組組內比較差異無統計學意義（P>0.05）。組間比較結果顯示，試驗組與對照組在 T3 時點差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
2.2.4 NIHSS 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應及組別與時間交互效應無統計學意義（P>0.05），時間效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T1、T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05）。各時點組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療前后不同時間點 NIHSS 和 MBI 的比較（，分）
2.2.5 MBI 評分變化
Mauchly 的球形度檢驗P<0.001，采用多變量檢驗的結果。組別效應無統計學意義（P>0.05），時間效應及組別與時間交互效應有統計學意義（P<0.05）。組內比較結果顯示，兩組患者均有改善，試驗組在 T1、T2 及 T3 較 T0 差異均有統計學意義（P<0.05），在 T2 及 T3 較 T1 差異有統計學意義（P<0.05），在 T3 較 T2 差異有統計學意義（P<0.05）；對照組在 T1、T2、T3 較 T0 差異有統計學意義（P<0.05）。各時點組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
2.3 安全性
在實驗進程中，受試者生命體征平穩，未出現嚴重影響生命等突發狀況，治療過程中無患者發生不良反應。
3 討論
本研究結果顯示，在試驗組或對照組組內比較，治療后兩組患者各項評分均有不同程度改善，說明無論是單獨給予 rTMS 還是 rTMS 聯合 rPMS 治療均在腦卒中后運動功能恢復中起到一定的促進作用；rTMS 聯合 rPMS 組治療后 FMA 優于單一給予 rTMS 治療組，即中樞聯合外周重復磁刺激對卒中后運動功能障礙的療效更佳。
雙側大腦半球交互抑制理論是腦卒中后運動功能恢復的重要理論基礎。腦卒中后肢體恢復不良與從對側半球到同側半球的跨胼胝體抑制增加有關。這也可以歸因于大腦半球間的興奮性失衡，即病變對側運動皮質的興奮性上調，同側運動皮質的興奮性下調[22-23]，從而影響神經功能修復及重塑過程，導致運動功能恢復效果往往不夠理想。卒中后的神經系統部分可通過自然重組的功能來恢復這種不平衡，也可以通過外部刺激等治療方法來加快半球間抑制再平衡進程。rTMS 作為一種無創性腦刺激技術，既可通過脈沖磁場調節大腦皮質興奮性，還可以改變皮質和脊髓功能。
有動物實驗發現，針對缺血性卒中的大鼠模型進行前爪的外部刺激，在對側 M1 區可發現相應皮質區的活動信號，缺血灶越大，相應的活動信號越強[24]。同樣有研究表明 rTMS 可誘導同側 M1 區的神經可塑性，加強皮質神經元之間的聯系，也可短暫增加腦血流量，從而改善皮質脊髓束功能，促進肢體運動功能康復[25]。Guan 等[14]將 1 Hz rTMS 應用于對側 M1 區的急性腦卒中患者，通過與假刺激組相比，結果顯示 rTMS 可顯著改善 NIHSS、MBI、FMA-UL 的評分，并顯示出很高的可靠性；rTMS 治療組在發病后 1 個月的改善比假刺激組更為顯著，在發病后 3 個月，rTMS 治療組與假刺激組的 FMA-UL 仍有明顯差異，其改善可持續至發病后 6 個月和 1 年。也有研究者使用功能磁共振成像發現，經 rTMS 治療后，雙側大腦半球之間的功能連接增強[26]。本研究發現 rTMS 對運動功能恢復起到一定的促進作用。
rPMS 主要利用磁刺激線圈產生的電磁場效應刺激人體肌肉深層的運動軸突以達到人工激活肌肉運動的目的[27]，同時可在肌肉收縮過程中產生本體感覺信息，使機械感受器在節律性收縮、放松以及肌肉振動中間接激活。磁場誘導的渦流會滲透到更深的組織區域[28]，快速激活本體感覺和軀體神經傳導結構。有研究從痙攣、認知功能、大腦激活、姿勢運動表現成分和目標定向運動表現等方面進行評價，結果顯示 rPMS 可以顯著改善由腦損傷引起的感覺運動障礙[22, 29]。這些發現共同得出結論：rPMS 誘發的本體感覺輸入刺激了皮質脊髓束[30]，這對 rPMS 的治療效果至關重要。Chavez 等[31]研究發現，對重度偏癱患者應用 rPMS 或假 rPMS，2 次/d，持續 2 周，并輔以作業療法，結果顯示，rPMS 雖然沒有促進運動功能的改善，但與假 rPMS 相比，它防止了運動功能的進一步惡化，同時 rPMS 促進了感覺功能的改善。Krewer 等[28]對 52 例卒中患者痙攣上肢進行 rPMS，治療前后的測量顯示 Ashworth 量表有 1 或 2 級的改善。
FMA 被廣泛用作卒中研究的主要評價指標之一，作為腦卒中偏癱的患者運動功能細化和量化的評價量表，靈敏度高，評分越高，代表肢體運動功能越好；NIHSS 評分是國內外公認的最常用的腦卒中后神經功能缺損程度評價指標，其中包含意識水平、認知知覺、肢體運動感覺功能、構音、視野等方面，主要評估患者腦卒中嚴重程度，評分越高代表神經受損越嚴重。MBI 評分主要用于評估患者日常生活自理能力，分數越低表示患者日常生活越不能自理。因此本研究選取 FMA 評分（包括 FMA、FMA-UL、FMA-LL）、MBI 評分及 NIHSS 評分作為結局指標。結果顯示，FMA、FMA-UL 評分在試驗組及對照組治療后較治療前均有顯著改善（P<0.05），隨著時間的延長無論是單一或聯合治療對上下肢運動功能恢復均有促進作用，且其療效可持續至 12 周；試驗組在 T2、T3 較對照組有顯著改善（P<0.05），時間與組別存在交互效應（P<0.05），即隨著時間的延長，單一與聯合治療改善上下肢運動功能的程度不同，以試驗組療效更佳。FMA-LL 試驗組治療后較治療前有顯著改善（P<0.05），試驗組在 T3 較對照組有顯著改善（P<0.05），即隨著時間的延長聯合治療對下肢運動功能恢復有促進作用，且其療效可持續至 12 周，而對照組療效不甚顯著。NIHSS、MBI 評分試驗組及對照組治療后較治療前均有顯著改善（P<0.05），隨著時間的延長無論是單一或聯合治療對神經功能及日常生活自理能力恢復均有促進作用，且其療效可持續至 12 周，兩組之間 NIHSS、MBI 評分差異無統計學意義（P>0.05）。
以上結果說明單一 rTMS 治療或 rTMS 聯合 rPMS 治療均可有效改善患者運動功能，是促進腦卒中運動功能障礙恢復的有效方法，而 rTMS+rPMS 聯合治療的效果更優。原因可能在于 rTMS 刺激中樞神經增強中樞神經系統可塑性，rPMS 刺激外周神經增加本體感覺輸入及患肢節律性運動，二者聯合分別由上向下及由下向上刺激中樞及外周神經系統，由此形成磁刺激閉合環路[29-31]，因此，聯合 rTMS 與 rPMS 對上下肢運動功能的恢復程度較單一 rTMS 治療佳。
綜上所述，在常規康復治療基礎上，rTMS+rPMS 的聯合模式治療能更好地促進患者運動功能的恢復，這種聯合治療模式有望為腦卒中患者的運動功能恢復提供新的治療手段。未來可設計大樣本量、多中心研究，同時可結合電生理、影像學等方法，進一步探究 rTMS 聯合 rPMS 治療對腦卒中后運動功能障礙的療效和作用機制。
