皮質醇增多癥患者可出現皮膚萎縮、皮膚屏障作用被削弱、機體免疫力下降、機會菌或真菌感染等，阻礙皮膚創面愈合，甚至潰瘍經久不愈，進展為慢性潰瘍，其治療難度大，費用高，影響患者生活質量，嚴重時可導致感染蔓延并危及生命。皮質醇增多癥致皮膚潰瘍及愈合延遲的病理機理復雜，是目前臨床亟待解決的難題。該文從導致皮膚萎縮、病理生理異常影響創面愈合、高血糖抑制創面愈合以及感染和高凝狀態幾個方面闡述了皮質醇增多癥阻礙皮膚潰瘍愈合的可能機制，并探討了其治療方法，旨在為更深入的機制研究及臨床防治提供依據。
引用本文： 任妍, 王椿. 皮質醇增多癥患者皮膚潰瘍愈合受抑制的機制及治療進展. 華西醫學, 2021, 36(4): 514-518. doi: 10.7507/1002-0179.202103159 復制
內源性糖皮質激素產生過多和因自身免疫性疾病等系統性疾病長期使用超生理劑量的糖皮質激素治療，都可導致皮質醇增多癥，可出現向心性肥胖、高血壓、糖尿病、高凝狀態、心血管疾病和骨質疏松等合并癥[1]。而體內長期糖皮質激素過多可使患者皮膚萎縮、皮膚屏障作用被削弱、機體免疫力下降、機會菌或者真菌感染增加等，阻礙創面愈合，嚴重時可出現感染蔓延，甚至危及生命[2-3]。預防和治療皮質醇增多癥合并皮膚潰瘍的核心是去除病灶從而糾正皮質醇增多癥患者體內的糖皮質激素過多，以及進行全身及局部治療促進潰瘍愈合。而針對藥物性皮質醇增多癥患者，糖皮質激素對于原發病的治療往往必不可少，使得皮質醇增多癥合并慢性皮膚潰瘍的診治成為臨床亟待解決的難題。目前有研究顯示皮質醇增多癥對皮膚的危害表現出內源性和外源性的差別，但總體而言其導致皮膚改變的文獻報道及機制研究有限[4-6]。因此，本文對皮質醇增多癥阻礙皮膚潰瘍愈合的可能機制及目前治療進展進行綜述，旨在為皮質醇增多癥患者中慢性皮膚潰瘍的機制研究、預防皮膚潰瘍的發生和發展以及選擇最佳治療方案提供依據。
1 皮質醇增多癥阻礙皮膚潰瘍愈合的可能機制
1.1 導致皮膚萎縮
皮膚作為人體最大的器官，既是抵御致病微生物浸入人體的第一道防線又具有調節體溫、儲備能量等作用[7]。一旦皮膚破損，輕則局部淺表潰瘍，重則潰瘍擴大，感染蔓延，出現骨髓炎、全身感染、膿毒血癥，甚至截肢致殘、死亡。臨床上有超過 60% 的皮質醇增多癥患者存在皮膚改變，包括皮膚菲薄、瘀斑和紫紋等，其原因是體內過量糖皮質激素導致蛋白質過度消耗，皮下彈性纖維斷裂[3, 8]。皮膚的完整性取決于角質形成細胞在表皮組織結構中的位置。糖皮質激素的作用受糖皮質激素受體調節，而糖皮質激素受體在表皮角質形成細胞和真皮成纖維細胞中含量較高[9-10]。體內長期糖皮質激素過量，使角質形成細胞減少，真皮成纖維細胞增殖被抑制，從而減少膠原蛋白和細胞外基質其他成分的形成；同時，蛋白質過度消耗亦累及皮下結締組織[11]，并最終出現皮膚萎縮，毛細血管脆性增加，皮膚瘀斑、瘀點常見，輕微的創傷就可能導致皮膚創面形成。
1.2 病理生理異常影響創面愈合
創面愈合是一個動態、有序且復雜的過程，包括再生、修復和重建 3 個階段，涉及不同的細胞類型、生長因子和細胞因子[12]。而皮質醇增多癥患者的一系列病理生理異常均影響創面愈合。皮質醇增多癥患者由于皮膚萎縮、表皮和真皮變薄，皮下組織缺失，一旦受傷，皮膚創面生長遲緩，不易愈合[13]。例如，系統性紅斑狼瘡患者全身使用糖皮質激素治療后出現皮膚潰瘍，病理活檢顯示表皮萎縮，真皮膠原和彈性纖維數量顯著減少；減少糖皮質激素劑量 15 d 后，皮膚潰瘍完全愈合[14]。但目前皮質醇增多癥引起創面愈合延遲或不愈合的具體機制尚不清楚。研究顯示，糖皮質激素受體在基底角質細胞中高度表達[15]。糖皮質激素對角質形成細胞生長因子和Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因表達有負面影響[10, 16-18]，提示糖皮質激素不僅抑制傷口愈合，而且還抑制正常愈合皮膚的生長。糖皮質激素通過抑制促炎性細胞因子和生長因子[11, 19]，并促進活性氧的產生導致氧化應激增加[20-21]，從而影響創面的愈合。動物實驗顯示，接受糖皮質激素治療的動物其皮膚慢性潰瘍成纖維細胞生長因子及血小板源性生長因子表達減少[18, 22]。而相對于正常對照者，來自皮質醇增多癥患者皮膚分離的間充質干細胞的成纖維細胞生長因子及血小板源性生長因子表達降低，白細胞介素-1α、白細胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 水平降低，同時白細胞介素-2、白細胞介素-4、白細胞介素-10、白細胞介素-12、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和干擾素-γ 的表達降低[18]，這亦進一步提示糖皮質激素通過抑制編碼這些細胞因子的基因進而抑制細胞介導的免疫反應[23]。還有研究顯示，表皮生長因子介導角質形成細胞的遷移而促進創面愈合，并誘導角蛋白 K6 和 K16 等早期傷口愈合標志物的轉錄，而糖皮質激素通過抑制表皮生長因子介導的細胞遷移及相關蛋白的轉錄而阻礙創面愈合[24]。
1.3 高血糖抑制創面愈合
皮質醇增多癥通過增加糖異生、刺激糖原分解、抑制胰島素分泌和降低胰島素敏感性導致血糖升高[25]。皮質醇增多癥患者中，顯性糖尿病的患病率從 20% 到 50% 不等[26-27]。皮質醇增多癥患者一旦出現皮膚破潰，如果血糖異常，則可能合并下肢動脈狹窄或閉塞、糖尿病微循環障礙，皮膚潰瘍愈合更加困難，特別是糖尿病足潰瘍患者。角質細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞在創面修復過程中起重要作用，慢性高葡萄糖環境將導致這些細胞功能改變，影響創面愈合，形成慢性潰瘍[12, 28-30]。角質形成細胞參與再上皮化的過程，而再上皮化是創面愈合的重要標志。當皮膚屏障遭受破壞，愈合需角質形成細胞增殖遷移，角質形成細胞增殖遷移與其自身產生并釋放白細胞介素-1β 有關，高葡萄糖環境可降低角質形成細胞對白細胞介素-1β 的敏感性，抑制細胞增殖和遷移，從而影響皮膚愈合，其可能與晚期糖基化終末產物蓄積有關[31]。晚期糖基化終末產物是蛋白質、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質的游離氨基與葡萄糖的醛在體內發生非酶促糖基化反應的產物，可促進細胞內活性氧的產生，破壞細胞功能，加速細胞的衰老和凋亡[32-33]。在巨噬細胞分泌的轉化生長因子-β 作用下，成纖維細胞分化形成肌成纖維細胞，該細胞通過收縮以及分泌膠原蛋白，促進創面愈合[34]。體外實驗顯示，在高葡萄糖環境中，成纖維細胞增殖受阻[35]。還有研究顯示，慢性高葡萄糖環境使成纖維細胞端粒長度的縮短速度加快，端粒長度是維持細胞持續分裂的前提條件，端粒愈短，細胞愈老[36]。長期高葡萄糖環境引起成纖維細胞增殖分裂能力下降，膠原蛋白分泌減少，從而影響創面愈合[34]。動脈粥樣硬化的基本病變是血管內皮細胞損傷，當機體出現糖耐量異常時即可發生血管內皮細胞受損。高糖引起細胞氧化應激增多，細胞內活性氧物質蓄積[37]，加重炎癥反應，影響酶活性，改變血管壁彈性，造成創面周圍微血管損傷，從而影響創面愈合[38]。因此，高血糖本身及其引起的缺血、微循環障礙是導致皮質醇增多癥患者創面愈合受阻的重要原因之一。
1.4 感染和高凝狀態
皮質醇增多癥患者常合并細菌或者真菌感染，特別是機會菌感染增加[39]。與正常對照者相比，皮質醇增多癥患者淋巴細胞 CD4 輔助/誘導細胞和自然殺傷細胞活性降低，免疫功能受損[40]，循環中外源性或內源性糖皮質激素水平過高損害免疫功能，即使每天攝入不到 5 mg 的潑尼松，皮膚感染的風險仍然很高[41]，特別是機會菌和真菌感染；且細菌生物膜存在于大多數慢性感染創面中，導致細菌耐藥及創面難愈合[42]。如果皮質醇增多癥患者血糖控制欠佳，更增加了感染的風險，且感染不易控制。
此外，皮質醇增多癥患者往往處于高凝狀態。研究顯示，1.9%～2.5% 未接受手術治療的皮質醇增多癥患者存在靜脈血栓[43]；而 0～1.9% 的皮質醇增多癥患者因此死亡[44]。這是由于皮質醇增多癥患者纖維蛋白原增加，凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子升高[45]，從而增加了靜脈血栓的風險。若患者血糖、血脂、血壓升高，則加重了這種高凝狀態和創面周圍微循環障礙，阻礙創面愈合。
2 治療
皮質醇增多癥與糖尿病患者合并慢性皮膚潰瘍或者足潰瘍的評估和治療原則并無本質區別，控制血糖、血脂、血尿酸等代謝異常、控制血壓、改善微循環、抗感染、抗凝、抗血小板聚集、避免血栓形成、局部清創換藥促進潰瘍愈合仍是治療核心。研究顯示，使用鹽皮質激素受體激動劑可以減輕糖皮質激素誘導的表皮萎縮[46]；用拮抗劑或反向激動劑靶向作用于膜結合糖皮質激素受體可能促進傷口愈合[47]。亦有研究發現，使用選擇性類固醇 11β-羥化酶抑制劑能減少角質細胞和皮膚中的皮質醇合成或者通過 11β-羥類固醇脫氫酶 2 介導皮質醇代謝失活均可加速皮膚創面愈合[48-50]。這些均為皮質醇增多癥患者合并慢性皮膚潰瘍的靶向治療提供了新的思路。
對于臨床醫生來說，能夠及時發現皮質醇增多癥并準確鑒別其病因是關鍵，特別是針對以足潰瘍或者慢性難治性皮膚潰瘍就診的糖尿病患者，需要警惕其創面不愈合并非單純糖尿病所致，而可能是糖皮質激素增加抑制其創面愈合。無論是促腎上腺皮質激素依賴性還是非促腎上腺皮質激素依賴性的皮質醇增多癥，及時確定病因并去除病灶對于潰瘍愈合及預防其復發至關重要。而對于因系統疾病性疾病使用外源性糖皮質激素導致的藥物性皮質醇增多癥，則需要將糖皮質激素減少至足以控制疾病的最小劑量。
3 結語
綜上，無論是內源性還是藥物性皮質醇增多癥患者出現慢性皮膚潰瘍，糖皮質激素本身及其可能合并的血糖異常、循環障礙等都可阻礙創面愈合。雖然其具體機制尚未完全明了，但靶向作用于糖皮質激素受體或抑制皮質醇合成可能是皮質醇增多癥合并皮膚潰瘍治療的新靶點。雖然預防和治療皮質醇增多癥并發癥的首要目標是糾正皮質醇過多，但由于糖皮質激素可用于各種疾病的抗炎和免疫調節治療，對大部分外源性來源的皮質醇增多癥患者而言，激素的使用必不可少，且是長期持續的，臨床醫生需認識到激素有誘發潰瘍且致潰瘍經久不愈的可能，應定期隨訪并制訂個體化的診療方案。當發生潰瘍時，核心仍是控制血糖血脂、抗感染、改善循環、抗凝、抗血小板聚集、促進多種細胞生長因子的表達以及局部清創換藥促進潰瘍愈合。此外，雖然糖皮質激素脂質體和糖皮質激素受體的游離激動劑能保持甚至增強抗炎效果，但其安全性有待進一步驗證。同時 11β-羥化酶抑制劑可抑制皮質醇合成從而促進潰瘍愈合，已成為研究的熱點，未來或許可為廣大患者帶來臨床益處。
內源性糖皮質激素產生過多和因自身免疫性疾病等系統性疾病長期使用超生理劑量的糖皮質激素治療，都可導致皮質醇增多癥，可出現向心性肥胖、高血壓、糖尿病、高凝狀態、心血管疾病和骨質疏松等合并癥[1]。而體內長期糖皮質激素過多可使患者皮膚萎縮、皮膚屏障作用被削弱、機體免疫力下降、機會菌或者真菌感染增加等，阻礙創面愈合，嚴重時可出現感染蔓延，甚至危及生命[2-3]。預防和治療皮質醇增多癥合并皮膚潰瘍的核心是去除病灶從而糾正皮質醇增多癥患者體內的糖皮質激素過多，以及進行全身及局部治療促進潰瘍愈合。而針對藥物性皮質醇增多癥患者，糖皮質激素對于原發病的治療往往必不可少，使得皮質醇增多癥合并慢性皮膚潰瘍的診治成為臨床亟待解決的難題。目前有研究顯示皮質醇增多癥對皮膚的危害表現出內源性和外源性的差別，但總體而言其導致皮膚改變的文獻報道及機制研究有限[4-6]。因此，本文對皮質醇增多癥阻礙皮膚潰瘍愈合的可能機制及目前治療進展進行綜述，旨在為皮質醇增多癥患者中慢性皮膚潰瘍的機制研究、預防皮膚潰瘍的發生和發展以及選擇最佳治療方案提供依據。
1 皮質醇增多癥阻礙皮膚潰瘍愈合的可能機制
1.1 導致皮膚萎縮
皮膚作為人體最大的器官，既是抵御致病微生物浸入人體的第一道防線又具有調節體溫、儲備能量等作用[7]。一旦皮膚破損，輕則局部淺表潰瘍，重則潰瘍擴大，感染蔓延，出現骨髓炎、全身感染、膿毒血癥，甚至截肢致殘、死亡。臨床上有超過 60% 的皮質醇增多癥患者存在皮膚改變，包括皮膚菲薄、瘀斑和紫紋等，其原因是體內過量糖皮質激素導致蛋白質過度消耗，皮下彈性纖維斷裂[3, 8]。皮膚的完整性取決于角質形成細胞在表皮組織結構中的位置。糖皮質激素的作用受糖皮質激素受體調節，而糖皮質激素受體在表皮角質形成細胞和真皮成纖維細胞中含量較高[9-10]。體內長期糖皮質激素過量，使角質形成細胞減少，真皮成纖維細胞增殖被抑制，從而減少膠原蛋白和細胞外基質其他成分的形成；同時，蛋白質過度消耗亦累及皮下結締組織[11]，并最終出現皮膚萎縮，毛細血管脆性增加，皮膚瘀斑、瘀點常見，輕微的創傷就可能導致皮膚創面形成。
1.2 病理生理異常影響創面愈合
創面愈合是一個動態、有序且復雜的過程，包括再生、修復和重建 3 個階段，涉及不同的細胞類型、生長因子和細胞因子[12]。而皮質醇增多癥患者的一系列病理生理異常均影響創面愈合。皮質醇增多癥患者由于皮膚萎縮、表皮和真皮變薄，皮下組織缺失，一旦受傷，皮膚創面生長遲緩，不易愈合[13]。例如，系統性紅斑狼瘡患者全身使用糖皮質激素治療后出現皮膚潰瘍，病理活檢顯示表皮萎縮，真皮膠原和彈性纖維數量顯著減少；減少糖皮質激素劑量 15 d 后，皮膚潰瘍完全愈合[14]。但目前皮質醇增多癥引起創面愈合延遲或不愈合的具體機制尚不清楚。研究顯示，糖皮質激素受體在基底角質細胞中高度表達[15]。糖皮質激素對角質形成細胞生長因子和Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因表達有負面影響[10, 16-18]，提示糖皮質激素不僅抑制傷口愈合，而且還抑制正常愈合皮膚的生長。糖皮質激素通過抑制促炎性細胞因子和生長因子[11, 19]，并促進活性氧的產生導致氧化應激增加[20-21]，從而影響創面的愈合。動物實驗顯示，接受糖皮質激素治療的動物其皮膚慢性潰瘍成纖維細胞生長因子及血小板源性生長因子表達減少[18, 22]。而相對于正常對照者，來自皮質醇增多癥患者皮膚分離的間充質干細胞的成纖維細胞生長因子及血小板源性生長因子表達降低，白細胞介素-1α、白細胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 水平降低，同時白細胞介素-2、白細胞介素-4、白細胞介素-10、白細胞介素-12、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和干擾素-γ 的表達降低[18]，這亦進一步提示糖皮質激素通過抑制編碼這些細胞因子的基因進而抑制細胞介導的免疫反應[23]。還有研究顯示，表皮生長因子介導角質形成細胞的遷移而促進創面愈合，并誘導角蛋白 K6 和 K16 等早期傷口愈合標志物的轉錄，而糖皮質激素通過抑制表皮生長因子介導的細胞遷移及相關蛋白的轉錄而阻礙創面愈合[24]。
1.3 高血糖抑制創面愈合
皮質醇增多癥通過增加糖異生、刺激糖原分解、抑制胰島素分泌和降低胰島素敏感性導致血糖升高[25]。皮質醇增多癥患者中，顯性糖尿病的患病率從 20% 到 50% 不等[26-27]。皮質醇增多癥患者一旦出現皮膚破潰，如果血糖異常，則可能合并下肢動脈狹窄或閉塞、糖尿病微循環障礙，皮膚潰瘍愈合更加困難，特別是糖尿病足潰瘍患者。角質細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞在創面修復過程中起重要作用，慢性高葡萄糖環境將導致這些細胞功能改變，影響創面愈合，形成慢性潰瘍[12, 28-30]。角質形成細胞參與再上皮化的過程，而再上皮化是創面愈合的重要標志。當皮膚屏障遭受破壞，愈合需角質形成細胞增殖遷移，角質形成細胞增殖遷移與其自身產生并釋放白細胞介素-1β 有關，高葡萄糖環境可降低角質形成細胞對白細胞介素-1β 的敏感性，抑制細胞增殖和遷移，從而影響皮膚愈合，其可能與晚期糖基化終末產物蓄積有關[31]。晚期糖基化終末產物是蛋白質、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質的游離氨基與葡萄糖的醛在體內發生非酶促糖基化反應的產物，可促進細胞內活性氧的產生，破壞細胞功能，加速細胞的衰老和凋亡[32-33]。在巨噬細胞分泌的轉化生長因子-β 作用下，成纖維細胞分化形成肌成纖維細胞，該細胞通過收縮以及分泌膠原蛋白，促進創面愈合[34]。體外實驗顯示，在高葡萄糖環境中，成纖維細胞增殖受阻[35]。還有研究顯示，慢性高葡萄糖環境使成纖維細胞端粒長度的縮短速度加快，端粒長度是維持細胞持續分裂的前提條件，端粒愈短，細胞愈老[36]。長期高葡萄糖環境引起成纖維細胞增殖分裂能力下降，膠原蛋白分泌減少，從而影響創面愈合[34]。動脈粥樣硬化的基本病變是血管內皮細胞損傷，當機體出現糖耐量異常時即可發生血管內皮細胞受損。高糖引起細胞氧化應激增多，細胞內活性氧物質蓄積[37]，加重炎癥反應，影響酶活性，改變血管壁彈性，造成創面周圍微血管損傷，從而影響創面愈合[38]。因此，高血糖本身及其引起的缺血、微循環障礙是導致皮質醇增多癥患者創面愈合受阻的重要原因之一。
1.4 感染和高凝狀態
皮質醇增多癥患者常合并細菌或者真菌感染，特別是機會菌感染增加[39]。與正常對照者相比，皮質醇增多癥患者淋巴細胞 CD4 輔助/誘導細胞和自然殺傷細胞活性降低，免疫功能受損[40]，循環中外源性或內源性糖皮質激素水平過高損害免疫功能，即使每天攝入不到 5 mg 的潑尼松，皮膚感染的風險仍然很高[41]，特別是機會菌和真菌感染；且細菌生物膜存在于大多數慢性感染創面中，導致細菌耐藥及創面難愈合[42]。如果皮質醇增多癥患者血糖控制欠佳，更增加了感染的風險，且感染不易控制。
此外，皮質醇增多癥患者往往處于高凝狀態。研究顯示，1.9%～2.5% 未接受手術治療的皮質醇增多癥患者存在靜脈血栓[43]；而 0～1.9% 的皮質醇增多癥患者因此死亡[44]。這是由于皮質醇增多癥患者纖維蛋白原增加，凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子升高[45]，從而增加了靜脈血栓的風險。若患者血糖、血脂、血壓升高，則加重了這種高凝狀態和創面周圍微循環障礙，阻礙創面愈合。
2 治療
皮質醇增多癥與糖尿病患者合并慢性皮膚潰瘍或者足潰瘍的評估和治療原則并無本質區別，控制血糖、血脂、血尿酸等代謝異常、控制血壓、改善微循環、抗感染、抗凝、抗血小板聚集、避免血栓形成、局部清創換藥促進潰瘍愈合仍是治療核心。研究顯示，使用鹽皮質激素受體激動劑可以減輕糖皮質激素誘導的表皮萎縮[46]；用拮抗劑或反向激動劑靶向作用于膜結合糖皮質激素受體可能促進傷口愈合[47]。亦有研究發現，使用選擇性類固醇 11β-羥化酶抑制劑能減少角質細胞和皮膚中的皮質醇合成或者通過 11β-羥類固醇脫氫酶 2 介導皮質醇代謝失活均可加速皮膚創面愈合[48-50]。這些均為皮質醇增多癥患者合并慢性皮膚潰瘍的靶向治療提供了新的思路。
對于臨床醫生來說，能夠及時發現皮質醇增多癥并準確鑒別其病因是關鍵，特別是針對以足潰瘍或者慢性難治性皮膚潰瘍就診的糖尿病患者，需要警惕其創面不愈合并非單純糖尿病所致，而可能是糖皮質激素增加抑制其創面愈合。無論是促腎上腺皮質激素依賴性還是非促腎上腺皮質激素依賴性的皮質醇增多癥，及時確定病因并去除病灶對于潰瘍愈合及預防其復發至關重要。而對于因系統疾病性疾病使用外源性糖皮質激素導致的藥物性皮質醇增多癥，則需要將糖皮質激素減少至足以控制疾病的最小劑量。
3 結語
綜上，無論是內源性還是藥物性皮質醇增多癥患者出現慢性皮膚潰瘍，糖皮質激素本身及其可能合并的血糖異常、循環障礙等都可阻礙創面愈合。雖然其具體機制尚未完全明了，但靶向作用于糖皮質激素受體或抑制皮質醇合成可能是皮質醇增多癥合并皮膚潰瘍治療的新靶點。雖然預防和治療皮質醇增多癥并發癥的首要目標是糾正皮質醇過多，但由于糖皮質激素可用于各種疾病的抗炎和免疫調節治療，對大部分外源性來源的皮質醇增多癥患者而言，激素的使用必不可少，且是長期持續的，臨床醫生需認識到激素有誘發潰瘍且致潰瘍經久不愈的可能，應定期隨訪并制訂個體化的診療方案。當發生潰瘍時，核心仍是控制血糖血脂、抗感染、改善循環、抗凝、抗血小板聚集、促進多種細胞生長因子的表達以及局部清創換藥促進潰瘍愈合。此外，雖然糖皮質激素脂質體和糖皮質激素受體的游離激動劑能保持甚至增強抗炎效果，但其安全性有待進一步驗證。同時 11β-羥化酶抑制劑可抑制皮質醇合成從而促進潰瘍愈合，已成為研究的熱點，未來或許可為廣大患者帶來臨床益處。