引用本文： 李宛凌, 夏逸林, 許霄, 李忠友, 陳蕾, 陳宇. 顱內蛛網膜囊腫占位誘發癲癇的影像及血流動力學研究. 華西醫學, 2022, 37(11): 1641-1645. doi: 10.7507/1002-0179.202102134 復制
顱內蛛網膜囊腫（intracranial arachnoid cyst，IAC）存在于顱內腦實質外，是由重疊的蛛網膜包裹腦脊液所形成的良性占位性病變，通常與先天的發育異常有關或繼發于顱腦外傷、感染、腫瘤、手術，研究顯示 IAC 患者中癲癇合并率為 14.3%～33%[1-2]。而癲癇作為全球神經系統疾病中疾病負擔第二重的疾病有著較正常人更高的死亡率和致殘率；癲癇患者容易出現身心合并癥，包括病恥感、焦慮和抑郁等，生活質量大大降低[3-4]。現有文獻對于 IAC 是否為癲癇病因之一并無定論[1]。在厄瓜多爾社區 1157 名居民（均≥20 歲）和瑞典社區 1235 名居民（均≥70 歲）中進行的研究都顯示，IAC 和癲癇沒有顯著關聯[5-6]。而 Nikoli? 等[7]的研究則發現 IAC 患者伴局灶性癲癇的比例明顯高于健康對照。同時，Gui 等[8]和 Spacca 等[9]報道，內鏡下囊腫腦池溝通術和內鏡下開窗術均能有效改善 IAC 伴癲癇患者術后的癲癇癥狀。而 Couvreur 等[10]報道，在行內鏡下開窗術的 3 例 IAC 伴癲癇患者中，僅 1 例癲癇發作完全消失。IAC 與癲癇的相關性、IAC 患者的癲癇發生機制仍存在爭議。本研究通過比較 IAC 伴和不伴癲癇患者的影像學差異，探討 IAC 與癲癇的相關性和致癇的可能機制，為 IAC 患者早期癲癇風險預測和術前致癇灶定位提供理論支持。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究在四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準下進行（倫理批件號：2019 年審 348 號）。回顧性納入 2009 年 1 月 1 日－2019 年 1 月 31 日于四川大學華西醫院門診及住院部就診，并明確診斷為“蛛網膜囊腫”[11]和“癲癇”[3]的患者 24 例，并根據性別和年齡，按照 1∶2 的比例，匹配同樣來源的單純 IAC 不伴癲癇的患者 48 例，分別命名為“IAC 伴癲癇組”和“IAC 不伴癲癇組”。納入標準：經頭顱 CT 或 MRI 明確診斷為 IAC 的各年齡段患者。排除標準：① 合并有其他嚴重先天畸形；② 其他原因所致癲癇；③ 心、肝、腎、肺功能不全等病情嚴重者；④ 由于各種因素所致臨床和影像學資料不完整的患者。
1.2 臨床信息采集和圖像數據處理分析
首先對所納入的 IAC 伴癲癇患者的臨床資料進行搜集，包括患者基本人口學特征和 IAC 位置、直徑等信息。
獲取受試者 DICOM 格式的 MRI 和增強 CT 影像數據資料后，將所有受試者的大腦 MRI 圖像以左下角為原點，建立 XYZ 三維空間坐標系，3 個方向上分別進行 10 等分，形成包含 1000 個空間坐標區域點的坐標系；在建立好的空間坐標系中，根據 MRI 圖上病變位置的標記可以將這些病變位置的空間坐標記錄下來。當依次分析每一例患者的 MRI 圖時，若空間上對應的某區域點出現囊腫占位，記錄該點的值為 1，若未出現，則記錄為 0。對 72 例患者的 1000 個空間坐標區域點分別進行記錄后，將所有結果匯總后進行統計，并比較 IAC 伴癲癇組和 IAC 不伴癲癇組的囊腫在空間位置上出現的頻率差異，最終確定 IAC 伴發癲癇組高頻的坐標區域點，這些點構成的連續區域為 IAC 伴發癲癇的高危區域。
1.3 血管模型建立及血流動力學分析
在此階段中基于增強 CT 影像數據，使用 Mimics（Materialise’s Interactive Medical Image Control System）軟件對三維 DICOM 圖像建立同樣的空間坐標系，掃描得到高危區域的血管模型。使用 Caculate 3D 功能得到原始血管模型，對其進行光滑處理，在 Smooth 操作中 interation 設置為 20，smooth faMRIor 設置為 0.32，得到光滑后的血管模型。使用 Wrap 功能對其縫隙自動填充后，利用 Cut Orthogonal Screen 功能切除血管兩端不規則的區域，并得到平整的血管截面作為血管的進出口。利用 Remesh 功能對血管模型進行進一步處理，將其兩端的出入口進行延長，使血流在流經血管時可以充分發展，延長的長度為截面直徑的 10 倍。
使用 ICEM（The Integrated Computer Engineering and Manufacturing code for Computational Fluid Dynamics）軟件對血管模型進行網格劃分，并導入 Fluent 軟件計算 IAC 伴癲癇和 IAC 不伴癲癇患者的血管模型，模型設置為多相模型，流體材料按照血液的參數進行賦值，密度設為 1050 kg/m3，黏度設為 0.0035 kg/ms。比較兩組間血流動力學參數（包括血壓和壁面切應力）的差異，分析其差異造成的影響。
1.4 統計學方法
使用 Excel 2019 版（16.0.10325.20082）和 IBM SPSS Statistics 26.0 軟件進行統計分析和繪圖。計量資料行 Shapiro-Wilk 正態檢驗，符合正態分布的以均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗，偏態分布的以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料以例數和/或百分比表示，無序資料組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，有序資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本信息
本研究共納入 72 例患者，其中男 44 例，女 28 例；年齡 7～63 歲，中位年齡 16 歲；IAC 位于顳區 38 例，額區 8 例，頂區 16 例，枕區 3 例，鞍上池 2 例，幕下 5 例；IAC 體積中位數 40 cm3；IAC 最大徑<5 cm 40 例，≥5 cm 且<10 cm 29 例，≥10 cm 3 例。根據是否伴發癲癇，分為 IAC 不伴癲癇組 48 例和 IAC 伴癲癇組 24 例。兩組患者性別、年齡以及 IAC 位置、體積和最大徑比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
患者基本信息表
2.2 基于三維空間坐標系的 IAC 高危區域點
對所有受試者 MRI 圖像在 1000 個空間坐標區域點分別進行統計后發現，囊腫占位在（4，8，8）位置的出現次數最多，達 24 次（33.3%），其中伴癲癇組 7 次（29.2%），不伴癲癇組 17 次（35.4%），差異無統計學意義（χ2=0.281，P=0.596），提示（4，8，8）為顱內囊腫的高發位置，但與癲癇無關。對比伴和不伴癲癇的囊腫發生區域，可發現 7 個高危區域點，分別為（6，3，3）、（7，3，3）、（7，3，4）、（7，4，4）、（8，3，3）、（8，3，4）和（8，4，4），組成的連續區域位于顳區。這 7 個點在 IAC 伴癲癇組同時出現 5 次，在 IAC 不伴癲癇組同時出現 1 次，其差異有統計學意義（χ2=5.114，P=0.024）。
2.3 IAC 高危區域血管變化與癲癇的關系
本次研究通過 Mimics 軟件對兩組患者顳區的腦血管建立模型，IAC 不伴癲癇的血管模型的入口直徑為 0.98 mm，出口直徑為 0.71 mm 和 0.74 mm；IAC 伴癲癇患者的血管模型的入口直徑為 1.44 mm，出口直徑為 0.73 mm 和 0.48 mm（圖1）。
圖1
IAC 伴癲癇與 IAC 不伴癲癇患者顳區的腦血管模型
a. IAC 伴癲癇患者血管模型；b. IAC 不伴癲癇患者血管模型
比較兩個模型的血壓參數后可發現（圖2a），IAC 伴癲癇患者的血流量較之 IAC 不伴癲癇患者有所減少，但觀察二者的壓力變化梯度發現，二者的壓力變化十分相似，血壓參數也十分接近，因此可推測血壓并不是其主要影響因素。根據流線看到，血液在流經關注區域的血管時，由于其流速較低，計算雷諾數也未達到 3000，屬于層流范圍，血液較平緩地流經血管，因此血壓梯度隨血管均勻下降。
圖2
IAC 伴癲癇和 IAC 不伴癲癇血管模型的血流動力學比較
a. 血壓比較圖，左側為 IAC 伴癲癇患者血管模型，右側為 IAC 不伴癲癇患者血管模型；b. 壁面切應力比較圖，左側為 IAC 伴癲癇患者血管模型，右側為 IAC 不伴癲癇患者血管模型
比較兩個血管模型的壁面切應力，可以發現 IAC 伴癲癇患者病變血管的平均壁面切應力明顯大于不伴癲癇者血管模型的平均壁面切應力（圖2b）。在血管中段，也能看到 IAC 伴癲癇患者病變血管的因囊腫占位而變形的位置壁面切應力顯著增大，尤其是囊腫占位引起的狹窄位置。
3 討論
我們的研究結果顯示，IAC 伴癲癇患者的囊腫好發于顳區。我們的結論與文獻中對于顳葉部位 IAC 可能致癇的結論一致[2]。Sajko 等[12]曾報道一例患有頑固性顳葉癲癇的 IAC 年輕男性患者，其致癇灶經檢查確認為囊腫位于顳葉，行顯微神經外科囊腫開窗術并縮小囊腫體積后，患者癲癇發作頻率下降并最終達到無發作。Amin[13]曾報道一例全面強直陣攣性癲癇發作幾月余伴左側痙攣性癱瘓的 65 歲患者，經 CT 檢查后誤診為右側大腦中動脈缺血性梗死，而后經冠狀位 MRI 檢查后確認其為一例巨大 IAC（囊腫已取代右側前額葉、顳葉的位置）。而對于部分癲癇發作在術后未得到改善的情況，有研究認為其可能與 IAC 形成的時間及手術方式有關：如 IAC 形成于早期，產生占位效應并對周圍腦組織發育造成影響進而產生致癇灶時，單純僅對囊腫行剝除或減壓術均無法解決問題，應同時行致癇灶切除術；而當 IAC 形成較晚，其因占位效應壓迫周圍腦組織，造成缺血缺氧與興奮性增高導致癲癇，就能取得良好的手術效果[14]。同時，還有研究認為術后癲癇發作的改善情況與術后囊腫大小直接相關[15]。
同時，本研究對于血管模型血流動力學分析顯示：在 IAC 伴癲癇和 IAC 不伴癲癇患者間血壓差異較小；而囊腫的占位效應引起的血管狹窄變性使得血管壁切應力在兩者間差異較大，可能與其致癇機制有關。目前已有的假說認為，囊腫的直接刺激、局部腦血流減少所致腦萎縮、組織興奮性氨基酸水平的改變、長期壓迫周圍的腦皮質上引起皮質的形態學和生理學改變，均是導致癲癇灶形成的重要因素[16]。根據我們的研究結果，我們推測在長期高血管壁切應力影響可能導致進行性灌注不足，使得血管對周圍腦組織的營養供給功能減弱，致癇性增加[17-18]。
另外，高血管壁切應力可能也通過影響血腦屏障的完整性從而引起癲癇。目前我們已知血管壁切應力是血管內皮結構和生理功能改變的重要調節因素，對內皮細胞增殖分化為血腦屏障的過程存在著抑制作用[19]。而血腦屏障完整性的破壞又與后續炎癥過程、白蛋白外滲引起的癲癇有著明確的關系[20]。
綜上，IAC 因其占位效應使得鄰近血管狹窄血管壁切應力增高，從而影響血管內皮生理功能與鄰近腦組織血供引起癲癇；伴發癲癇的 IAC 最常出現的位置是顳區，IAC 伴癲癇的患者在行手術治療前，致癇灶定位應考慮 IAC 的占位效應。然而，由于本研究為回顧性單中心研究，納入樣本量較少，證據強度有限，此后還需要多中心大樣本的前瞻性研究來進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
顱內蛛網膜囊腫（intracranial arachnoid cyst，IAC）存在于顱內腦實質外，是由重疊的蛛網膜包裹腦脊液所形成的良性占位性病變，通常與先天的發育異常有關或繼發于顱腦外傷、感染、腫瘤、手術，研究顯示 IAC 患者中癲癇合并率為 14.3%～33%[1-2]。而癲癇作為全球神經系統疾病中疾病負擔第二重的疾病有著較正常人更高的死亡率和致殘率；癲癇患者容易出現身心合并癥，包括病恥感、焦慮和抑郁等，生活質量大大降低[3-4]。現有文獻對于 IAC 是否為癲癇病因之一并無定論[1]。在厄瓜多爾社區 1157 名居民（均≥20 歲）和瑞典社區 1235 名居民（均≥70 歲）中進行的研究都顯示，IAC 和癲癇沒有顯著關聯[5-6]。而 Nikoli? 等[7]的研究則發現 IAC 患者伴局灶性癲癇的比例明顯高于健康對照。同時，Gui 等[8]和 Spacca 等[9]報道，內鏡下囊腫腦池溝通術和內鏡下開窗術均能有效改善 IAC 伴癲癇患者術后的癲癇癥狀。而 Couvreur 等[10]報道，在行內鏡下開窗術的 3 例 IAC 伴癲癇患者中，僅 1 例癲癇發作完全消失。IAC 與癲癇的相關性、IAC 患者的癲癇發生機制仍存在爭議。本研究通過比較 IAC 伴和不伴癲癇患者的影像學差異，探討 IAC 與癲癇的相關性和致癇的可能機制，為 IAC 患者早期癲癇風險預測和術前致癇灶定位提供理論支持。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究在四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準下進行（倫理批件號：2019 年審 348 號）。回顧性納入 2009 年 1 月 1 日－2019 年 1 月 31 日于四川大學華西醫院門診及住院部就診，并明確診斷為“蛛網膜囊腫”[11]和“癲癇”[3]的患者 24 例，并根據性別和年齡，按照 1∶2 的比例，匹配同樣來源的單純 IAC 不伴癲癇的患者 48 例，分別命名為“IAC 伴癲癇組”和“IAC 不伴癲癇組”。納入標準：經頭顱 CT 或 MRI 明確診斷為 IAC 的各年齡段患者。排除標準：① 合并有其他嚴重先天畸形；② 其他原因所致癲癇；③ 心、肝、腎、肺功能不全等病情嚴重者；④ 由于各種因素所致臨床和影像學資料不完整的患者。
1.2 臨床信息采集和圖像數據處理分析
首先對所納入的 IAC 伴癲癇患者的臨床資料進行搜集，包括患者基本人口學特征和 IAC 位置、直徑等信息。
獲取受試者 DICOM 格式的 MRI 和增強 CT 影像數據資料后，將所有受試者的大腦 MRI 圖像以左下角為原點，建立 XYZ 三維空間坐標系，3 個方向上分別進行 10 等分，形成包含 1000 個空間坐標區域點的坐標系；在建立好的空間坐標系中，根據 MRI 圖上病變位置的標記可以將這些病變位置的空間坐標記錄下來。當依次分析每一例患者的 MRI 圖時，若空間上對應的某區域點出現囊腫占位，記錄該點的值為 1，若未出現，則記錄為 0。對 72 例患者的 1000 個空間坐標區域點分別進行記錄后，將所有結果匯總后進行統計，并比較 IAC 伴癲癇組和 IAC 不伴癲癇組的囊腫在空間位置上出現的頻率差異，最終確定 IAC 伴發癲癇組高頻的坐標區域點，這些點構成的連續區域為 IAC 伴發癲癇的高危區域。
1.3 血管模型建立及血流動力學分析
在此階段中基于增強 CT 影像數據，使用 Mimics（Materialise’s Interactive Medical Image Control System）軟件對三維 DICOM 圖像建立同樣的空間坐標系，掃描得到高危區域的血管模型。使用 Caculate 3D 功能得到原始血管模型，對其進行光滑處理，在 Smooth 操作中 interation 設置為 20，smooth faMRIor 設置為 0.32，得到光滑后的血管模型。使用 Wrap 功能對其縫隙自動填充后，利用 Cut Orthogonal Screen 功能切除血管兩端不規則的區域，并得到平整的血管截面作為血管的進出口。利用 Remesh 功能對血管模型進行進一步處理，將其兩端的出入口進行延長，使血流在流經血管時可以充分發展，延長的長度為截面直徑的 10 倍。
使用 ICEM（The Integrated Computer Engineering and Manufacturing code for Computational Fluid Dynamics）軟件對血管模型進行網格劃分，并導入 Fluent 軟件計算 IAC 伴癲癇和 IAC 不伴癲癇患者的血管模型，模型設置為多相模型，流體材料按照血液的參數進行賦值，密度設為 1050 kg/m3，黏度設為 0.0035 kg/ms。比較兩組間血流動力學參數（包括血壓和壁面切應力）的差異，分析其差異造成的影響。
1.4 統計學方法
使用 Excel 2019 版（16.0.10325.20082）和 IBM SPSS Statistics 26.0 軟件進行統計分析和繪圖。計量資料行 Shapiro-Wilk 正態檢驗，符合正態分布的以均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗，偏態分布的以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料以例數和/或百分比表示，無序資料組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，有序資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本信息
本研究共納入 72 例患者，其中男 44 例，女 28 例；年齡 7～63 歲，中位年齡 16 歲；IAC 位于顳區 38 例，額區 8 例，頂區 16 例，枕區 3 例，鞍上池 2 例，幕下 5 例；IAC 體積中位數 40 cm3；IAC 最大徑<5 cm 40 例，≥5 cm 且<10 cm 29 例，≥10 cm 3 例。根據是否伴發癲癇，分為 IAC 不伴癲癇組 48 例和 IAC 伴癲癇組 24 例。兩組患者性別、年齡以及 IAC 位置、體積和最大徑比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
患者基本信息表
2.2 基于三維空間坐標系的 IAC 高危區域點
對所有受試者 MRI 圖像在 1000 個空間坐標區域點分別進行統計后發現，囊腫占位在（4，8，8）位置的出現次數最多，達 24 次（33.3%），其中伴癲癇組 7 次（29.2%），不伴癲癇組 17 次（35.4%），差異無統計學意義（χ2=0.281，P=0.596），提示（4，8，8）為顱內囊腫的高發位置，但與癲癇無關。對比伴和不伴癲癇的囊腫發生區域，可發現 7 個高危區域點，分別為（6，3，3）、（7，3，3）、（7，3，4）、（7，4，4）、（8，3，3）、（8，3，4）和（8，4，4），組成的連續區域位于顳區。這 7 個點在 IAC 伴癲癇組同時出現 5 次，在 IAC 不伴癲癇組同時出現 1 次，其差異有統計學意義（χ2=5.114，P=0.024）。
2.3 IAC 高危區域血管變化與癲癇的關系
本次研究通過 Mimics 軟件對兩組患者顳區的腦血管建立模型，IAC 不伴癲癇的血管模型的入口直徑為 0.98 mm，出口直徑為 0.71 mm 和 0.74 mm；IAC 伴癲癇患者的血管模型的入口直徑為 1.44 mm，出口直徑為 0.73 mm 和 0.48 mm（圖1）。
圖1
IAC 伴癲癇與 IAC 不伴癲癇患者顳區的腦血管模型
a. IAC 伴癲癇患者血管模型；b. IAC 不伴癲癇患者血管模型
比較兩個模型的血壓參數后可發現（圖2a），IAC 伴癲癇患者的血流量較之 IAC 不伴癲癇患者有所減少，但觀察二者的壓力變化梯度發現，二者的壓力變化十分相似，血壓參數也十分接近，因此可推測血壓并不是其主要影響因素。根據流線看到，血液在流經關注區域的血管時，由于其流速較低，計算雷諾數也未達到 3000，屬于層流范圍，血液較平緩地流經血管，因此血壓梯度隨血管均勻下降。
圖2
IAC 伴癲癇和 IAC 不伴癲癇血管模型的血流動力學比較
a. 血壓比較圖，左側為 IAC 伴癲癇患者血管模型，右側為 IAC 不伴癲癇患者血管模型；b. 壁面切應力比較圖，左側為 IAC 伴癲癇患者血管模型，右側為 IAC 不伴癲癇患者血管模型
比較兩個血管模型的壁面切應力，可以發現 IAC 伴癲癇患者病變血管的平均壁面切應力明顯大于不伴癲癇者血管模型的平均壁面切應力（圖2b）。在血管中段，也能看到 IAC 伴癲癇患者病變血管的因囊腫占位而變形的位置壁面切應力顯著增大，尤其是囊腫占位引起的狹窄位置。
3 討論
我們的研究結果顯示，IAC 伴癲癇患者的囊腫好發于顳區。我們的結論與文獻中對于顳葉部位 IAC 可能致癇的結論一致[2]。Sajko 等[12]曾報道一例患有頑固性顳葉癲癇的 IAC 年輕男性患者，其致癇灶經檢查確認為囊腫位于顳葉，行顯微神經外科囊腫開窗術并縮小囊腫體積后，患者癲癇發作頻率下降并最終達到無發作。Amin[13]曾報道一例全面強直陣攣性癲癇發作幾月余伴左側痙攣性癱瘓的 65 歲患者，經 CT 檢查后誤診為右側大腦中動脈缺血性梗死，而后經冠狀位 MRI 檢查后確認其為一例巨大 IAC（囊腫已取代右側前額葉、顳葉的位置）。而對于部分癲癇發作在術后未得到改善的情況，有研究認為其可能與 IAC 形成的時間及手術方式有關：如 IAC 形成于早期，產生占位效應并對周圍腦組織發育造成影響進而產生致癇灶時，單純僅對囊腫行剝除或減壓術均無法解決問題，應同時行致癇灶切除術；而當 IAC 形成較晚，其因占位效應壓迫周圍腦組織，造成缺血缺氧與興奮性增高導致癲癇，就能取得良好的手術效果[14]。同時，還有研究認為術后癲癇發作的改善情況與術后囊腫大小直接相關[15]。
同時，本研究對于血管模型血流動力學分析顯示：在 IAC 伴癲癇和 IAC 不伴癲癇患者間血壓差異較小；而囊腫的占位效應引起的血管狹窄變性使得血管壁切應力在兩者間差異較大，可能與其致癇機制有關。目前已有的假說認為，囊腫的直接刺激、局部腦血流減少所致腦萎縮、組織興奮性氨基酸水平的改變、長期壓迫周圍的腦皮質上引起皮質的形態學和生理學改變，均是導致癲癇灶形成的重要因素[16]。根據我們的研究結果，我們推測在長期高血管壁切應力影響可能導致進行性灌注不足，使得血管對周圍腦組織的營養供給功能減弱，致癇性增加[17-18]。
另外，高血管壁切應力可能也通過影響血腦屏障的完整性從而引起癲癇。目前我們已知血管壁切應力是血管內皮結構和生理功能改變的重要調節因素，對內皮細胞增殖分化為血腦屏障的過程存在著抑制作用[19]。而血腦屏障完整性的破壞又與后續炎癥過程、白蛋白外滲引起的癲癇有著明確的關系[20]。
綜上，IAC 因其占位效應使得鄰近血管狹窄血管壁切應力增高，從而影響血管內皮生理功能與鄰近腦組織血供引起癲癇；伴發癲癇的 IAC 最常出現的位置是顳區，IAC 伴癲癇的患者在行手術治療前，致癇灶定位應考慮 IAC 的占位效應。然而，由于本研究為回顧性單中心研究，納入樣本量較少，證據強度有限，此后還需要多中心大樣本的前瞻性研究來進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
