引用本文: 陳修文, 謝承峰, 章新平, 周艷, 周治球, 萬小華, 李斯斯, 傅睿. 江西省連續三年兒科患者兩種耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的多中心調查. 華西醫學, 2021, 36(3): 322-327. doi: 10.7507/1002-0179.202102066 復制
多重耐藥菌正成為國際關注的重要公共衛生問題,耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE)正逐年增加,其造成的感染給臨床帶來了極大的困難[1-3],其中以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKPN)及耐碳青霉烯類大腸埃希菌(carbapenem-resistant Escherichia coli,CRECO)形勢最為嚴峻[4]。兒科患者,尤其是入住新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit,NICU)的新生兒患者,由于其免疫系統和微生態尚未完全建立,以及基礎疾病、各種侵襲性操作、抗菌藥物等因素,為 CRE 高發人群[5-6],CRE 甚至是導致新生兒死亡的重要原因[7]。目前,針對兒童 CRE 感染的研究報道雖多,但缺乏覆蓋江西省范圍的多中心研究數據。本研究利用江西省兒童醫療聯盟平臺,在聯盟成員單位中調查 2016 年—2018 年 CRKPN 與 CRECO 這 2 種 CRE 檢出情況及感染分布情況,重點對兒科患者進行調查分析,并與成人患者檢出情況進行對比。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究對象為江西省兒童醫療聯盟成員 30 家醫院微生物室 2016 年 1 月—2018 年 12 月報告的 CRE(僅統計 CRKPN 與 CRECO)信息和患者病例信息。醫院地理位置:贛東 7 家,贛南 3 家,贛西 7 家,贛北 8 家,贛中 5 家;醫院級別:省級醫院 2 家,市級醫院 17 家,縣級醫院 11 家;醫院類型:婦幼專科醫院 9 家,綜合性醫院 21 家。本研究經江西省兒童醫院醫學倫理委員會審查通過,批件號:JXSETYY-YXKY-20210012。
1.2 研究方法
本研究采用回顧性調查研究方法,組織江西省兒童醫療聯盟成員 30 家醫院通過本課題組設計的統一表格進行資料匯總,包括不同患者人群[兒科新生兒組、兒科非新生兒組(以下稱為“兒童組”)、成人組]、檢出 CRE 各類送檢標本(血液、腦脊液、痰液、肺泡灌洗液、手術切口、胸腹水、膿液、尿液等)及其患者性別、年齡、入院診斷、入院時間、出院時間等病歷信息。各醫院實驗室根據研究者統一要求,采用 WHONET 軟件統計分析同期臨床微生物實驗室分離出的 CRKPN 與 CRECO,剔除同一患者檢出的相同菌株。研究者對患者病歷信息及微生物信息進行匯總、篩查和校對,并對不同年份不同人群的檢出率、標本類型等進行統計分析。
1.3 統計學方法
數據采用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。采用絕對數與檢出率、構成比進行統計描述。組間率的比較采用 χ2 檢驗,雙側檢驗水準α=0.05(3 組間兩兩比較時采用 Bonferroni 法校正為 0.017);不同年份檢出率的變化采用趨勢 χ2 檢驗分析,檢驗水準 α=0.05(雙側);不同年份標本構成比的比較采用蒙特卡洛模擬精確檢驗法,兩兩比較采用 Bonferroni 法校正 P 值,檢驗水準α=0.05(雙側)。
2 結果
2.1 CRKPN 和 CRECO 檢出情況
2.1.1 不同人群 CRKPN/CRECO 檢出率
2016 年—2018 年,兒科患者(新生兒組及兒童組)CRKPN/CRECO 年檢出率分別為 5.89%、4.03%、4.24%,總體呈下降趨勢(χ2趨勢=5.568,P=0.018)。3 類人群 3 年總檢出率水平不同(χ2=99.747,P<0.001),新生兒組要高于兒童組(χ2=63.155,P<0.001)和成人組(χ2=97.633,P<0.001),而兒童組與成人組之間差異無統計學意義(χ2=0.026,P=0.872)。見表1。

2.1.2 不同人群 CRKPN 檢出率
2016 年—2018 年,兒科患者(新生兒組及兒童組)CRKPN 年檢出率分別為 12.61%、6.83%、8.17%,總體呈下降趨勢(χ2趨勢=6.942,P=0.008);不同人群的 CRKPN 3 年總檢出率差異有統計學意義(χ2=65.575,P<0.001),其中,新生兒組檢出率高于兒童組(χ2=27.212,P<0.001)和成人組(χ2=65.599,P<0.001),兒童組與成人組之間檢出率差異無統計學意義(χ2=0.465,P=0.495)。見表2。

2.1.3 不同人群 CRECO 檢出率
2016 年—2018 年,CRECO 年檢出率的變化趨勢在新生兒組、兒童組及成人組均無統計學意義(P>0.05)。不同人群的 CRECO 3 年總的檢出率差異有統計學意義(χ2=18.160,P<0.001),其中,新生兒組和兒童組均高于成人組(χ2=13.608,P<0.001;χ2=7.067,P=0.008);新生兒組與兒童組之間差異無統計學意義(χ2=3.106,P=0.078)。見表3。

2.1.4 兒科患者 CRKPN 與 CRECO 檢出率比較
兒科患者 3 年 CRKPN 總檢出率(9.10%)高于 CRECO(2.48%),差異有統計學意義(χ2=128.177,P<0.001),見表2、3。
2.1.5 婦幼專科醫院與綜合性醫院兒科患者 CRKPN/CRECO 檢出率比較
新生兒組中,婦幼專科醫院與綜合性醫院 CRKPN/CRECO 3 年檢出率差異無統計學意義(χ2=2.125,P=0.145);兒童組中,婦幼專科醫院 CRKPN/CRECO 3 年檢出率高于綜合性醫院,差異有統計學意義(χ2=25.930,P<0.001)。婦幼專科醫院新生兒組 CRKPN/CRECO 年檢出率總體呈下降趨勢(χ2趨勢=15.467,P<0.001),兒童組 CRKPN/CRECO 年檢出率的變化趨勢無統計學意義(χ2趨勢=2.208,P=0.137);綜合性醫院新生兒組 CRKPN/CRECO 年檢出率總體呈升高趨勢(χ2趨勢=4.077,P=0.043),綜合性醫院兒童組 CRKPN/CRECO 年檢出率的變化趨勢無統計學意義(χ2趨勢=0.380,P=0.538)。見表4、5。


2.2 兒科患者檢出 CRKPN 和 CRECO 標本來源分布情況
兒科患者檢出 CRKPN/CRECO 的標本類型主要為痰液(31.64%)、血液(24.36%)、尿液(13.82%)、膿液(8.36%)等,不同年份間的標本類型構成比差異有統計學意義(P<0.001),2016 年、2017 年以血液標本最為常見,2018 年則是以痰標本常見。其中 2018 年痰標本構成比高于 2016 年與 2017 年(P<0.05),2016 年與 2017 年構成比差異無統計學意義(P>0.05);2016 年與 2017 年血液標本構成比高于 2018 年(P<0.05),2016 年與 2017 年構成比差異無統計學意義(P>0.05);尿液標本構成比 3 年間差異無統計學意義(P>0.05)。具體分布情況見表6。

3 討論
碳青霉烯類藥物是治療革蘭陰性桿菌感染特別是腸桿菌科細菌的強效 β-內酰胺類抗菌藥物[8]。但隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用,腸桿菌科細菌特別是肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物產生耐藥基因已逐漸變得普遍,這給臨床抗感染治療及醫院感染防控工作均帶來巨大挑戰[9-10]。CRE 已然成為全球關注的公共衛生問題,2017 年,世界衛生組織發表了首份抗菌藥物耐藥“重點病原體”清單,也將 CRE 列為Ⅰ類重點(極為重要)。
研究顯示,97.4% 的 CRE 菌株產生碳青霉烯酶,包括肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶、新德里金屬 β-內酰胺酶、苯唑西林酶-48 型、亞胺培南酶、維羅那整合子編碼的金屬 β-內酰胺酶等,兒科患者和成人患者此方面情況一致[11]。兒科患者感染 CRE 較為常見,一旦感染會增加住院時間和延長抗菌藥物使用時間,尤其是腫瘤患者及免疫低下兒童,CRE 感染與病死率升高高度相關[12]。
本研究結果顯示,江西省 30 家不同類型醫療機構 2016 年-2018 年兒科患者(新生兒組和兒童組)CRKPN/CRECO 年檢出率雖然總體呈現下降趨勢,但新生兒組檢出率仍高于成年人群。Han 等[13]研究顯示,美國長期照護醫療機構的 CRKPN 的檢出率逐年增高,由 2011 年的 5.3% 上升至 2015 年的 24.6%。2012 年美國的一家醫療機構 NICU 還出現了 CRKPN 暴發,共有 16 例患兒發生 CRKPN 感染[14]。另外的研究顯示,在兒科患者中,CRKPN和 CRECO 檢出率較高,且 CRKPN 檢出率顯著高于 CRECO[7]。2017 年中國細菌耐藥網監測數據表明,兒科患者 CRKPN 和 CRECO 檢出率均高于成年人群[15],本研究也得到一致結果,說明兒科患者對 CRE 感染發生的易感因素較成年人群要更多。
在兒科患者中,新生兒一直是醫院感染防控重點人群,尤其是 NICU 住院患兒,為醫院感染暴發高風險人群[16-17]。研究顯示,由于新生兒等低年齡段患兒免疫力低下,病情較重,同時有創操作較多及長時間使用抗菌藥物等,其感染 CRE 幾率較其他年齡段患兒更高[18],這與本研究調查新生兒檢出率高于兒童結果一致。這表明在兒科患者中,更需關注低齡患者,應持續做好新生兒等重點人群的醫院感染防控工作。
本研究顯示,2016 年—2018 年江西省 30 家多中心研究醫療機構的 CRKPN 和 CRECO 在新生兒患者中檢出率分別為 8.44% 和 13.42%,檢出率與之前文獻報道的高低不一[18]。但 2016 年—2018 年期間,新生兒 2 種 CRE 檢出率以 2016 年最高,2017 年下降,2018 年又呈現反彈趨勢,2018 年檢出率顯著低于文獻報道水平,可能與我省在目前細菌耐藥嚴峻形勢下加強對患者,尤其是對新生兒及兒童患者的 CRE 管控有關。
本研究數據顯示兒科患者 CRKPN 檢出率顯著高于 CRECO,這與謝偉等[4]研究結果一致,表明肺炎克雷伯菌是醫院感染新生兒的主要致病菌之一,CRKPN 形勢嚴峻[19],提示應重點加強新生兒患者的肺炎克雷伯菌防控力度。
本研究還發現,婦幼專科醫院兒童 CRKPN/CRECO 檢出率要高于綜合性醫院,可能與專科醫院收治的兒科患者病情相對較重,住院時間更長,接受的氣管插管、靜脈穿刺等臨床操作更多有關,目前尚未檢索到此方面的對比研究,提示應增加該方面的研究,以填補相關空白。
本研究結果顯示,兒科患者 CRKPN/CRECO 檢出標本中,以痰液及血液標本最為常見,這與文獻[20-22]報道一致。說明下呼吸道及血液系統是新生兒及兒童患者感染 2 種 CRE 的主要部位,這可能與其上呼吸道發育還不健全、皮膚黏膜屏障功能不完善、免疫力較低有關。研究表明,CRE 血流感染患兒病死率較高,是全球兒童人群中一個新出現的問題;同時,大部分 CRE 血流感染為院內感染或與醫療保健服務相關,且分離的細菌以肺炎克雷伯菌最多見[23-24]。
總之,兒科患者特別是新生兒患者為 CRE 感染的高危人群,應加強兒科患者的 CRE 監測及綜合防控措施,從臨床病原體檢測、實驗室耐藥基因檢測和感染防控措施有效性等多方面加強研究,以遏制 CRE 的發生發展。
多重耐藥菌正成為國際關注的重要公共衛生問題,耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE)正逐年增加,其造成的感染給臨床帶來了極大的困難[1-3],其中以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKPN)及耐碳青霉烯類大腸埃希菌(carbapenem-resistant Escherichia coli,CRECO)形勢最為嚴峻[4]。兒科患者,尤其是入住新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit,NICU)的新生兒患者,由于其免疫系統和微生態尚未完全建立,以及基礎疾病、各種侵襲性操作、抗菌藥物等因素,為 CRE 高發人群[5-6],CRE 甚至是導致新生兒死亡的重要原因[7]。目前,針對兒童 CRE 感染的研究報道雖多,但缺乏覆蓋江西省范圍的多中心研究數據。本研究利用江西省兒童醫療聯盟平臺,在聯盟成員單位中調查 2016 年—2018 年 CRKPN 與 CRECO 這 2 種 CRE 檢出情況及感染分布情況,重點對兒科患者進行調查分析,并與成人患者檢出情況進行對比。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究對象為江西省兒童醫療聯盟成員 30 家醫院微生物室 2016 年 1 月—2018 年 12 月報告的 CRE(僅統計 CRKPN 與 CRECO)信息和患者病例信息。醫院地理位置:贛東 7 家,贛南 3 家,贛西 7 家,贛北 8 家,贛中 5 家;醫院級別:省級醫院 2 家,市級醫院 17 家,縣級醫院 11 家;醫院類型:婦幼專科醫院 9 家,綜合性醫院 21 家。本研究經江西省兒童醫院醫學倫理委員會審查通過,批件號:JXSETYY-YXKY-20210012。
1.2 研究方法
本研究采用回顧性調查研究方法,組織江西省兒童醫療聯盟成員 30 家醫院通過本課題組設計的統一表格進行資料匯總,包括不同患者人群[兒科新生兒組、兒科非新生兒組(以下稱為“兒童組”)、成人組]、檢出 CRE 各類送檢標本(血液、腦脊液、痰液、肺泡灌洗液、手術切口、胸腹水、膿液、尿液等)及其患者性別、年齡、入院診斷、入院時間、出院時間等病歷信息。各醫院實驗室根據研究者統一要求,采用 WHONET 軟件統計分析同期臨床微生物實驗室分離出的 CRKPN 與 CRECO,剔除同一患者檢出的相同菌株。研究者對患者病歷信息及微生物信息進行匯總、篩查和校對,并對不同年份不同人群的檢出率、標本類型等進行統計分析。
1.3 統計學方法
數據采用 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。采用絕對數與檢出率、構成比進行統計描述。組間率的比較采用 χ2 檢驗,雙側檢驗水準α=0.05(3 組間兩兩比較時采用 Bonferroni 法校正為 0.017);不同年份檢出率的變化采用趨勢 χ2 檢驗分析,檢驗水準 α=0.05(雙側);不同年份標本構成比的比較采用蒙特卡洛模擬精確檢驗法,兩兩比較采用 Bonferroni 法校正 P 值,檢驗水準α=0.05(雙側)。
2 結果
2.1 CRKPN 和 CRECO 檢出情況
2.1.1 不同人群 CRKPN/CRECO 檢出率
2016 年—2018 年,兒科患者(新生兒組及兒童組)CRKPN/CRECO 年檢出率分別為 5.89%、4.03%、4.24%,總體呈下降趨勢(χ2趨勢=5.568,P=0.018)。3 類人群 3 年總檢出率水平不同(χ2=99.747,P<0.001),新生兒組要高于兒童組(χ2=63.155,P<0.001)和成人組(χ2=97.633,P<0.001),而兒童組與成人組之間差異無統計學意義(χ2=0.026,P=0.872)。見表1。

2.1.2 不同人群 CRKPN 檢出率
2016 年—2018 年,兒科患者(新生兒組及兒童組)CRKPN 年檢出率分別為 12.61%、6.83%、8.17%,總體呈下降趨勢(χ2趨勢=6.942,P=0.008);不同人群的 CRKPN 3 年總檢出率差異有統計學意義(χ2=65.575,P<0.001),其中,新生兒組檢出率高于兒童組(χ2=27.212,P<0.001)和成人組(χ2=65.599,P<0.001),兒童組與成人組之間檢出率差異無統計學意義(χ2=0.465,P=0.495)。見表2。

2.1.3 不同人群 CRECO 檢出率
2016 年—2018 年,CRECO 年檢出率的變化趨勢在新生兒組、兒童組及成人組均無統計學意義(P>0.05)。不同人群的 CRECO 3 年總的檢出率差異有統計學意義(χ2=18.160,P<0.001),其中,新生兒組和兒童組均高于成人組(χ2=13.608,P<0.001;χ2=7.067,P=0.008);新生兒組與兒童組之間差異無統計學意義(χ2=3.106,P=0.078)。見表3。

2.1.4 兒科患者 CRKPN 與 CRECO 檢出率比較
兒科患者 3 年 CRKPN 總檢出率(9.10%)高于 CRECO(2.48%),差異有統計學意義(χ2=128.177,P<0.001),見表2、3。
2.1.5 婦幼專科醫院與綜合性醫院兒科患者 CRKPN/CRECO 檢出率比較
新生兒組中,婦幼專科醫院與綜合性醫院 CRKPN/CRECO 3 年檢出率差異無統計學意義(χ2=2.125,P=0.145);兒童組中,婦幼專科醫院 CRKPN/CRECO 3 年檢出率高于綜合性醫院,差異有統計學意義(χ2=25.930,P<0.001)。婦幼專科醫院新生兒組 CRKPN/CRECO 年檢出率總體呈下降趨勢(χ2趨勢=15.467,P<0.001),兒童組 CRKPN/CRECO 年檢出率的變化趨勢無統計學意義(χ2趨勢=2.208,P=0.137);綜合性醫院新生兒組 CRKPN/CRECO 年檢出率總體呈升高趨勢(χ2趨勢=4.077,P=0.043),綜合性醫院兒童組 CRKPN/CRECO 年檢出率的變化趨勢無統計學意義(χ2趨勢=0.380,P=0.538)。見表4、5。


2.2 兒科患者檢出 CRKPN 和 CRECO 標本來源分布情況
兒科患者檢出 CRKPN/CRECO 的標本類型主要為痰液(31.64%)、血液(24.36%)、尿液(13.82%)、膿液(8.36%)等,不同年份間的標本類型構成比差異有統計學意義(P<0.001),2016 年、2017 年以血液標本最為常見,2018 年則是以痰標本常見。其中 2018 年痰標本構成比高于 2016 年與 2017 年(P<0.05),2016 年與 2017 年構成比差異無統計學意義(P>0.05);2016 年與 2017 年血液標本構成比高于 2018 年(P<0.05),2016 年與 2017 年構成比差異無統計學意義(P>0.05);尿液標本構成比 3 年間差異無統計學意義(P>0.05)。具體分布情況見表6。

3 討論
碳青霉烯類藥物是治療革蘭陰性桿菌感染特別是腸桿菌科細菌的強效 β-內酰胺類抗菌藥物[8]。但隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用,腸桿菌科細菌特別是肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物產生耐藥基因已逐漸變得普遍,這給臨床抗感染治療及醫院感染防控工作均帶來巨大挑戰[9-10]。CRE 已然成為全球關注的公共衛生問題,2017 年,世界衛生組織發表了首份抗菌藥物耐藥“重點病原體”清單,也將 CRE 列為Ⅰ類重點(極為重要)。
研究顯示,97.4% 的 CRE 菌株產生碳青霉烯酶,包括肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶、新德里金屬 β-內酰胺酶、苯唑西林酶-48 型、亞胺培南酶、維羅那整合子編碼的金屬 β-內酰胺酶等,兒科患者和成人患者此方面情況一致[11]。兒科患者感染 CRE 較為常見,一旦感染會增加住院時間和延長抗菌藥物使用時間,尤其是腫瘤患者及免疫低下兒童,CRE 感染與病死率升高高度相關[12]。
本研究結果顯示,江西省 30 家不同類型醫療機構 2016 年-2018 年兒科患者(新生兒組和兒童組)CRKPN/CRECO 年檢出率雖然總體呈現下降趨勢,但新生兒組檢出率仍高于成年人群。Han 等[13]研究顯示,美國長期照護醫療機構的 CRKPN 的檢出率逐年增高,由 2011 年的 5.3% 上升至 2015 年的 24.6%。2012 年美國的一家醫療機構 NICU 還出現了 CRKPN 暴發,共有 16 例患兒發生 CRKPN 感染[14]。另外的研究顯示,在兒科患者中,CRKPN和 CRECO 檢出率較高,且 CRKPN 檢出率顯著高于 CRECO[7]。2017 年中國細菌耐藥網監測數據表明,兒科患者 CRKPN 和 CRECO 檢出率均高于成年人群[15],本研究也得到一致結果,說明兒科患者對 CRE 感染發生的易感因素較成年人群要更多。
在兒科患者中,新生兒一直是醫院感染防控重點人群,尤其是 NICU 住院患兒,為醫院感染暴發高風險人群[16-17]。研究顯示,由于新生兒等低年齡段患兒免疫力低下,病情較重,同時有創操作較多及長時間使用抗菌藥物等,其感染 CRE 幾率較其他年齡段患兒更高[18],這與本研究調查新生兒檢出率高于兒童結果一致。這表明在兒科患者中,更需關注低齡患者,應持續做好新生兒等重點人群的醫院感染防控工作。
本研究顯示,2016 年—2018 年江西省 30 家多中心研究醫療機構的 CRKPN 和 CRECO 在新生兒患者中檢出率分別為 8.44% 和 13.42%,檢出率與之前文獻報道的高低不一[18]。但 2016 年—2018 年期間,新生兒 2 種 CRE 檢出率以 2016 年最高,2017 年下降,2018 年又呈現反彈趨勢,2018 年檢出率顯著低于文獻報道水平,可能與我省在目前細菌耐藥嚴峻形勢下加強對患者,尤其是對新生兒及兒童患者的 CRE 管控有關。
本研究數據顯示兒科患者 CRKPN 檢出率顯著高于 CRECO,這與謝偉等[4]研究結果一致,表明肺炎克雷伯菌是醫院感染新生兒的主要致病菌之一,CRKPN 形勢嚴峻[19],提示應重點加強新生兒患者的肺炎克雷伯菌防控力度。
本研究還發現,婦幼專科醫院兒童 CRKPN/CRECO 檢出率要高于綜合性醫院,可能與專科醫院收治的兒科患者病情相對較重,住院時間更長,接受的氣管插管、靜脈穿刺等臨床操作更多有關,目前尚未檢索到此方面的對比研究,提示應增加該方面的研究,以填補相關空白。
本研究結果顯示,兒科患者 CRKPN/CRECO 檢出標本中,以痰液及血液標本最為常見,這與文獻[20-22]報道一致。說明下呼吸道及血液系統是新生兒及兒童患者感染 2 種 CRE 的主要部位,這可能與其上呼吸道發育還不健全、皮膚黏膜屏障功能不完善、免疫力較低有關。研究表明,CRE 血流感染患兒病死率較高,是全球兒童人群中一個新出現的問題;同時,大部分 CRE 血流感染為院內感染或與醫療保健服務相關,且分離的細菌以肺炎克雷伯菌最多見[23-24]。
總之,兒科患者特別是新生兒患者為 CRE 感染的高危人群,應加強兒科患者的 CRE 監測及綜合防控措施,從臨床病原體檢測、實驗室耐藥基因檢測和感染防控措施有效性等多方面加強研究,以遏制 CRE 的發生發展。