術后譫妄是嚴重的術后并發癥，與住院時間延長、再入院率增加等不良預后顯著相關。術后譫妄是多因素作用的結果，針對其危險因素進行干預可顯著降低術后譫妄的發生率。目前，術后譫妄預防趨于多學科、集束化，致力于形成流程化、全圍手術期的評估及干預路徑。然而，目前對于術后譫妄圍麻醉期干預的研究較少，且爭論較多，各指南及專家共識在這一部分也是空白，需要進一步研究以彌補空白。該文通過探討目前術后譫妄的圍麻醉期預防策略，以期指引未來的研究，進一步完善圍麻醉期術后譫妄干預策略，從而降低其發生。
引用本文： 王蕊, 唐藝丹, 楊靜. 術后譫妄圍麻醉期預防研究進展. 華西醫學, 2021, 36(10): 1450-1455. doi: 10.7507/1002-0179.202101164 復制
術后譫妄的定義為術后 1 周或出院前發生的譫妄，根據《國際疾病分類》第10版，其臨床特征為急性起病，病程波動變化，患者表現為意識水平波動、認知功能下降、記憶力受損、定向力障礙、睡眠-覺醒周期紊亂等[1-2]。
據報道，11%～51% 的手術患者發生術后譫妄，在進行心臟和大型非心臟手術的老年患者中發生率最高[3-4]。一般老年患者的風險較高，因為相關易感因素會隨著年齡的增長而累積，如認知損害、并存疾病、感知覺受損、營養不良、多藥共用及衰弱等，但若合并急診手術或大型手術等危險因素，所有年齡組均易發生術后譫妄[1]。術后譫妄與多種不良預后相關，包括住院時間延長、自理能力下降、醫療費用增加、再入院率升高等[1，4]。通過合理的干預措施不僅可達到預防術后譫妄的作用，還可增加患者舒適度、減少術后并發癥[3]。因此，深入理解術后譫妄預防措施具有非常重要的臨床意義。
目前針對術后譫妄的預防研究較多，也形成一些共識，但針對圍麻醉期的研究較少，預防措施主要是單一藥物、麻醉監測管理及鎮痛方式等，缺乏綜合性、集束化的干預策略。由于研究少，效果存在爭議，圍麻醉期（包括麻醉前、麻醉管理及疼痛管理，而麻醉管理包括術中麻醉管理和麻醉蘇醒期）預防措施無統一意見。為了增進對圍麻醉期術后譫妄預防的認識，促進未來在此領域的研究，本文就此進行綜述。
1 圍麻醉期術后譫妄預防文獻發表情況
計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據庫，檢索時間為數據庫建庫至 2020 年 12 月。英文數據庫中輸入檢索詞 “postoperative delirium”“prevention OR prevent”。中文數據庫輸入檢 索 詞 “術后譫妄 ”“預防”，除外重癥監護室（intensive care unit，ICU）以及心臟手術，進行檢索。共檢索出文獻 2 033 篇，篩選所有關于術后譫妄預防的文獻，剔除重復發表、綜述、個案報道、動物研究等，再經過閱讀摘要及全文，確定研究時間段為圍麻醉期的術后譫妄預防文獻共 51 篇，其他時間節段預防研究共 179 篇，共 230 篇；年發表文獻數量見圖 1。51 篇圍麻醉期文獻中，英文隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）31 篇、中文 RCT 20 篇。
圖1
術后譫妄預防年發表文獻數量（n=230）
2 圍麻醉期預防研究進展
目前圍麻醉期術后譫妄預防體系尚未建立，根據時間可劃分為麻醉前、麻醉管理及疼痛管理。
2.1 麻醉前
早期識別高危人群具有重要的臨床意義。術后譫妄是多因素作用的結果，危險因素可分為易感因素及誘發因素。易感因素主要是與患者自身相關的，包括高齡、并存疾病及嚴重程度、酒精藥物依賴、認知受損、癡呆、抑郁、既往譫妄病史等；誘發因素包括手術類型、手術持續時間、輸血、血壓波動、麻醉（鎮靜）深度、疼痛、睡眠倒錯、感染、低氧、機械通氣、增加術后譫妄風險的藥物暴露等[4]。麻醉與手術是術后譫妄發展中的關鍵，作為“圍手術期醫師”的麻醉醫師在這一時間節點內對可控危險因素調整的可發揮空間更大。在術前，篩查高危患者并對其存在的部分易感因素、誘發因素進一步制定個體化干預方案[5]是可行的。如可以進行針對性調控血壓、調整增加術后譫妄風險的藥物、減輕術前疼痛等個體化管控手段，以降低術后譫妄發生風險。未來研究可開發普適性的術前篩查工具篩查出高危患者，另外對于危險因素的處理方法，如何實施個體化干預方案也需進一步的研究。
2.2 麻醉管理
2.2.1 麻醉方式
手術類型會局限麻醉方式的選擇范圍，因此對于麻醉方式的研究主要在于2個方面：一是對于可選擇椎管內麻醉、區域麻醉等非全身麻醉手術患者，全身麻醉對比上述麻醉方式，何者更有優勢；二是對于只能選擇全身麻醉患者，何種全身麻醉藥物會更好。
目前無高質量證據推薦某種麻醉方式更好。一是因為手術類型的限制，麻醉方式研究主要集中在下肢骨折或關節置換手術，結果不適用于其他手術患者；二是目前區域麻醉、椎管內麻醉對于術后譫妄的預防作用尚存在爭議。相比全身麻醉，區域麻醉、椎管內麻醉可能具有潛在優勢，主要是可以減少全身麻醉藥物與中樞系統的相互作用，增強術后疼痛控制，可能減少內分泌-手術應激反應，及減少術后低氧血癥發生等[6]。在麻醉過程中，將區域麻醉、椎管內麻醉等與鎮靜藥物暴露分開是比較難的，而鎮靜藥物的使用對術后譫妄也會有影響，因此需要控制鎮靜藥物使用而進一步研究區域麻醉、椎管內麻醉等麻醉方式對術后譫妄的作用[4]。
2.2.2 麻醉藥物及輔助用藥
目前認為使用抗膽堿類藥物、苯二氮?類藥物、阿片類藥物（主要是哌替啶）、氯胺酮等藥物會增加發生術后譫妄風險，普遍認同在圍麻醉期應減少上述藥物的使用，特別是抗膽堿能藥物和苯二氮?類藥物[4]。雖然關于避免使用上述藥物可否減少術后譫妄的研究較少，但考慮到減少藥物暴露導致的風險很小，因此 2020 年發表的術后譫妄預防專家共識推薦應盡量限制上述藥物的使用[4]。
現有研究結果不支持使用某一種特定的麻醉藥物用于預防術后譫妄，爭議主要在于靜脈麻醉藥物和吸入麻醉藥物的選擇。2018 年發表的大型系統回顧研究并未發現靜脈麻醉藥物（如丙泊酚）與吸入麻醉藥物（如地氟烷、七氟烷、氙氣）的術后譫妄發生率存在差異，吸入麻醉藥物之間對比亦無差異[7]，僅有較低的證據質量推薦丙泊酚，需要大型的高質量證據以作出推薦。圍麻醉期術后譫妄的預防現狀見表 1[8-15]。
在麻醉輔助用藥中，被研究用于預防術后譫妄最多的藥物當屬高選擇性的 α2-腎上腺素能受體激動劑，代表藥物右美托咪定。目前預防術后譫妄的機制不明，可能與減少麻醉藥物用量相關[8]。術中使用右美托咪定預防術后譫妄的報道仍存在爭議。由于單一應用右美托咪定預防效果可能不明顯，因此 Li 等[8]針對試驗組患者使用右美托咪定時，同時控制麻醉深度和血壓波動范圍，并進行體溫保護，結果顯示有效預防 50% 的術后譫妄發生，術中丙泊酚及瑞芬太尼用量也顯著降低。非藥物干預措施的輔助，使右美托咪定的效果更顯著，兩者相結合的綜合性預防方案是后續的研究方向。
糖皮質激素作為圍手術期止吐劑，還具備減少炎癥因子釋放的作用，而炎癥因子與術后譫妄關系密切，故在術中應用可能可以達到預防術后譫妄的效果，但目前相關研究較少，已有研究結果提示僅在術中應用糖皮質激素可能不足以對病理生理產生足夠的影響[9]。髖關節骨折的老年患者免疫調節降低，更易受到創傷、麻醉以及手術的影響，單次預防性應用 125 mg 的甲潑尼龍在不增加感染風險的同時降低術后譫妄發生率，此類手術老年患者可能是潛在受益人群，不過還需要更進一步的研究[9]。
2.2.3 麻醉監測
在術中麻醉監測管理方面，被研究用于預防術后譫妄的有：麻醉（鎮靜）深度監測、肺保護性通氣策略以及血壓管理。
臨床上主要應用腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）監測麻醉（鎮靜）深度，BIS 與腦電活動相關，其爆發抑制以及 BIS 過低（代表過深麻醉）可能與術后譫妄有關。研究顯示腦電圖指導麻醉可以將術后譫妄發生風險降低 15%～41%[10]，但 2019 年的一項大型RCT研究結果與之相悖，其結果發現 BIS 的使用對術后譫妄發生率并無影響[16]，使 2020 年最新發表的專家共識在推薦麻醉深度監測上態度謹慎，未推薦使用 BIS 以監測腦電活動[4]。研究結果相悖的原因可能有：一是麻醉深度監測指導麻醉需要強調較好的臨床依從性，研究中 BIS 小于 40 或爆發抑制時間過長，可能影響研究結果[4]；二是可能在麻醉監測管理過程中已經盡力調整麻醉藥物用量也未能達到研究預設的 BIS 范圍；最后也可能和受試人群有關，查爾森共病指數（應用最為廣泛合并癥指數，得分主要根據收錄的疾病與死亡率之間的關系進行選擇和加權，與許多預后結局都有顯著的關系，如死亡率、殘疾、再入院和住院時長等）為 0 的患者使用 BIS 指導維持淺鎮靜狀態可以降低術后譫妄發生風險，對于并存疾病更多的患者鎮靜深度已不是影響術后譫妄的主要因素，BIS 的優勢可能被掩蓋[11]。麻醉深度監測常與麻醉藥物用量具有聯動性，調節麻醉藥物用量以維持合適的麻醉深度（BIS 值為 40～60）時，無論研究結果是否降低術后譫妄發生率，吸入麻醉藥物和靜脈麻醉藥物用量均減少[11，16]。而且有研究表明，與不使用 BIS 相比，使用 BIS 的患者術后第 1 天術后譫妄發生率降低，用與不用還是存在差異，麻醉（鎮靜）深度監測是重要的具有潛力的預防措施，不應因為研究結果的差異忽略對于預防術后譫妄的優勢[17]。
肺保護性通氣策略，包括小潮氣量（6 mL/kg 乘以預計體重）、低水平呼氣末正壓即5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）、呼吸頻率為 15 次/min 以及肺復張策略，可將術后譫妄發生率降低 4 倍[12]。血液酸堿度（potential of hydrogen，pH）降低或動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）升高會降低血紅蛋白與氧氣的親和力，而增加組織氧供；同時中樞神經系統中 PaCO2 升高會使腦血管松弛而增加腦血流量，肺保護通氣策略可使受試者在擺放體位 10 min 后 PaCO2升高，60 min 后 pH 值降低，提示可能通過上述2種方式增加術中腦組織氧供，加上可以減少機械通氣引起的炎癥因子釋放從而起到預防術后譫妄的作用[12]。該項研究樣本量較小，未來可以進行大樣本的研究進一步證實保護性通氣策略對術后譫妄的預防作用。
術中血壓波動范圍與術后譫妄相關，研究顯示術中持續高血壓或低血壓均導致術后譫妄發生率增高，研究發現在術后譫妄患者中血壓升高會激活交感神經、抑制副交感神經，繼而減少乙酰膽堿分泌，導致神經炎癥；而術中持續的低血壓與圍手術期腦缺血和缺氧有關，還可能導致中風和缺血再灌注損傷，這些都與術后譫妄發展相關[13]。手術當中，對于髖關節置換手術老年患者進行積極的血壓管理，如維持血壓高于基線（術前 3 d 每天早 10 點血壓均值）的 10%，與維持血壓低于基線 10%～20% 以內對比，術后第 1 天術后譫妄降低 5.5 倍，與維持血壓低于基線 10% 以內相比，術后第 1 天術后譫妄降低 4 倍，3 組之間血管活性藥物用量并無顯著差異，但較小的樣本量限制了對于預防機制的探索（表 1）[13]。未來需要進一步確認血壓管理與預防術后譫妄的關系，積極的血壓管理應該納入下一步預防策略的研究中。
表1
圍麻醉期術后譫妄預防現狀
2.3 疼痛管理
疼痛會介導神經炎癥，觸發神經膠質細胞激活同時產生內源性炎癥因子，炎癥因子增加可導致神經元功能障礙，最終促進術后譫妄發生[3]，因此推薦充分的術后疼痛控制，降低術后譫妄風險。術后鎮痛原則包括多模式鎮痛，預防性鎮痛以及個體化鎮痛原則。目前對于疼痛管理的推薦較為統一，主要是區域麻醉鎮痛、聯用多種藥物輔助鎮痛，以減少阿片類藥物暴露。
區域麻醉是重要的輔助麻醉技術，可自手術開始就發揮作用，提供滿意的鎮痛效果和提高患者舒適度，如在超聲引導下連續胸段椎旁阻滯在手術開始前就可提供局部鎮痛效果，減少術中麻醉藥物和術后阿片類藥物的用量，使整個椎旁阻滯組術后譫妄發生率下降約 62.4%，術后血漿白細胞介素 1β、白細胞介素 6、腫瘤壞死因子 a 和 C 反應蛋白的水平更低，證明區域麻醉可能通過增強疼痛控制、減少阿片類藥物用量及減輕炎癥反應而預防術后譫妄[3]。
輔助鎮痛藥物可以增強疼痛控制，也可以減少阿片類藥物暴露，降低術后譫妄發生率。常用的藥物有非甾體類藥物中的選擇性環氧合酶-2阻斷劑，如帕瑞昔布納。手術導致的組織損傷可誘導環氧合酶-2表達增加使前列腺素合成增多，前列腺素相關的炎癥介質增加會導致認知功能下降，而帕瑞昔布鈉可能通過減輕中樞系統炎癥起到預防認知功能下降的作用[18]。研究發現在手術與麻醉開始前使用帕瑞昔布鈉進行超前鎮痛，可減輕術后 7 d 認知功能的下降程度[18]。由于術后譫妄與術后認知功能下降具有類似的中樞系統炎癥增加這個危險因素，因而可以預計帕瑞昔布鈉可能有益于術后譫妄的預防。但使用非甾體類藥物進行超前鎮痛研究很少，與術后譫妄預防的關系也需要更多的研究進一步明確。非甾體類藥物同樣可以輔助應用在術后疼痛管理，帕瑞昔布鈉（40 mg、2 次/d）在改善關節置換術后患者鎮痛效果的同時，使全膝關節置換手術患者術后嗎啡藥物用量降低了 27.8%，使全髖關節置換手術患者術后嗎啡用量降低 40.5%，還可以減輕炎癥反應（表 1），在自控靜脈鎮痛嗎啡泵中增加帕瑞昔布鈉，術后譫妄發生率下降 50%[14]，在自控靜脈鎮痛舒芬太尼泵中增加氟比洛芬酯也顯示出同樣的效果[15]。
完善的術后疼痛管理是術后譫妄預防的重要組成部分。阿片類藥物在疼痛管理中占據重要位置，但阿片類藥物有潛在的致譫妄特性，因此推薦應用區域麻醉，以及輔助鎮痛藥物的聯合應用，在取得完善鎮痛的同時，減少使用全身麻醉藥物和阿片類藥物[4]。
3 術后譫妄預防指南或專家共識圍麻醉期預防措施簡要對比
預防術后譫妄是臨床的熱點問題，關于術后譫妄預防的專家共識及指南，主要為 2014 年發布的《成人術后譫妄防治的專家共識》[19]、2015 年發布的《美國老年學會老年患者術后譫妄臨床實踐指南》[20]、2017 年 2 月發布的《歐洲麻醉學會關于術后譫妄的循證和共識指南》[1]、2017 年 12 月發布的《中國老年患者圍術期麻醉管理指導意見》[21]、2019 年發布的《中國老年患者圍術期腦健康多學科專家共識（二）》[22]以及 2020 發布的《美國促進康復和圍術期質量倡議關于術后譫妄預防的聯合共識聲明》[4]。
各大指南以及專家共識在圍麻醉期暫無完善的推薦條目體系，僅在避免使用增加術后譫妄風險的藥物和術后疼痛控制上相對統一。圍麻醉期推薦方向可劃分為麻醉方式、麻醉藥物（包括輔助用藥）、麻醉監測、疼痛管理等。麻醉方式僅在 2015 年有過低級別推薦，顯示證據質量較低，后續的研究并未提供高質量證據統一意見。麻醉用藥主要包括全身麻醉藥物包含吸入麻醉藥物、靜脈麻醉藥物以及輔助用藥，靜脈與吸入麻醉藥物選擇存在爭議，僅有低質量證據推薦使用靜脈麻醉藥物，如丙泊酚。在輔助用藥上一致推薦避免使用苯二氮?類藥物、抗膽堿能藥物、哌替啶等增加術后譫妄風險的藥物。關于麻醉監測，在 2017 年監測麻醉深度是強烈推薦項目，但是顯示證據不足，2020 年最新專家共識未推薦此項。對于術后疼痛管理，目前已經大致形成較為完善的推薦目錄，包括減少阿片類藥物暴露、進行區域麻醉鎮痛、輔助應用非甾體類藥物及對乙酰氨基酚的多模式藥物聯用的疼痛控制方案（圖 2）。目前，圍麻醉期管理尚需更多證據以推薦更完備的預防舉措。
圖2
圍麻醉期術后譫妄預防指南及專家共識推薦簡要對比
2014：中國成人術后譫妄防治專家共識；2015：美國老年學會老年患者術后譫妄臨床實踐指南；2017-2：歐洲麻醉學會關于術后譫妄的循證和共識指南；2017-12：中國老年患者圍術期麻醉管理指導意見；2019：中國老年患者圍術期腦健康多學科專家共識（二）；2020：美國促進康復和圍術期質量倡議關于術后譫妄預防的聯合共識聲明
4 小結
目前針對術后譫妄預防的研究還有很多，在共同目標的促使下，圍手術期多學科綜合預防舉措是大趨勢。病房以及ICU的干預措施探索取得了較好的結果，但是關于圍麻醉期的研究仍限于單一模式的干預方案，綜合性干預方式的探索乃至臨床麻醉管理路徑的形成亟需完善。
術后譫妄的定義為術后 1 周或出院前發生的譫妄，根據《國際疾病分類》第10版，其臨床特征為急性起病，病程波動變化，患者表現為意識水平波動、認知功能下降、記憶力受損、定向力障礙、睡眠-覺醒周期紊亂等[1-2]。
據報道，11%～51% 的手術患者發生術后譫妄，在進行心臟和大型非心臟手術的老年患者中發生率最高[3-4]。一般老年患者的風險較高，因為相關易感因素會隨著年齡的增長而累積，如認知損害、并存疾病、感知覺受損、營養不良、多藥共用及衰弱等，但若合并急診手術或大型手術等危險因素，所有年齡組均易發生術后譫妄[1]。術后譫妄與多種不良預后相關，包括住院時間延長、自理能力下降、醫療費用增加、再入院率升高等[1，4]。通過合理的干預措施不僅可達到預防術后譫妄的作用，還可增加患者舒適度、減少術后并發癥[3]。因此，深入理解術后譫妄預防措施具有非常重要的臨床意義。
目前針對術后譫妄的預防研究較多，也形成一些共識，但針對圍麻醉期的研究較少，預防措施主要是單一藥物、麻醉監測管理及鎮痛方式等，缺乏綜合性、集束化的干預策略。由于研究少，效果存在爭議，圍麻醉期（包括麻醉前、麻醉管理及疼痛管理，而麻醉管理包括術中麻醉管理和麻醉蘇醒期）預防措施無統一意見。為了增進對圍麻醉期術后譫妄預防的認識，促進未來在此領域的研究，本文就此進行綜述。
1 圍麻醉期術后譫妄預防文獻發表情況
計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據庫，檢索時間為數據庫建庫至 2020 年 12 月。英文數據庫中輸入檢索詞 “postoperative delirium”“prevention OR prevent”。中文數據庫輸入檢 索 詞 “術后譫妄 ”“預防”，除外重癥監護室（intensive care unit，ICU）以及心臟手術，進行檢索。共檢索出文獻 2 033 篇，篩選所有關于術后譫妄預防的文獻，剔除重復發表、綜述、個案報道、動物研究等，再經過閱讀摘要及全文，確定研究時間段為圍麻醉期的術后譫妄預防文獻共 51 篇，其他時間節段預防研究共 179 篇，共 230 篇；年發表文獻數量見圖 1。51 篇圍麻醉期文獻中，英文隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）31 篇、中文 RCT 20 篇。
圖1
術后譫妄預防年發表文獻數量（n=230）
2 圍麻醉期預防研究進展
目前圍麻醉期術后譫妄預防體系尚未建立，根據時間可劃分為麻醉前、麻醉管理及疼痛管理。
2.1 麻醉前
早期識別高危人群具有重要的臨床意義。術后譫妄是多因素作用的結果，危險因素可分為易感因素及誘發因素。易感因素主要是與患者自身相關的，包括高齡、并存疾病及嚴重程度、酒精藥物依賴、認知受損、癡呆、抑郁、既往譫妄病史等；誘發因素包括手術類型、手術持續時間、輸血、血壓波動、麻醉（鎮靜）深度、疼痛、睡眠倒錯、感染、低氧、機械通氣、增加術后譫妄風險的藥物暴露等[4]。麻醉與手術是術后譫妄發展中的關鍵，作為“圍手術期醫師”的麻醉醫師在這一時間節點內對可控危險因素調整的可發揮空間更大。在術前，篩查高危患者并對其存在的部分易感因素、誘發因素進一步制定個體化干預方案[5]是可行的。如可以進行針對性調控血壓、調整增加術后譫妄風險的藥物、減輕術前疼痛等個體化管控手段，以降低術后譫妄發生風險。未來研究可開發普適性的術前篩查工具篩查出高危患者，另外對于危險因素的處理方法，如何實施個體化干預方案也需進一步的研究。
2.2 麻醉管理
2.2.1 麻醉方式
手術類型會局限麻醉方式的選擇范圍，因此對于麻醉方式的研究主要在于2個方面：一是對于可選擇椎管內麻醉、區域麻醉等非全身麻醉手術患者，全身麻醉對比上述麻醉方式，何者更有優勢；二是對于只能選擇全身麻醉患者，何種全身麻醉藥物會更好。
目前無高質量證據推薦某種麻醉方式更好。一是因為手術類型的限制，麻醉方式研究主要集中在下肢骨折或關節置換手術，結果不適用于其他手術患者；二是目前區域麻醉、椎管內麻醉對于術后譫妄的預防作用尚存在爭議。相比全身麻醉，區域麻醉、椎管內麻醉可能具有潛在優勢，主要是可以減少全身麻醉藥物與中樞系統的相互作用，增強術后疼痛控制，可能減少內分泌-手術應激反應，及減少術后低氧血癥發生等[6]。在麻醉過程中，將區域麻醉、椎管內麻醉等與鎮靜藥物暴露分開是比較難的，而鎮靜藥物的使用對術后譫妄也會有影響，因此需要控制鎮靜藥物使用而進一步研究區域麻醉、椎管內麻醉等麻醉方式對術后譫妄的作用[4]。
2.2.2 麻醉藥物及輔助用藥
目前認為使用抗膽堿類藥物、苯二氮?類藥物、阿片類藥物（主要是哌替啶）、氯胺酮等藥物會增加發生術后譫妄風險，普遍認同在圍麻醉期應減少上述藥物的使用，特別是抗膽堿能藥物和苯二氮?類藥物[4]。雖然關于避免使用上述藥物可否減少術后譫妄的研究較少，但考慮到減少藥物暴露導致的風險很小，因此 2020 年發表的術后譫妄預防專家共識推薦應盡量限制上述藥物的使用[4]。
現有研究結果不支持使用某一種特定的麻醉藥物用于預防術后譫妄，爭議主要在于靜脈麻醉藥物和吸入麻醉藥物的選擇。2018 年發表的大型系統回顧研究并未發現靜脈麻醉藥物（如丙泊酚）與吸入麻醉藥物（如地氟烷、七氟烷、氙氣）的術后譫妄發生率存在差異，吸入麻醉藥物之間對比亦無差異[7]，僅有較低的證據質量推薦丙泊酚，需要大型的高質量證據以作出推薦。圍麻醉期術后譫妄的預防現狀見表 1[8-15]。
在麻醉輔助用藥中，被研究用于預防術后譫妄最多的藥物當屬高選擇性的 α2-腎上腺素能受體激動劑，代表藥物右美托咪定。目前預防術后譫妄的機制不明，可能與減少麻醉藥物用量相關[8]。術中使用右美托咪定預防術后譫妄的報道仍存在爭議。由于單一應用右美托咪定預防效果可能不明顯，因此 Li 等[8]針對試驗組患者使用右美托咪定時，同時控制麻醉深度和血壓波動范圍，并進行體溫保護，結果顯示有效預防 50% 的術后譫妄發生，術中丙泊酚及瑞芬太尼用量也顯著降低。非藥物干預措施的輔助，使右美托咪定的效果更顯著，兩者相結合的綜合性預防方案是后續的研究方向。
糖皮質激素作為圍手術期止吐劑，還具備減少炎癥因子釋放的作用，而炎癥因子與術后譫妄關系密切，故在術中應用可能可以達到預防術后譫妄的效果，但目前相關研究較少，已有研究結果提示僅在術中應用糖皮質激素可能不足以對病理生理產生足夠的影響[9]。髖關節骨折的老年患者免疫調節降低，更易受到創傷、麻醉以及手術的影響，單次預防性應用 125 mg 的甲潑尼龍在不增加感染風險的同時降低術后譫妄發生率，此類手術老年患者可能是潛在受益人群，不過還需要更進一步的研究[9]。
2.2.3 麻醉監測
在術中麻醉監測管理方面，被研究用于預防術后譫妄的有：麻醉（鎮靜）深度監測、肺保護性通氣策略以及血壓管理。
臨床上主要應用腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）監測麻醉（鎮靜）深度，BIS 與腦電活動相關，其爆發抑制以及 BIS 過低（代表過深麻醉）可能與術后譫妄有關。研究顯示腦電圖指導麻醉可以將術后譫妄發生風險降低 15%～41%[10]，但 2019 年的一項大型RCT研究結果與之相悖，其結果發現 BIS 的使用對術后譫妄發生率并無影響[16]，使 2020 年最新發表的專家共識在推薦麻醉深度監測上態度謹慎，未推薦使用 BIS 以監測腦電活動[4]。研究結果相悖的原因可能有：一是麻醉深度監測指導麻醉需要強調較好的臨床依從性，研究中 BIS 小于 40 或爆發抑制時間過長，可能影響研究結果[4]；二是可能在麻醉監測管理過程中已經盡力調整麻醉藥物用量也未能達到研究預設的 BIS 范圍；最后也可能和受試人群有關，查爾森共病指數（應用最為廣泛合并癥指數，得分主要根據收錄的疾病與死亡率之間的關系進行選擇和加權，與許多預后結局都有顯著的關系，如死亡率、殘疾、再入院和住院時長等）為 0 的患者使用 BIS 指導維持淺鎮靜狀態可以降低術后譫妄發生風險，對于并存疾病更多的患者鎮靜深度已不是影響術后譫妄的主要因素，BIS 的優勢可能被掩蓋[11]。麻醉深度監測常與麻醉藥物用量具有聯動性，調節麻醉藥物用量以維持合適的麻醉深度（BIS 值為 40～60）時，無論研究結果是否降低術后譫妄發生率，吸入麻醉藥物和靜脈麻醉藥物用量均減少[11，16]。而且有研究表明，與不使用 BIS 相比，使用 BIS 的患者術后第 1 天術后譫妄發生率降低，用與不用還是存在差異，麻醉（鎮靜）深度監測是重要的具有潛力的預防措施，不應因為研究結果的差異忽略對于預防術后譫妄的優勢[17]。
肺保護性通氣策略，包括小潮氣量（6 mL/kg 乘以預計體重）、低水平呼氣末正壓即5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）、呼吸頻率為 15 次/min 以及肺復張策略，可將術后譫妄發生率降低 4 倍[12]。血液酸堿度（potential of hydrogen，pH）降低或動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）升高會降低血紅蛋白與氧氣的親和力，而增加組織氧供；同時中樞神經系統中 PaCO2 升高會使腦血管松弛而增加腦血流量，肺保護通氣策略可使受試者在擺放體位 10 min 后 PaCO2升高，60 min 后 pH 值降低，提示可能通過上述2種方式增加術中腦組織氧供，加上可以減少機械通氣引起的炎癥因子釋放從而起到預防術后譫妄的作用[12]。該項研究樣本量較小，未來可以進行大樣本的研究進一步證實保護性通氣策略對術后譫妄的預防作用。
術中血壓波動范圍與術后譫妄相關，研究顯示術中持續高血壓或低血壓均導致術后譫妄發生率增高，研究發現在術后譫妄患者中血壓升高會激活交感神經、抑制副交感神經，繼而減少乙酰膽堿分泌，導致神經炎癥；而術中持續的低血壓與圍手術期腦缺血和缺氧有關，還可能導致中風和缺血再灌注損傷，這些都與術后譫妄發展相關[13]。手術當中，對于髖關節置換手術老年患者進行積極的血壓管理，如維持血壓高于基線（術前 3 d 每天早 10 點血壓均值）的 10%，與維持血壓低于基線 10%～20% 以內對比，術后第 1 天術后譫妄降低 5.5 倍，與維持血壓低于基線 10% 以內相比，術后第 1 天術后譫妄降低 4 倍，3 組之間血管活性藥物用量并無顯著差異，但較小的樣本量限制了對于預防機制的探索（表 1）[13]。未來需要進一步確認血壓管理與預防術后譫妄的關系，積極的血壓管理應該納入下一步預防策略的研究中。
表1
圍麻醉期術后譫妄預防現狀
2.3 疼痛管理
疼痛會介導神經炎癥，觸發神經膠質細胞激活同時產生內源性炎癥因子，炎癥因子增加可導致神經元功能障礙，最終促進術后譫妄發生[3]，因此推薦充分的術后疼痛控制，降低術后譫妄風險。術后鎮痛原則包括多模式鎮痛，預防性鎮痛以及個體化鎮痛原則。目前對于疼痛管理的推薦較為統一，主要是區域麻醉鎮痛、聯用多種藥物輔助鎮痛，以減少阿片類藥物暴露。
區域麻醉是重要的輔助麻醉技術，可自手術開始就發揮作用，提供滿意的鎮痛效果和提高患者舒適度，如在超聲引導下連續胸段椎旁阻滯在手術開始前就可提供局部鎮痛效果，減少術中麻醉藥物和術后阿片類藥物的用量，使整個椎旁阻滯組術后譫妄發生率下降約 62.4%，術后血漿白細胞介素 1β、白細胞介素 6、腫瘤壞死因子 a 和 C 反應蛋白的水平更低，證明區域麻醉可能通過增強疼痛控制、減少阿片類藥物用量及減輕炎癥反應而預防術后譫妄[3]。
輔助鎮痛藥物可以增強疼痛控制，也可以減少阿片類藥物暴露，降低術后譫妄發生率。常用的藥物有非甾體類藥物中的選擇性環氧合酶-2阻斷劑，如帕瑞昔布納。手術導致的組織損傷可誘導環氧合酶-2表達增加使前列腺素合成增多，前列腺素相關的炎癥介質增加會導致認知功能下降，而帕瑞昔布鈉可能通過減輕中樞系統炎癥起到預防認知功能下降的作用[18]。研究發現在手術與麻醉開始前使用帕瑞昔布鈉進行超前鎮痛，可減輕術后 7 d 認知功能的下降程度[18]。由于術后譫妄與術后認知功能下降具有類似的中樞系統炎癥增加這個危險因素，因而可以預計帕瑞昔布鈉可能有益于術后譫妄的預防。但使用非甾體類藥物進行超前鎮痛研究很少，與術后譫妄預防的關系也需要更多的研究進一步明確。非甾體類藥物同樣可以輔助應用在術后疼痛管理，帕瑞昔布鈉（40 mg、2 次/d）在改善關節置換術后患者鎮痛效果的同時，使全膝關節置換手術患者術后嗎啡藥物用量降低了 27.8%，使全髖關節置換手術患者術后嗎啡用量降低 40.5%，還可以減輕炎癥反應（表 1），在自控靜脈鎮痛嗎啡泵中增加帕瑞昔布鈉，術后譫妄發生率下降 50%[14]，在自控靜脈鎮痛舒芬太尼泵中增加氟比洛芬酯也顯示出同樣的效果[15]。
完善的術后疼痛管理是術后譫妄預防的重要組成部分。阿片類藥物在疼痛管理中占據重要位置，但阿片類藥物有潛在的致譫妄特性，因此推薦應用區域麻醉，以及輔助鎮痛藥物的聯合應用，在取得完善鎮痛的同時，減少使用全身麻醉藥物和阿片類藥物[4]。
3 術后譫妄預防指南或專家共識圍麻醉期預防措施簡要對比
預防術后譫妄是臨床的熱點問題，關于術后譫妄預防的專家共識及指南，主要為 2014 年發布的《成人術后譫妄防治的專家共識》[19]、2015 年發布的《美國老年學會老年患者術后譫妄臨床實踐指南》[20]、2017 年 2 月發布的《歐洲麻醉學會關于術后譫妄的循證和共識指南》[1]、2017 年 12 月發布的《中國老年患者圍術期麻醉管理指導意見》[21]、2019 年發布的《中國老年患者圍術期腦健康多學科專家共識（二）》[22]以及 2020 發布的《美國促進康復和圍術期質量倡議關于術后譫妄預防的聯合共識聲明》[4]。
各大指南以及專家共識在圍麻醉期暫無完善的推薦條目體系，僅在避免使用增加術后譫妄風險的藥物和術后疼痛控制上相對統一。圍麻醉期推薦方向可劃分為麻醉方式、麻醉藥物（包括輔助用藥）、麻醉監測、疼痛管理等。麻醉方式僅在 2015 年有過低級別推薦，顯示證據質量較低，后續的研究并未提供高質量證據統一意見。麻醉用藥主要包括全身麻醉藥物包含吸入麻醉藥物、靜脈麻醉藥物以及輔助用藥，靜脈與吸入麻醉藥物選擇存在爭議，僅有低質量證據推薦使用靜脈麻醉藥物，如丙泊酚。在輔助用藥上一致推薦避免使用苯二氮?類藥物、抗膽堿能藥物、哌替啶等增加術后譫妄風險的藥物。關于麻醉監測，在 2017 年監測麻醉深度是強烈推薦項目，但是顯示證據不足，2020 年最新專家共識未推薦此項。對于術后疼痛管理，目前已經大致形成較為完善的推薦目錄，包括減少阿片類藥物暴露、進行區域麻醉鎮痛、輔助應用非甾體類藥物及對乙酰氨基酚的多模式藥物聯用的疼痛控制方案（圖 2）。目前，圍麻醉期管理尚需更多證據以推薦更完備的預防舉措。
圖2
圍麻醉期術后譫妄預防指南及專家共識推薦簡要對比
2014：中國成人術后譫妄防治專家共識；2015：美國老年學會老年患者術后譫妄臨床實踐指南；2017-2：歐洲麻醉學會關于術后譫妄的循證和共識指南；2017-12：中國老年患者圍術期麻醉管理指導意見；2019：中國老年患者圍術期腦健康多學科專家共識（二）；2020：美國促進康復和圍術期質量倡議關于術后譫妄預防的聯合共識聲明
4 小結
目前針對術后譫妄預防的研究還有很多，在共同目標的促使下，圍手術期多學科綜合預防舉措是大趨勢。病房以及ICU的干預措施探索取得了較好的結果，但是關于圍麻醉期的研究仍限于單一模式的干預方案，綜合性干預方式的探索乃至臨床麻醉管理路徑的形成亟需完善。
