Graves眼病屬于自身免疫性疾病，目前尚無特效治療藥物。糖皮質激素被推薦在中-重度Graves眼病患者中應用，但因其副作用較大，靶向治療或許成為另一種新的治療選擇。隨著對Graves眼病發病機制研究的深入，許多靶向藥物已經通過隨機臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）的驗證并取得良好療效，如抗胰島素樣生長因子1受體（替妥木單抗）、抗CD20（利妥昔單抗）和抗白細胞介素-6受體（托珠單抗）等。值得注意的是，替妥木單抗近期已獲得美國食品藥品監督管理局的批準，并有望成為治療Graves眼病的一線治療藥物。正在進行RCT的抗B細胞活化因子（貝利尤單抗）在等待RCT的結果揭曉。僅見病例報道的抗腫瘤壞死因子-α（如依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗）需要RCT進一步驗證。此外，抗白細胞介素-17/白細胞介素-23、促甲狀腺素受體、CD40等靶點和靶向治療在體外試驗和其他自身免疫性疾病中得到成功運用，提示其可能對Graves眼病具有潛在的臨床價值。該文將就近幾年來國內外Graves眼病靶向治療的研究進展進行綜述。
引用本文： 海元平, 劉海蔚. Graves眼病靶向治療的現狀和研究進展. 華西醫學, 2021, 36(10): 1444-1449. doi: 10.7507/1002-0179.202004228 復制
Graves眼病是Graves病最常見的甲狀腺外表現[1]。在Graves病患者中，其患病率在13%～69%[2]。Graves眼病在男性中的年發病率為3/100 000，在女性中的年發病率為16/100 000[1，3]；其主要臨床表現為眼球突出、結膜充血、水腫、復視等，嚴重者發生視神經病變或角膜脫落，影響視力，給患者帶來巨大的生活壓力和負擔。目前Graves眼病在治療上暫無特效藥，仍然以非特異性的糖皮質激素治療為主[4]。但因部分患者有激素抵抗、使用的禁忌證以及糖皮質激素有較多的副作用等原因限制了其使用的范圍。近十幾年來，多項研究都在開發新的治療Graves眼病的藥物。隨著對Graves眼病發病機制研究的深入以及相關靶點的發現，靶向藥物成為一種新的治療選擇。有些靶向藥物已經通過隨機臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）驗證療效，而有些正在進行RCT驗證或有個案報道這一類藥物的臨床療效。此外，經過體外試驗研究的靶點和運用在其他疾病的靶向治療也對Graves眼病具有潛在的臨床價值。本文將對這些新的靶向藥物的研究進展進行綜述，為臨床醫生在Graves眼病治療上提供參考。
1 Graves眼病發病機制
Graves眼病發病機制尚未清楚，但大量研究證實其是眼眶組織的一種炎癥性疾病[1-3，5-7]。在遺傳、自身免疫和環境等因素作用下人體免疫穩定機制失衡，T細胞和B細胞被激活，產生一系列的炎癥反應，包括細胞免疫和體液免疫[5]。Graves眼病的基本過程是眼眶組織中免疫細胞的浸潤，眼眶成纖維細胞（orbital fibroblasts，OF）的激活，及OF和淋巴細胞的增殖和分化[6]。OF被認為是關鍵的效應細胞，在Graves眼病的發病機制中起著核心作用[1-3]。OF不僅增殖并分化為成肌纖維細胞和脂肪細胞，還可產生過量的親水性糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAG），導致組織水腫[1，3]。此外，OF與免疫細胞之間通過共刺激通路（如CD40-CD154）相互作用[7]，使活化的OF分泌炎癥調節因子、生長因子和趨化因子，從而維持和放大免疫應答[6]。
在T細胞方面，起初發現輔助性T（T helper，Th）1細胞及其相關因子參與早期Graves眼病，晚期主要為Th2及其分泌的相關因子[1-3，6]。最近發現Th17細胞及其相關因子也參與Graves眼病的進展，且白細胞介素（interleukin，IL）-17有促進眼眶組織纖維化的作用[6，8]。此外，CD40-CD154已被證實參與T細胞活化過程，在Graves眼病發病過程中有重要作用[9]。B細胞除了產生相關抗體外，還可以和T細胞相互作用，分泌炎癥因子參與Graves眼病進展[10]。此外，B細胞活化因子（B cell stimulating factor，BAFF）在B細胞成熟過程中具有重要作用[10]；促甲狀腺素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）和胰島素樣生長因子1受體（insulin growth factor 1 receptor，IGF-1R）在Graves眼病患者的OF和淋巴細胞中過度表達，且這兩種受體在細胞膜表面形成橋接的功能性復合物，并在刺激性甲狀腺免疫球蛋白的作用激活后，產生過度的炎癥分子表達和GAG[1，11]。最近Hai等[2]回顧近30年來經過免疫組織化學方法檢測Graves眼病眼眶組織相關分子，發現TSHR、CD20、BAFF、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6、IL-17、IL-23、CD40等分子存在過度表達，并在Graves眼病疾病進展中扮演著重要作用，為靶向治療提供理論依據。
2 已有RCT的靶向治療
2.1 抗IGF-1R
在靶向藥物中，目前抗IGF-1R的替妥木單抗最具有前景，其作用機制也較為清晰。刺激性甲狀腺免疫球蛋白可激活TSHR和 IGF-1R復合物的信號通路，導致GAG過度積累而引起眼眶組織腫脹[1]。替妥木單抗是一種人類單克隆IGF-1R拮抗劑，可阻斷Graves眼病眼眶組織中TSHR和 IGF-1R復合物的信號通路，阻斷Graves眼病的進展，使得GAG的產生減少[11]，從而改善眼球突出癥狀[12]。
替妥木單抗的第1項RCT[13]在美國和德國、意大利等歐洲國家中進行，將參與的88例中-重度的活動性Graves眼病患者隨機分為治療組和對照組，每隔3周分別給予藥物和安慰劑治療，共8次；在治療24周后，治療組和對照組的有效率分別為69% vs. 20%，特別是在改善眼球突出和臨床活動評分（clinical activity score，CAS）方面，且沒有報告任何嚴重的副作用。其第2項RCT研究指出，與安慰劑相比，替妥木單抗除了改善眼球突出（83% vs. 10%）和CAS（59% vs. 21%）外，在改善復視（68% vs. 29%）和生活質量方面（13.79 vs. 4.43分）也有明顯的效果[14]。
在這2項完整的多中心、雙盲和安慰劑對照RCT中，替妥木單抗在中-重度的活動性Graves眼病中顯示出顯著的療效，且該藥物具有良好的安全性，于2020年獲得美國食品藥品監督管理局批準上市[15]。此外，該藥物還具有良好的耐受性，副作用少，有望成為臨床上治療Graves眼病的一線治療藥物[16]。
2.2 抗CD20
利妥昔單抗（rituximab，RTX）是目前Graves眼病治療研究中比較早且具有較多項RCT研究驗證的靶向藥物。它是一種抗CD20單克隆抗體，可靶向對抗B細胞及其前體上的CD20，導致B細胞耗竭[17]。B細胞從干細胞到成熟的過程中，從幼稚B細胞到成熟B細胞和記憶B細胞上都存在CD20抗原的表達，但不在漿細胞上表達[10]。RTX可減少致病性TSHR抗體的產生[17]。B細胞除了產生抗體外，還可分泌細胞因子和抗原呈遞給T細胞在自身免疫中發揮重要作用[18]。B細胞耗竭療法的有效性可能是在自身免疫反應的早期阻斷B細胞的抗原呈遞功能，可避免T細胞激活[17]。
歐洲一項RCT研究發現，RTX與糖皮質激素在活動性中-重度Graves眼病中治療24周后，RTX治療有效率為100%，糖皮質激素治療有效率為69%（P<0.001）；而且RTX治療沒有復發，但76周后有少數患者需要手術治療[19]。而北美一項RCT研究發現，RTX與安慰劑在24周和52周時兩組的疾病活動改善沒有顯著差異，且RTX組有很多中-重度不良事件[20]。隨后2位RCT的研究者通過比較和分析發現，兩項研究均針對中-重度活動性Graves眼病患者（CAS≥4分），但是安慰劑對照研究中患者有較長時間的病程，年齡偏大，男性比例偏高，TSHR抗體水平偏高，這些因素都可能導致對藥物反應性下降，也可能與小樣本量有關，需要通過較大的對照研究進行證實[17]。此外，CD20不在漿細胞上表達，RTX不能影響漿細胞產生抗體[10]。有研究分析上述2項RCT后得出RTX在炎癥早期使用可能會更有效，且低劑量可能同樣有效和耐受的結論[21]。因此，RTX可能在病程早期的患者中具有明顯的優勢[22]。RTX已被歐洲甲狀腺學會/歐洲Graves眼病專家組的2016版指南推薦為糖皮質激素抵抗和禁忌證的二線治療[23]。
2017年國內學者也有一項RCT通過對比3種不同的方案（即僅碘131治療、甲潑尼龍聯合碘131治療和RTX聯合碘131治療）發現RTX聯合碘131在治療活動性Graves眼病患者中最有效[24]。最近，來自我國的一篇包含4項RCT的meta分析[25]得出使用RTX治療Graves眼病是一種相對安全和有效的治療方法的結論。然而這些研究的納入標準有所不同，需要進一步擴大樣本量和探索最佳RTX的給藥方案。
2.3 抗IL-6受體
托珠單抗（tocilizumab，TCZ）是一種針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，該藥物可以跟IL-6受體的游離型和膜結合型2種受體類型結合[18]。TCZ已用于治療類風濕性關節炎和全身性幼年特發性關節炎等自身免疫性疾病[26]。IL-6是由T細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、成骨細胞和內皮細胞等不同細胞類型分泌的一種促炎細胞因子，在B細胞活化和產生抗體的漿細胞的發育中起重要作用[18]。這種促炎細胞因子在Graves眼病眼眶組織中過度表達，TCZ可以結合IL-6受體，減少記憶B細胞，降低免疫球蛋白水平，因此可推測阻斷這種細胞因子可以減少Graves眼病的炎癥反應[22]。此外，IL-6與轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）可以促進T細胞分化，IL-6與TGF-β同時存在時可促進幼稚T細胞向Th17細胞分化和擴增[27]。而在IL-6不存在時，TGF-β可促進幼稚T細胞向Treg細胞分化[27]。其中，Th17細胞可以分泌IL-17細胞因子，加重眼眶纖維化，而Treg細胞具有抗炎作用[8]。
Pérez-Moreiras等[28]首次在2014年報道一項前瞻性非隨機TCZ治療研究，對18例糖皮質激素耐藥、CAS≥4分和TSHR抗體陽性的患者每間隔4周用TCZ靜脈注射，至少16周，直至CAS≤1分或TSHR抗體陰性后停藥。TCZ顯著改善所有患者的CAS，在靜脈輸注后27個月疾病活動保持穩定，眼球突出的改善率為72%，眼外運動改善率為83%，復視改善率為54%，且未觀察到嚴重的副作用或復發。最近2篇病例報道也證實了TCZ在糖皮質激素抵抗的Graves眼病患者中起到良好的效果[29-30]。Perez-Moreiras等[31]最近再次首次報道了一項TCZ的RCT，該試驗納入32例中-重度糖皮質激素抵抗的Graves眼病患者，隨機分為TCZ治療組和安慰劑組；經過16周治療后，CAS改善至少2分在TCZ組為93%，而在安慰劑組為59%。
最新一篇體外藥物試驗發現，地塞米松和TCZ均影響IL-6 /可溶性IL-6受體系統[32]；即地塞米松可減少外周血單核細胞中IL-6 / 可溶性IL-6受體的水平，而TCZ可增加這些細胞因子的水平；他們認為IL-6可能是抗IL-6受體抗體和類固醇的共同靶標，這也是TCZ在治療類固醇耐藥性Graves眼病有效的分子基礎。總體而言，TCZ似乎對糖皮質激素耐藥性疾病非常有希望[22]。但是仍需要更多的RCT來驗證TCZ的臨床療效。
3 潛在的靶向藥物及靶點
3.1 抗BAFF
RTX在Graves眼病的成功運用證實了B淋巴細胞在Graves眼病發病機制中的重要作用。BAFF是屬于TNF家族的細胞因子，在促進B細胞存活、成熟和誘導免疫球蛋白類轉換重組方面具有重要作用[33]。貝利尤單抗是一種針對BAFF的完全人源性單克隆抗體，通過阻斷BAFF抑制B細胞活性，從而降低疾病活動。該藥已經批準用于系統性狼瘡患者的治療[10]。國內學者首次發現Graves眼病患者的OF過度表達BAFF，并發現其在眼眶組織中參與B細胞的活化[33]。該發現為Graves眼病靶向治療提供強有力的理論依據。目前已有一項貝利尤單抗的RCT正在進行[10]。因此，BAFF是Graves眼病靶向治療重要的潛在靶點。
3.2 抗TNF-α
有研究表明，在Graves眼病早期存在大量TNF-α[22]。依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗都是通過結合細胞表面受體而起到阻止TNF-α作用的靶向藥物[18]。這類藥物已被批準用于類風濕性關節炎、炎性腸病等自身免疫性疾病[18]。在Graves眼病治療中僅見病例報道，目前還沒有RCT報道[22]。10例活動性輕-中度Graves眼病患者在接受依那西普治療12 周后，CAS雖然降低，但有30%的患者在停藥后復發[34]。一項用阿達木單抗治療10例Graves眼病的回顧性分析中，該藥未能在活動性Graves眼病患者中取得良好效果[35]。英夫利昔單抗在病例報道中發現可改善嚴重視神經受壓并伴有糖皮質激素耐藥和手術禁忌的Graves眼病患者的癥狀[18]。但總體而言，尚無證據表明使用TNF-α抑制劑對Graves眼病的疾病的嚴重性有明顯的益處[22]。因此，這類靶向藥物急需RCT驗證。
3.3 抗IL-17受體/IL-23受體
IL-17是一種炎癥因子，主要是由Th17細胞分泌[2，8]。IL-17在牛皮癬、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎等自身免疫性疾病中存在過度表達，并成為這些疾病的重要治療靶點[36]。由樹突狀細胞和巨噬細胞分泌的IL-23在維持Th17細胞分化和促進IL-17分泌中起著至關重要的作用[37]。因此，IL-17/IL-23 途徑與多種自身免疫性疾病有關[37]。已有IL-17 受體拮抗劑（如司庫奇尤單抗）和IL-23 受體拮抗劑（如烏司奴單抗）分別用于治療強直性脊柱炎和牛皮癬[38]。在Graves眼病的體外試驗中，IL-17已被證明可促進促炎細胞因子 IL-6、IL-8 等的分泌，還能通過激活OF促進細胞外基質合成，被認為是一種具有促進眼眶炎癥和纖維化的多功能效應因子[8]。一種來自樹菇類蓮座革菌的天然單分子產物Vialinin A通過抑制Th17細胞而減少IL-17的產生[8]。這些藥物在其他疾病的臨床運用和在Graves眼病的基礎研究為其開展RCT奠定科學的理論依據。
3.4 抗TSHR
許多使用免疫組織化學實驗方法的研究發現，TSHR在Graves眼病眼眶組織中過度表達，推測其在Graves眼病的發病機制中具有重大意義[2]。體外試驗發現TSHR 拮抗劑可抑制 Graves眼病的OF產生透明質酸[39]。K1-70是一種TSHR拮抗劑[40]，目前其正在Graves病中進行一項RCT[22]。TSHR長期以來被認為是Graves病與Graves眼病共同的自身抗原，并可以解釋Graves病與Graves眼病之間的密切聯系[2]。綜上所述，TSHR可能是Graves眼病靶向治療的潛在靶點。
3.5 抗CD40
OF與免疫細胞之間的相互作用是Graves眼病發病機制的關鍵，而OF和免疫細胞之間的相互作用依賴CD40-CD154信號傳導[1，3]。已有研究發現，共刺激分子CD40在Graves眼病眼眶結締組織中高表達[2]。Iscalimab是一種抗人CD40單克隆抗體，能夠抑制CD40途徑的活化，已經在許多自身免疫病癥類風濕性關節炎和重癥肌無力進行了試驗[22]。最近， Iscalimab在Graves病患者的2期臨床試驗中顯示出較好的臨床療效，且該藥具有良好的安全性[41]。因此，該靶向藥物可為Graves眼病靶向治療提供參考。
4 小結
靶向藥物的RCT為Graves眼病治療提供科學的理論依據，并豐富了Graves眼病藥物治療的方法。替妥木單抗在中-重度Graves眼病患者的2項RCT中有顯著的療效和藥物安全性，且該藥物具有良好的耐受性，已在美國獲批上市。因此，非常有希望成為中-重度Graves眼病患者的一線治療。但其價格非常昂貴，不利于其被廣泛使用。RTX在早期中-重度Graves眼病患者中取得良好效果，副作用相對較小，且該藥容易獲得，可能成為糖皮質激素抵抗或對糖皮質激素存在禁忌的Graves眼病患者的二線治療。TCZ在糖皮質激素耐藥性患者中有很好的療效，且未發現嚴重的藥物不良反應，因此，可用于糖皮質激素耐藥的Graves眼病患者。僅見于個案報道的依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗等靶向藥物需要RCT驗證其療效和安全性。其他潛在的靶點和靶向藥物仍需要更多的體外試驗和RCT驗證。靶向藥物只針對特定的發病路徑，通常副作用相對較少。隨著這些新的靶向藥物研究的逐漸深入，它將給Graves眼病患者的治療帶來新的希望。
在上述這些靶向藥物中，國內目前僅有RTX聯合碘131的RCT報道[24]，RTX已用于治療其他有類似發病機制的免疫性疾病。因此，采用RTX聯合其他藥物和進行更多RCT可深入了解其治療Graves眼病的功效。考慮到歐美人種和文化與我國有一定的差異，我們在臨床上運用這些靶向藥物前有必要在我國進行多中心RCT驗證。此外，Graves眼病患者有不同的臨床表現，在眼眶組織病理改變上顯示出個體差異，如部分患者以眼眶脂肪和結締組織增生為主，部分患者以眼外肌增生為主[2]。因此，推測Graves眼病患者可能存在不同的發病路徑。在未來的Graves眼病治療中，應根據臨床表現、輔助檢查和臨床經驗等，為Graves眼病患者制定適合的個體化治療方案。
Graves眼病是Graves病最常見的甲狀腺外表現[1]。在Graves病患者中，其患病率在13%～69%[2]。Graves眼病在男性中的年發病率為3/100 000，在女性中的年發病率為16/100 000[1，3]；其主要臨床表現為眼球突出、結膜充血、水腫、復視等，嚴重者發生視神經病變或角膜脫落，影響視力，給患者帶來巨大的生活壓力和負擔。目前Graves眼病在治療上暫無特效藥，仍然以非特異性的糖皮質激素治療為主[4]。但因部分患者有激素抵抗、使用的禁忌證以及糖皮質激素有較多的副作用等原因限制了其使用的范圍。近十幾年來，多項研究都在開發新的治療Graves眼病的藥物。隨著對Graves眼病發病機制研究的深入以及相關靶點的發現，靶向藥物成為一種新的治療選擇。有些靶向藥物已經通過隨機臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）驗證療效，而有些正在進行RCT驗證或有個案報道這一類藥物的臨床療效。此外，經過體外試驗研究的靶點和運用在其他疾病的靶向治療也對Graves眼病具有潛在的臨床價值。本文將對這些新的靶向藥物的研究進展進行綜述，為臨床醫生在Graves眼病治療上提供參考。
1 Graves眼病發病機制
Graves眼病發病機制尚未清楚，但大量研究證實其是眼眶組織的一種炎癥性疾病[1-3，5-7]。在遺傳、自身免疫和環境等因素作用下人體免疫穩定機制失衡，T細胞和B細胞被激活，產生一系列的炎癥反應，包括細胞免疫和體液免疫[5]。Graves眼病的基本過程是眼眶組織中免疫細胞的浸潤，眼眶成纖維細胞（orbital fibroblasts，OF）的激活，及OF和淋巴細胞的增殖和分化[6]。OF被認為是關鍵的效應細胞，在Graves眼病的發病機制中起著核心作用[1-3]。OF不僅增殖并分化為成肌纖維細胞和脂肪細胞，還可產生過量的親水性糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAG），導致組織水腫[1，3]。此外，OF與免疫細胞之間通過共刺激通路（如CD40-CD154）相互作用[7]，使活化的OF分泌炎癥調節因子、生長因子和趨化因子，從而維持和放大免疫應答[6]。
在T細胞方面，起初發現輔助性T（T helper，Th）1細胞及其相關因子參與早期Graves眼病，晚期主要為Th2及其分泌的相關因子[1-3，6]。最近發現Th17細胞及其相關因子也參與Graves眼病的進展，且白細胞介素（interleukin，IL）-17有促進眼眶組織纖維化的作用[6，8]。此外，CD40-CD154已被證實參與T細胞活化過程，在Graves眼病發病過程中有重要作用[9]。B細胞除了產生相關抗體外，還可以和T細胞相互作用，分泌炎癥因子參與Graves眼病進展[10]。此外，B細胞活化因子（B cell stimulating factor，BAFF）在B細胞成熟過程中具有重要作用[10]；促甲狀腺素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）和胰島素樣生長因子1受體（insulin growth factor 1 receptor，IGF-1R）在Graves眼病患者的OF和淋巴細胞中過度表達，且這兩種受體在細胞膜表面形成橋接的功能性復合物，并在刺激性甲狀腺免疫球蛋白的作用激活后，產生過度的炎癥分子表達和GAG[1，11]。最近Hai等[2]回顧近30年來經過免疫組織化學方法檢測Graves眼病眼眶組織相關分子，發現TSHR、CD20、BAFF、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6、IL-17、IL-23、CD40等分子存在過度表達，并在Graves眼病疾病進展中扮演著重要作用，為靶向治療提供理論依據。
2 已有RCT的靶向治療
2.1 抗IGF-1R
在靶向藥物中，目前抗IGF-1R的替妥木單抗最具有前景，其作用機制也較為清晰。刺激性甲狀腺免疫球蛋白可激活TSHR和 IGF-1R復合物的信號通路，導致GAG過度積累而引起眼眶組織腫脹[1]。替妥木單抗是一種人類單克隆IGF-1R拮抗劑，可阻斷Graves眼病眼眶組織中TSHR和 IGF-1R復合物的信號通路，阻斷Graves眼病的進展，使得GAG的產生減少[11]，從而改善眼球突出癥狀[12]。
替妥木單抗的第1項RCT[13]在美國和德國、意大利等歐洲國家中進行，將參與的88例中-重度的活動性Graves眼病患者隨機分為治療組和對照組，每隔3周分別給予藥物和安慰劑治療，共8次；在治療24周后，治療組和對照組的有效率分別為69% vs. 20%，特別是在改善眼球突出和臨床活動評分（clinical activity score，CAS）方面，且沒有報告任何嚴重的副作用。其第2項RCT研究指出，與安慰劑相比，替妥木單抗除了改善眼球突出（83% vs. 10%）和CAS（59% vs. 21%）外，在改善復視（68% vs. 29%）和生活質量方面（13.79 vs. 4.43分）也有明顯的效果[14]。
在這2項完整的多中心、雙盲和安慰劑對照RCT中，替妥木單抗在中-重度的活動性Graves眼病中顯示出顯著的療效，且該藥物具有良好的安全性，于2020年獲得美國食品藥品監督管理局批準上市[15]。此外，該藥物還具有良好的耐受性，副作用少，有望成為臨床上治療Graves眼病的一線治療藥物[16]。
2.2 抗CD20
利妥昔單抗（rituximab，RTX）是目前Graves眼病治療研究中比較早且具有較多項RCT研究驗證的靶向藥物。它是一種抗CD20單克隆抗體，可靶向對抗B細胞及其前體上的CD20，導致B細胞耗竭[17]。B細胞從干細胞到成熟的過程中，從幼稚B細胞到成熟B細胞和記憶B細胞上都存在CD20抗原的表達，但不在漿細胞上表達[10]。RTX可減少致病性TSHR抗體的產生[17]。B細胞除了產生抗體外，還可分泌細胞因子和抗原呈遞給T細胞在自身免疫中發揮重要作用[18]。B細胞耗竭療法的有效性可能是在自身免疫反應的早期阻斷B細胞的抗原呈遞功能，可避免T細胞激活[17]。
歐洲一項RCT研究發現，RTX與糖皮質激素在活動性中-重度Graves眼病中治療24周后，RTX治療有效率為100%，糖皮質激素治療有效率為69%（P<0.001）；而且RTX治療沒有復發，但76周后有少數患者需要手術治療[19]。而北美一項RCT研究發現，RTX與安慰劑在24周和52周時兩組的疾病活動改善沒有顯著差異，且RTX組有很多中-重度不良事件[20]。隨后2位RCT的研究者通過比較和分析發現，兩項研究均針對中-重度活動性Graves眼病患者（CAS≥4分），但是安慰劑對照研究中患者有較長時間的病程，年齡偏大，男性比例偏高，TSHR抗體水平偏高，這些因素都可能導致對藥物反應性下降，也可能與小樣本量有關，需要通過較大的對照研究進行證實[17]。此外，CD20不在漿細胞上表達，RTX不能影響漿細胞產生抗體[10]。有研究分析上述2項RCT后得出RTX在炎癥早期使用可能會更有效，且低劑量可能同樣有效和耐受的結論[21]。因此，RTX可能在病程早期的患者中具有明顯的優勢[22]。RTX已被歐洲甲狀腺學會/歐洲Graves眼病專家組的2016版指南推薦為糖皮質激素抵抗和禁忌證的二線治療[23]。
2017年國內學者也有一項RCT通過對比3種不同的方案（即僅碘131治療、甲潑尼龍聯合碘131治療和RTX聯合碘131治療）發現RTX聯合碘131在治療活動性Graves眼病患者中最有效[24]。最近，來自我國的一篇包含4項RCT的meta分析[25]得出使用RTX治療Graves眼病是一種相對安全和有效的治療方法的結論。然而這些研究的納入標準有所不同，需要進一步擴大樣本量和探索最佳RTX的給藥方案。
2.3 抗IL-6受體
托珠單抗（tocilizumab，TCZ）是一種針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，該藥物可以跟IL-6受體的游離型和膜結合型2種受體類型結合[18]。TCZ已用于治療類風濕性關節炎和全身性幼年特發性關節炎等自身免疫性疾病[26]。IL-6是由T細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、成骨細胞和內皮細胞等不同細胞類型分泌的一種促炎細胞因子，在B細胞活化和產生抗體的漿細胞的發育中起重要作用[18]。這種促炎細胞因子在Graves眼病眼眶組織中過度表達，TCZ可以結合IL-6受體，減少記憶B細胞，降低免疫球蛋白水平，因此可推測阻斷這種細胞因子可以減少Graves眼病的炎癥反應[22]。此外，IL-6與轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）可以促進T細胞分化，IL-6與TGF-β同時存在時可促進幼稚T細胞向Th17細胞分化和擴增[27]。而在IL-6不存在時，TGF-β可促進幼稚T細胞向Treg細胞分化[27]。其中，Th17細胞可以分泌IL-17細胞因子，加重眼眶纖維化，而Treg細胞具有抗炎作用[8]。
Pérez-Moreiras等[28]首次在2014年報道一項前瞻性非隨機TCZ治療研究，對18例糖皮質激素耐藥、CAS≥4分和TSHR抗體陽性的患者每間隔4周用TCZ靜脈注射，至少16周，直至CAS≤1分或TSHR抗體陰性后停藥。TCZ顯著改善所有患者的CAS，在靜脈輸注后27個月疾病活動保持穩定，眼球突出的改善率為72%，眼外運動改善率為83%，復視改善率為54%，且未觀察到嚴重的副作用或復發。最近2篇病例報道也證實了TCZ在糖皮質激素抵抗的Graves眼病患者中起到良好的效果[29-30]。Perez-Moreiras等[31]最近再次首次報道了一項TCZ的RCT，該試驗納入32例中-重度糖皮質激素抵抗的Graves眼病患者，隨機分為TCZ治療組和安慰劑組；經過16周治療后，CAS改善至少2分在TCZ組為93%，而在安慰劑組為59%。
最新一篇體外藥物試驗發現，地塞米松和TCZ均影響IL-6 /可溶性IL-6受體系統[32]；即地塞米松可減少外周血單核細胞中IL-6 / 可溶性IL-6受體的水平，而TCZ可增加這些細胞因子的水平；他們認為IL-6可能是抗IL-6受體抗體和類固醇的共同靶標，這也是TCZ在治療類固醇耐藥性Graves眼病有效的分子基礎。總體而言，TCZ似乎對糖皮質激素耐藥性疾病非常有希望[22]。但是仍需要更多的RCT來驗證TCZ的臨床療效。
3 潛在的靶向藥物及靶點
3.1 抗BAFF
RTX在Graves眼病的成功運用證實了B淋巴細胞在Graves眼病發病機制中的重要作用。BAFF是屬于TNF家族的細胞因子，在促進B細胞存活、成熟和誘導免疫球蛋白類轉換重組方面具有重要作用[33]。貝利尤單抗是一種針對BAFF的完全人源性單克隆抗體，通過阻斷BAFF抑制B細胞活性，從而降低疾病活動。該藥已經批準用于系統性狼瘡患者的治療[10]。國內學者首次發現Graves眼病患者的OF過度表達BAFF，并發現其在眼眶組織中參與B細胞的活化[33]。該發現為Graves眼病靶向治療提供強有力的理論依據。目前已有一項貝利尤單抗的RCT正在進行[10]。因此，BAFF是Graves眼病靶向治療重要的潛在靶點。
3.2 抗TNF-α
有研究表明，在Graves眼病早期存在大量TNF-α[22]。依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗都是通過結合細胞表面受體而起到阻止TNF-α作用的靶向藥物[18]。這類藥物已被批準用于類風濕性關節炎、炎性腸病等自身免疫性疾病[18]。在Graves眼病治療中僅見病例報道，目前還沒有RCT報道[22]。10例活動性輕-中度Graves眼病患者在接受依那西普治療12 周后，CAS雖然降低，但有30%的患者在停藥后復發[34]。一項用阿達木單抗治療10例Graves眼病的回顧性分析中，該藥未能在活動性Graves眼病患者中取得良好效果[35]。英夫利昔單抗在病例報道中發現可改善嚴重視神經受壓并伴有糖皮質激素耐藥和手術禁忌的Graves眼病患者的癥狀[18]。但總體而言，尚無證據表明使用TNF-α抑制劑對Graves眼病的疾病的嚴重性有明顯的益處[22]。因此，這類靶向藥物急需RCT驗證。
3.3 抗IL-17受體/IL-23受體
IL-17是一種炎癥因子，主要是由Th17細胞分泌[2，8]。IL-17在牛皮癬、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎等自身免疫性疾病中存在過度表達，并成為這些疾病的重要治療靶點[36]。由樹突狀細胞和巨噬細胞分泌的IL-23在維持Th17細胞分化和促進IL-17分泌中起著至關重要的作用[37]。因此，IL-17/IL-23 途徑與多種自身免疫性疾病有關[37]。已有IL-17 受體拮抗劑（如司庫奇尤單抗）和IL-23 受體拮抗劑（如烏司奴單抗）分別用于治療強直性脊柱炎和牛皮癬[38]。在Graves眼病的體外試驗中，IL-17已被證明可促進促炎細胞因子 IL-6、IL-8 等的分泌，還能通過激活OF促進細胞外基質合成，被認為是一種具有促進眼眶炎癥和纖維化的多功能效應因子[8]。一種來自樹菇類蓮座革菌的天然單分子產物Vialinin A通過抑制Th17細胞而減少IL-17的產生[8]。這些藥物在其他疾病的臨床運用和在Graves眼病的基礎研究為其開展RCT奠定科學的理論依據。
3.4 抗TSHR
許多使用免疫組織化學實驗方法的研究發現，TSHR在Graves眼病眼眶組織中過度表達，推測其在Graves眼病的發病機制中具有重大意義[2]。體外試驗發現TSHR 拮抗劑可抑制 Graves眼病的OF產生透明質酸[39]。K1-70是一種TSHR拮抗劑[40]，目前其正在Graves病中進行一項RCT[22]。TSHR長期以來被認為是Graves病與Graves眼病共同的自身抗原，并可以解釋Graves病與Graves眼病之間的密切聯系[2]。綜上所述，TSHR可能是Graves眼病靶向治療的潛在靶點。
3.5 抗CD40
OF與免疫細胞之間的相互作用是Graves眼病發病機制的關鍵，而OF和免疫細胞之間的相互作用依賴CD40-CD154信號傳導[1，3]。已有研究發現，共刺激分子CD40在Graves眼病眼眶結締組織中高表達[2]。Iscalimab是一種抗人CD40單克隆抗體，能夠抑制CD40途徑的活化，已經在許多自身免疫病癥類風濕性關節炎和重癥肌無力進行了試驗[22]。最近， Iscalimab在Graves病患者的2期臨床試驗中顯示出較好的臨床療效，且該藥具有良好的安全性[41]。因此，該靶向藥物可為Graves眼病靶向治療提供參考。
4 小結
靶向藥物的RCT為Graves眼病治療提供科學的理論依據，并豐富了Graves眼病藥物治療的方法。替妥木單抗在中-重度Graves眼病患者的2項RCT中有顯著的療效和藥物安全性，且該藥物具有良好的耐受性，已在美國獲批上市。因此，非常有希望成為中-重度Graves眼病患者的一線治療。但其價格非常昂貴，不利于其被廣泛使用。RTX在早期中-重度Graves眼病患者中取得良好效果，副作用相對較小，且該藥容易獲得，可能成為糖皮質激素抵抗或對糖皮質激素存在禁忌的Graves眼病患者的二線治療。TCZ在糖皮質激素耐藥性患者中有很好的療效，且未發現嚴重的藥物不良反應，因此，可用于糖皮質激素耐藥的Graves眼病患者。僅見于個案報道的依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗等靶向藥物需要RCT驗證其療效和安全性。其他潛在的靶點和靶向藥物仍需要更多的體外試驗和RCT驗證。靶向藥物只針對特定的發病路徑，通常副作用相對較少。隨著這些新的靶向藥物研究的逐漸深入，它將給Graves眼病患者的治療帶來新的希望。
在上述這些靶向藥物中，國內目前僅有RTX聯合碘131的RCT報道[24]，RTX已用于治療其他有類似發病機制的免疫性疾病。因此，采用RTX聯合其他藥物和進行更多RCT可深入了解其治療Graves眼病的功效。考慮到歐美人種和文化與我國有一定的差異，我們在臨床上運用這些靶向藥物前有必要在我國進行多中心RCT驗證。此外，Graves眼病患者有不同的臨床表現，在眼眶組織病理改變上顯示出個體差異，如部分患者以眼眶脂肪和結締組織增生為主，部分患者以眼外肌增生為主[2]。因此，推測Graves眼病患者可能存在不同的發病路徑。在未來的Graves眼病治療中，應根據臨床表現、輔助檢查和臨床經驗等，為Graves眼病患者制定適合的個體化治療方案。