軍團菌感染首次暴發于 1976 年美國費城退伍軍人大會，是非典型肺炎的病原體之一，感染時可累及全身多系統病變，其肺外表現包括以腹瀉和肝功能異常為主的消化系統癥狀，以頭痛、定向力障礙、精神狀態改變為主的神經系統癥狀，以橫紋肌溶解為主的肌損傷，以血尿、蛋白尿、急性腎損傷為主的泌尿系統癥狀和以低鈉血癥、低磷血癥為主的離子紊亂等。該文將結合國內外文獻對軍團菌感染致肺外表現及其調控機制作一綜述。
引用本文： 王佳鑫, 于墨池, 陳愉. 軍團菌感染致肺外表現及調控機制研究進展. 華西醫學, 2021, 36(1): 8-13. doi: 10.7507/1002-0179.202012169 復制
軍團菌是一種需氧革蘭陰性桿菌[1]，共 50 個種、70 多個血清型，廣泛存在于湖泊和河流等天然水源及土壤中，也可在冷卻塔、冷熱水管道等人造水系統中繁殖[2]，是社區獲得性肺炎（community -acquired pneumonia，CAP）的病原體之一。軍團菌肺炎常表現為重癥，約 50% 的患者需入住重癥監護室（intensive care unit，ICU）[3]，病死率高達 30%[4]。軍團菌感染可累及全身多個系統，除肺部病變之外，常伴發肺外表現，包括消化系統（惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝功能異常等）、神經系統（頭暈頭痛、意識模糊、定向力障礙等）、泌尿系統（少尿、血尿、蛋白尿、急性腎損傷）、肌肉組織（橫紋肌溶解）、電解質紊亂，還有少部分患者表現為心肌損傷、周身皮疹等，頭、眼、耳鼻喉部癥狀則為罕見[5]。本文結合文獻對軍團菌感染的主要肺外表現及調控機制進行論述。
1 消化系統癥狀及發病機制
1.1 消化系統癥狀
軍團菌感染累及消化系統時主要表現為胃腸道癥狀（如腹瀉、惡心嘔吐）和肝功能異常（如血清轉氨酶、總膽紅素和結合膽紅素升高）[6]。在一項對 392 例確診為 CAP 患者的前瞻性研究中，有 48 例為嗜肺軍團菌感染，125 例為其他細菌性病原體感染（肺炎鏈球菌 68 例，肺炎衣原體 41 例等），其中軍團菌感染者腹瀉（25%）明顯多于其他病原體感染（6%）[7]。Dalal 等[8]報道 1 例以腹瀉為首發癥狀不伴明顯呼吸道癥狀的軍團菌感染。肝臟受累是軍團菌感染的常見肺外表現，血清轉氨酶水平的輕度升高幾乎在所有軍團菌感染者中出現，但由于其在發病早期呈現輕度或短暫升高，臨床常被忽視，相比于血清轉氨酶的升高，血清堿性磷酸酶升高較少見[9]。因此，當 CAP 患者出現腹瀉癥狀、實驗室檢查示血清轉氨酶和膽紅素升高時，應考慮軍團菌感染的可能性。
1.2 軍團菌感染致消化系統受累的發病機制
感染致腹瀉的發病機制通常包括：細胞因子作用、腸道炎癥、紅細胞螯合作用、腸道微血管內皮細胞凋亡和通透性增加，以及感染性病原體直接侵襲腸道上皮細胞[10]。軍團菌直接介導宿主細胞免疫應答是出現腹瀉的主要機制。當軍團菌入侵巨噬細胞進行增殖時，宿主細胞介導的免疫反應被激活，啟動由構成細胞外膜的脂多糖及脂質 A 觸發的免疫級聯反應[11]。脂質 A 直接刺激腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的生成，使細胞因子釋放，一些細胞因子已被證明可通過刺激氯離子分泌和腸道炎癥反應的發生使患者出現腹瀉癥狀[12]。此外，軍團菌直接侵襲腸上皮細胞、腸壁固有層所致的炎癥還可使腸道缺血、內皮細胞凋亡，增加腸道微循環的通透性[10]。軍團菌感染致肝臟受累的相關機制目前研究較少，可能與感染介導的自身免疫反應有關。
2 神經系統癥狀及發病機制
2.1 神經系統癥狀
有研究發現，40%～50% 軍團菌感染者會出現神經系統癥狀和體征[13]。頭痛、定向力障礙、精神狀態的改變（精神紊亂、意識模糊、嗜睡和昏迷）最為常見，提示廣泛中樞神經系統受累[14]。以肢體共濟失調、構音障礙、不自主運動和震顫等為主要表現的小腦功能障礙較少見[15]，Johnson 等[16]回顧 912 例軍團菌感染病例，其中小腦功能障礙發生率約為 3.7%，且癥狀傾向于持續性存在，而其他神經系統癥狀在數周至數月內即可消失。腦干病變較為罕見[17]。顱神經受累（如動眼神經[18]、外展神經[19]、面神經[20]）和周圍神經病變[17]等局灶性神經損傷偶有報道[21]。因此臨床醫生在遇到呼吸道癥狀不明顯但出現神經系統癥狀或精神狀態改變的患者時，應考慮是否存在軍團菌感染，早期的診斷及治療有助于預防永久性神經后遺癥。
2.2 軍團菌感染致神經系統受累的發病機制
軍團菌感染致神經精神癥狀的確切機制尚不清楚，目前主要有以下 3 種假說：軍團菌的直接侵犯、神經毒素的產生以及感染介導的自身免疫。
2.2.1 軍團菌直接侵犯中樞神經系統
Socan 等[22]對支原體的研究發現，通過血培養或聚合酶鏈式反應可將支原體從腦脊液中分離出來，表明支原體通過血腦屏障直接侵犯中樞神經系統，因此有人類推軍團菌亦可直接侵犯中樞神經系統。盡管軍團菌感染者可伴有神經系統癥狀，腦電圖多表現為正常或彌漫性減慢[14]，與中毒性腦病一致，但神經系統影像學表現正常，神經病理學腦脊液檢查無軍團菌感染依據[23]，與中樞神經系統感染的腦脊液特征不符，表明軍團菌可能間接累及中樞神經系統，而不是直接侵犯[24]。因此，在沒有令人信服的病原體直接侵犯中樞神經系統證據的前提下，軍團菌感染者神經系統癥狀的發生可能是由其他機制造成。
2.2.2 軍團菌產生神經毒素致神經系統癥狀
有人提出軍團菌感染者神經精神癥狀的出現是由其產生的神經毒素引起[25]。Heath 等[17]通過觀察發現在收集軍團菌感染者的腦脊液中，早期細胞毒性作用的出現及其隨后細胞反應的消失，并且缺乏軍團菌抗體和局部免疫球蛋白 G（Immunoglobin G，IgG）生成，均傾向于神經毒素的介導作用，而不是細菌直接侵犯。Weir 等[26]通過對 16 例軍團菌感染者臨床、電生理和生化特征的研究，發現感染者神經病變的特點是一些運動軸突迅速喪失，導致傳導速度輕微下降，尤其是遠端軸突伴有去神經支配和快速神經再支配，這個病理生理過程更像是中毒性損傷所致的神經病變。雖然尚未發現明確的神經毒素，但軍團菌確實會產生較其他革蘭陰性桿菌產生的內毒素毒性弱的類內毒素樣物質[27]。
2.2.3 軍團菌感染介導自身抗體免疫反應
支持軍團菌感染者體內發生感染介導的自身抗體免疫反應機制的證據最多[28]。顱內感染的特點是產生靶向鞘內抗體，在腦室中產生的 IgG 寡克隆區帶只有 20% 對病原體有特異性[29]。當患者腦脊液 IgG 寡克隆區帶及特異性寡克隆區帶均為陽性時提示存在顱內感染[21]，但腦脊液中抗軍團菌抗原常為陰性，因此 Konno 等[30]推測在軍團菌感染相關神經毒素造成損傷的過程中，患者神經系統釋放某種抗原引發致敏反應觸發了鞘內 IgG 的合成。de Lau 等[15]報告 2 例軍團菌感染后并發急性彌漫性腦脊髓炎的患者，其中 1 例患者肺部表現的出現和神經精神癥狀的發生存在一定時間間隔，另 1 例患者通過血漿置換治療成功；均提示軍團菌感染致神經系統受累可能與感染介導的免疫反應有關。但支持免疫病理學的直接證據，如血清補體水平降低、活體組織病理檢查（活檢）標本有血管炎或免疫復合物沉積等，迄今為止尚缺乏[17]。
3 橫紋肌溶解癥及發病機制
3.1 橫紋肌溶解癥
橫紋肌溶解是一種臨床綜合征，以血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）濃度超過 20 000～30 000 U/L 和尿肌紅蛋白水平升高致腎功能不全為特征[31]。肌細胞分解時可將電解質、肌酸激酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶和轉氨酶等釋放入血[2]。在各種感染性和非感染性疾病中，CK 均可出現輕至中度升高。Kennedy 等[32]在一項對 25 例軍團菌感染者的前瞻性研究中發現 78% 的患者血清 CK 濃度升高，提示肌肉受損。CK 常于肌肉損傷后 2～12 h 內升高，24～72 h 內達到高峰[33]，Petejova 等[34]提出 CK 水平與橫紋肌溶解癥嚴重程度具有相關性。血清 CK 濃度高于 50 000 U/L 時與高峰值血清肌酐濃度相關，但不一定與腎臟損傷的嚴重程度相關[35]。血清肌紅蛋白在血漿中的半衰期不足 9 min，從受損的肌肉細胞釋放后即被腎臟迅速清除[36]，因此 CK 升高時血清肌紅蛋白濃度可在正常水平，不一定達到橫紋肌溶解程度。軍團菌感染是一種公認但罕見的橫紋肌溶解原因[37]，Posner 等[38]于 1980 年首次報道 1 例軍團菌感染伴發橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿的患者。
3.2 軍團菌感染致橫紋肌溶解癥的發病機制
橫紋肌溶解可由多種因素引起，如肌肉創傷、運動過度、代謝性肌病、電解質紊亂、結締組織病、藥物、毒素和感染等[2]。
軍團菌感染致橫紋肌溶解的確切機制尚不清楚，目前主要有 2 個假設：微生物直接侵襲肌肉組織及內外毒素的產生間接導致肌肉和腎臟損傷[37]。Shimura 等[39]認為軍團菌可通過吞噬腎小球上皮細胞導致腎臟損傷，證實了微生物可直接侵襲肌肉組織。然而，更多人傾向于橫紋肌溶解癥的出現是由軍團菌釋放的內毒素或外毒素所致[40]，Chidiac 等[41]假設軍團菌產生的內毒素可使小血管收縮致局部缺血引起改變，通過免疫熒光法對活檢標本行病原學檢測，結果為陰性，支持了這一假設[42]。
4 泌尿系統表現及發病機制
4.1 泌尿系統表現
在一些軍團菌感染的病例中，泌尿系統受損可出現在肺部影像學異常之前，主要臨床表現為少尿、血尿、蛋白尿和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[43]。其中 AKI 的發生率為 13%～15%[44]，病變程度可從輕微的暫時性腎損傷到需要血液透析治療的無尿性腎損傷，腎臟穿刺活檢病理表現為急性間質性腎炎或急性腎小管壞死[45]。
4.2 軍團菌感染致急性腎損傷的發病機制
AKI 的發病原因多種多樣，可與尿毒癥、電解質紊亂、容量超負荷、凝血改變以及其他器官系統受損（如肝、腸）等有關，橫紋肌溶解致肌酶升高是其主要原因[46]，胃腸功能減退致低血容量和低血壓是其附加因素[43]。Petejova 等[34]通過對 1 769 例成年患者研究發現，血清 CK>773 U/L 與 AKI 和橫紋肌溶解癥的發病密切相關。
軍團菌感染致 AKI 可能通過橫紋肌溶解癥間接與軍團菌相關，也可能直接受軍團菌感染影響。Shimura 等[39]研究發現軍團菌感染者的腎臟活檢標本存在阻塞遠曲小管的肌紅蛋白鑄型的管狀沉淀，且軍團菌免疫染色為陰性，因此認為是橫紋肌溶解癥引起的急性腎小管間質性腎炎。相反，Shah 等[47]在軍團菌感染并發橫紋肌溶解癥和急性腎功能衰竭、腎臟活檢為急性腎小管間質性腎炎患者的標本中，通過免疫熒光顯微鏡檢查的異常證明了軍團菌的存在，支持了軍團菌直接感染的假設。因此軍團菌感染致急性腎損傷的免疫和感染介導機制均有證據支持。
4.3 軍團菌感染下的橫紋肌溶解癥和急性腎損傷
臨床醫生應了解軍團菌感染、橫紋肌溶解癥和急性腎功能損傷之間的相互關系，軍團菌感染者常伴有 CK 升高，但血清肌紅蛋白濃度可正常，不一定達到橫紋肌溶解程度，也不一定同時伴有急性腎損傷，當軍團菌感染合并橫紋肌溶解癥和急性腎損傷時，可將患者病死率提高至 40%[47]。因此，臨床醫生應對軍團菌感染者是否合并橫紋肌溶解癥加以重視，監測患者的尿量及腎臟指標，對于尿量逐漸減少、腎臟指標逐漸惡化的患者[48]，選擇恰當的透析開始時間至關重要，這不僅由 CK 或血清肌紅蛋白濃度決定，還應考慮腎功能的受損程度，如危及生命的高鉀血癥、高鈣血癥、高氮血癥、無尿等[34]。預防橫紋肌溶解性 AKI 的主要治療方法是積極的等滲液體復蘇，目標尿量為 200～ 300 mL/h，至 CPK 水平降至 5 000 U/L 以下[35]。
5 軍團菌感染致離子紊亂及發病機制
5.1 離子紊亂
離子紊亂是軍團菌感染的又一常見肺外表現，以低鈉血癥和低磷血癥為主。低鈉血癥在軍團菌感染者中發病率高達 67%[49]，是常見的實驗室異常指標，血清鈉離子的降低可增加感染者的病死率、延長住院時間，是評估患者病情嚴重程度及入住 ICU 的獨立預測因子之一[50]。低磷血癥則是一種未被充分認識的重要表現，在軍團菌感染的診斷中更具特異性，但由于其出現早且常在 24 h 內自行恢復，如未在入院時監測血清磷離子水平，這一改變常被忽視；據統計約 50% 的軍團菌感染者表現為早期或短暫性低磷血癥[51]。
5.2 軍團菌感染致低鈉血癥發病機制
軍團菌感染致鈉離子失衡的病理生理機制仍不清楚，尚缺乏強有力的證據證明低鈉水平與特定的病理生理學途徑有關，目前主要有 2 種假設：軍團菌感染致下丘腦抗利尿激素（antiduretic hormone，ADH）分泌失調及軍團菌分泌內毒素和炎癥因子使腎臟直接損傷致腎鹽丟失。
5.2.1 軍團菌感染致抗利尿激素分泌和釋放失調
ADH 是由下丘腦神經細胞分泌，經下丘腦-垂體束至垂體后葉釋放的一種 9 肽激素，主要作用于腎臟遠曲小管和集合管細胞以增加對水的通透性，受循環血量、體循環動脈壓和血漿晶體滲透壓等調節。
有許多文獻提出是內源性 ADH 分泌異常增多、血漿 ADH 濃度相對體液滲透壓呈不適當增高，即 ADH 分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH）使感染性和非感染性肺疾病患者出現低鈉血癥[52-53]。但目前尚缺乏 SIADH 引起軍團菌感染者低鈉血癥的直接證據[54]。Schuetz 等[55]在一項針對不同病因和嚴重程度的 873 例 CAP 患者的前瞻性研究中對血清鈉離子濃度和 CT 前體加壓素（ADH 前體肽）的相關性進行系統評估，發現在軍團菌感染者中血清鈉離子濃度減低的同時 CT 前體加壓素水平不僅沒有顯著升高反而出現降低，與 SIADH 不符。
還有人提出動脈血氧飽和度的變化可刺激神經垂體激素釋放致鈉離子紊亂[56]。軍團菌肺炎常表現為重癥，多數患者血氣分析可見低氧血癥和高碳酸血癥，通過刺激中樞和外周化學感受器影響 ADH 分泌。動脈血 pH 值降低、二氧化碳分壓增加可通過中樞化學感受器刺激垂體釋放 ADH；缺氧則通過刺激頸動脈壓力感受器，增加神經垂體血流來刺激 ADH 的釋放[57]。因此軍團菌感染者合并低鈉血癥的原因可能與動脈血氧分壓的降低和碳酸氫鹽的升高刺激 ADH 釋放有關。
5.2.2 軍團菌分泌的內毒素和炎癥因子使腎臟直接受損致腎鹽丟失
軍團菌是典型的革蘭陰性桿菌，其細胞壁上的脂多糖是主要致病成分，既可誘導炎癥細胞因子產生級聯反應刺激 ADH 的釋放，又可直接作用于腎小管上皮細胞致腎小管功能障礙。
脂多糖可隨血液到達全身各個器官被天然免疫受體 Toll 樣受體 4（Toll-like receptors 4，TLR4）識別，通過 MyD88 依賴通路和 MyD88 非依賴通路促使機體產生大量對抗感染并引發炎癥反應的細胞因子（如 TNF-α、白細胞介素-1β）[58]。特定信使如前列腺素、一氧化氮（nitric oxide，NO）和組胺的釋放可改變離子轉運系統。前列腺素 E2 通過誘導細胞基底膜外側鈉鉀 ATP（Sodium-Potassium Pump，Na/K-ATP）酶活性或降低基底膜頂端上皮鈉離子通道（Epithelial sodium channels，ENaC）表達來減少腎小管上皮細胞中的鈉離子轉運使腎鈉流失增加[59]。NO 是由環磷酸鳥苷介導、蛋白激酶 G 修飾的上皮細胞基底膜 Na/K ATP 酶功能的有效抑制劑[60]。炎癥介質致低鈉血癥的機制在動物實驗和體外實驗均得到了證實[61-62]。
Haines 等[63]假設軍團菌有直接腎毒性作用，在某些情況下會導致間質性腎炎或急性腎小管壞死并伴有腎鹽丟失。Watanabe 等[64]報告了 2 例軍團菌感染致離子紊亂患者，在入院時尿 N-乙酰 β-D-氨基葡萄糖苷酶和尿 β2-微球蛋白水平升高，腎磷酸鹽排泄增加，以及尿蛋白和尿糖同時存在，且隨著軍團菌肺炎的好轉而迅速改善，表明軍團菌感染可引起近曲腎小管功能障礙致血清電解質異常。
6 小結
綜上所述，軍團菌感染可累及全身多個系統，臨床表現復雜多樣，附表 1 作以總結。熟知軍團菌感染的肺外表現將為臨床診斷及鑒別診斷提供有益的幫助。當患者出現肺部感染，尤其是重癥肺炎時，若伴有文中所提及的肺外表現，臨床醫生應重點關注軍團菌感染的可能性，結合患者的實驗室及影像學檢查特點加以判斷，同時盡早開展軍團菌相關的病原學診斷，進而早期目標性治療。由于軍團菌肺炎常表現為重癥，貽誤治療病死率較高，加之國內診斷軍團菌的方法欠缺，造成病原學診斷困難，若重癥肺炎伴發典型肺外表現高度疑似軍團菌感染者，建議早期經驗性覆蓋軍團菌治療，以避免發展成危重癥，從而改善預后。關于軍團菌伴發的肺外表現與病情嚴重性的關系，目前研究較少。當軍團菌感染累及腎臟或出現橫紋肌溶解，進展為 AKI 時，可危及生命，早期行液體復蘇治療及選擇恰當的透析開始時間至關重要；當累及消化系統及中樞神經系統時，均應予相應對癥治療。軍團菌感染的肺外表現為臨床提供了有益的診斷線索，臨床醫生應加以關注，以改善患者預后。
表1
軍團菌感染致肺外表現及調控機制
利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。
軍團菌是一種需氧革蘭陰性桿菌[1]，共 50 個種、70 多個血清型，廣泛存在于湖泊和河流等天然水源及土壤中，也可在冷卻塔、冷熱水管道等人造水系統中繁殖[2]，是社區獲得性肺炎（community -acquired pneumonia，CAP）的病原體之一。軍團菌肺炎常表現為重癥，約 50% 的患者需入住重癥監護室（intensive care unit，ICU）[3]，病死率高達 30%[4]。軍團菌感染可累及全身多個系統，除肺部病變之外，常伴發肺外表現，包括消化系統（惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝功能異常等）、神經系統（頭暈頭痛、意識模糊、定向力障礙等）、泌尿系統（少尿、血尿、蛋白尿、急性腎損傷）、肌肉組織（橫紋肌溶解）、電解質紊亂，還有少部分患者表現為心肌損傷、周身皮疹等，頭、眼、耳鼻喉部癥狀則為罕見[5]。本文結合文獻對軍團菌感染的主要肺外表現及調控機制進行論述。
1 消化系統癥狀及發病機制
1.1 消化系統癥狀
軍團菌感染累及消化系統時主要表現為胃腸道癥狀（如腹瀉、惡心嘔吐）和肝功能異常（如血清轉氨酶、總膽紅素和結合膽紅素升高）[6]。在一項對 392 例確診為 CAP 患者的前瞻性研究中，有 48 例為嗜肺軍團菌感染，125 例為其他細菌性病原體感染（肺炎鏈球菌 68 例，肺炎衣原體 41 例等），其中軍團菌感染者腹瀉（25%）明顯多于其他病原體感染（6%）[7]。Dalal 等[8]報道 1 例以腹瀉為首發癥狀不伴明顯呼吸道癥狀的軍團菌感染。肝臟受累是軍團菌感染的常見肺外表現，血清轉氨酶水平的輕度升高幾乎在所有軍團菌感染者中出現，但由于其在發病早期呈現輕度或短暫升高，臨床常被忽視，相比于血清轉氨酶的升高，血清堿性磷酸酶升高較少見[9]。因此，當 CAP 患者出現腹瀉癥狀、實驗室檢查示血清轉氨酶和膽紅素升高時，應考慮軍團菌感染的可能性。
1.2 軍團菌感染致消化系統受累的發病機制
感染致腹瀉的發病機制通常包括：細胞因子作用、腸道炎癥、紅細胞螯合作用、腸道微血管內皮細胞凋亡和通透性增加，以及感染性病原體直接侵襲腸道上皮細胞[10]。軍團菌直接介導宿主細胞免疫應答是出現腹瀉的主要機制。當軍團菌入侵巨噬細胞進行增殖時，宿主細胞介導的免疫反應被激活，啟動由構成細胞外膜的脂多糖及脂質 A 觸發的免疫級聯反應[11]。脂質 A 直接刺激腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的生成，使細胞因子釋放，一些細胞因子已被證明可通過刺激氯離子分泌和腸道炎癥反應的發生使患者出現腹瀉癥狀[12]。此外，軍團菌直接侵襲腸上皮細胞、腸壁固有層所致的炎癥還可使腸道缺血、內皮細胞凋亡，增加腸道微循環的通透性[10]。軍團菌感染致肝臟受累的相關機制目前研究較少，可能與感染介導的自身免疫反應有關。
2 神經系統癥狀及發病機制
2.1 神經系統癥狀
有研究發現，40%～50% 軍團菌感染者會出現神經系統癥狀和體征[13]。頭痛、定向力障礙、精神狀態的改變（精神紊亂、意識模糊、嗜睡和昏迷）最為常見，提示廣泛中樞神經系統受累[14]。以肢體共濟失調、構音障礙、不自主運動和震顫等為主要表現的小腦功能障礙較少見[15]，Johnson 等[16]回顧 912 例軍團菌感染病例，其中小腦功能障礙發生率約為 3.7%，且癥狀傾向于持續性存在，而其他神經系統癥狀在數周至數月內即可消失。腦干病變較為罕見[17]。顱神經受累（如動眼神經[18]、外展神經[19]、面神經[20]）和周圍神經病變[17]等局灶性神經損傷偶有報道[21]。因此臨床醫生在遇到呼吸道癥狀不明顯但出現神經系統癥狀或精神狀態改變的患者時，應考慮是否存在軍團菌感染，早期的診斷及治療有助于預防永久性神經后遺癥。
2.2 軍團菌感染致神經系統受累的發病機制
軍團菌感染致神經精神癥狀的確切機制尚不清楚，目前主要有以下 3 種假說：軍團菌的直接侵犯、神經毒素的產生以及感染介導的自身免疫。
2.2.1 軍團菌直接侵犯中樞神經系統
Socan 等[22]對支原體的研究發現，通過血培養或聚合酶鏈式反應可將支原體從腦脊液中分離出來，表明支原體通過血腦屏障直接侵犯中樞神經系統，因此有人類推軍團菌亦可直接侵犯中樞神經系統。盡管軍團菌感染者可伴有神經系統癥狀，腦電圖多表現為正常或彌漫性減慢[14]，與中毒性腦病一致，但神經系統影像學表現正常，神經病理學腦脊液檢查無軍團菌感染依據[23]，與中樞神經系統感染的腦脊液特征不符，表明軍團菌可能間接累及中樞神經系統，而不是直接侵犯[24]。因此，在沒有令人信服的病原體直接侵犯中樞神經系統證據的前提下，軍團菌感染者神經系統癥狀的發生可能是由其他機制造成。
2.2.2 軍團菌產生神經毒素致神經系統癥狀
有人提出軍團菌感染者神經精神癥狀的出現是由其產生的神經毒素引起[25]。Heath 等[17]通過觀察發現在收集軍團菌感染者的腦脊液中，早期細胞毒性作用的出現及其隨后細胞反應的消失，并且缺乏軍團菌抗體和局部免疫球蛋白 G（Immunoglobin G，IgG）生成，均傾向于神經毒素的介導作用，而不是細菌直接侵犯。Weir 等[26]通過對 16 例軍團菌感染者臨床、電生理和生化特征的研究，發現感染者神經病變的特點是一些運動軸突迅速喪失，導致傳導速度輕微下降，尤其是遠端軸突伴有去神經支配和快速神經再支配，這個病理生理過程更像是中毒性損傷所致的神經病變。雖然尚未發現明確的神經毒素，但軍團菌確實會產生較其他革蘭陰性桿菌產生的內毒素毒性弱的類內毒素樣物質[27]。
2.2.3 軍團菌感染介導自身抗體免疫反應
支持軍團菌感染者體內發生感染介導的自身抗體免疫反應機制的證據最多[28]。顱內感染的特點是產生靶向鞘內抗體，在腦室中產生的 IgG 寡克隆區帶只有 20% 對病原體有特異性[29]。當患者腦脊液 IgG 寡克隆區帶及特異性寡克隆區帶均為陽性時提示存在顱內感染[21]，但腦脊液中抗軍團菌抗原常為陰性，因此 Konno 等[30]推測在軍團菌感染相關神經毒素造成損傷的過程中，患者神經系統釋放某種抗原引發致敏反應觸發了鞘內 IgG 的合成。de Lau 等[15]報告 2 例軍團菌感染后并發急性彌漫性腦脊髓炎的患者，其中 1 例患者肺部表現的出現和神經精神癥狀的發生存在一定時間間隔，另 1 例患者通過血漿置換治療成功；均提示軍團菌感染致神經系統受累可能與感染介導的免疫反應有關。但支持免疫病理學的直接證據，如血清補體水平降低、活體組織病理檢查（活檢）標本有血管炎或免疫復合物沉積等，迄今為止尚缺乏[17]。
3 橫紋肌溶解癥及發病機制
3.1 橫紋肌溶解癥
橫紋肌溶解是一種臨床綜合征，以血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）濃度超過 20 000～30 000 U/L 和尿肌紅蛋白水平升高致腎功能不全為特征[31]。肌細胞分解時可將電解質、肌酸激酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶和轉氨酶等釋放入血[2]。在各種感染性和非感染性疾病中，CK 均可出現輕至中度升高。Kennedy 等[32]在一項對 25 例軍團菌感染者的前瞻性研究中發現 78% 的患者血清 CK 濃度升高，提示肌肉受損。CK 常于肌肉損傷后 2～12 h 內升高，24～72 h 內達到高峰[33]，Petejova 等[34]提出 CK 水平與橫紋肌溶解癥嚴重程度具有相關性。血清 CK 濃度高于 50 000 U/L 時與高峰值血清肌酐濃度相關，但不一定與腎臟損傷的嚴重程度相關[35]。血清肌紅蛋白在血漿中的半衰期不足 9 min，從受損的肌肉細胞釋放后即被腎臟迅速清除[36]，因此 CK 升高時血清肌紅蛋白濃度可在正常水平，不一定達到橫紋肌溶解程度。軍團菌感染是一種公認但罕見的橫紋肌溶解原因[37]，Posner 等[38]于 1980 年首次報道 1 例軍團菌感染伴發橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿的患者。
3.2 軍團菌感染致橫紋肌溶解癥的發病機制
橫紋肌溶解可由多種因素引起，如肌肉創傷、運動過度、代謝性肌病、電解質紊亂、結締組織病、藥物、毒素和感染等[2]。
軍團菌感染致橫紋肌溶解的確切機制尚不清楚，目前主要有 2 個假設：微生物直接侵襲肌肉組織及內外毒素的產生間接導致肌肉和腎臟損傷[37]。Shimura 等[39]認為軍團菌可通過吞噬腎小球上皮細胞導致腎臟損傷，證實了微生物可直接侵襲肌肉組織。然而，更多人傾向于橫紋肌溶解癥的出現是由軍團菌釋放的內毒素或外毒素所致[40]，Chidiac 等[41]假設軍團菌產生的內毒素可使小血管收縮致局部缺血引起改變，通過免疫熒光法對活檢標本行病原學檢測，結果為陰性，支持了這一假設[42]。
4 泌尿系統表現及發病機制
4.1 泌尿系統表現
在一些軍團菌感染的病例中，泌尿系統受損可出現在肺部影像學異常之前，主要臨床表現為少尿、血尿、蛋白尿和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[43]。其中 AKI 的發生率為 13%～15%[44]，病變程度可從輕微的暫時性腎損傷到需要血液透析治療的無尿性腎損傷，腎臟穿刺活檢病理表現為急性間質性腎炎或急性腎小管壞死[45]。
4.2 軍團菌感染致急性腎損傷的發病機制
AKI 的發病原因多種多樣，可與尿毒癥、電解質紊亂、容量超負荷、凝血改變以及其他器官系統受損（如肝、腸）等有關，橫紋肌溶解致肌酶升高是其主要原因[46]，胃腸功能減退致低血容量和低血壓是其附加因素[43]。Petejova 等[34]通過對 1 769 例成年患者研究發現，血清 CK>773 U/L 與 AKI 和橫紋肌溶解癥的發病密切相關。
軍團菌感染致 AKI 可能通過橫紋肌溶解癥間接與軍團菌相關，也可能直接受軍團菌感染影響。Shimura 等[39]研究發現軍團菌感染者的腎臟活檢標本存在阻塞遠曲小管的肌紅蛋白鑄型的管狀沉淀，且軍團菌免疫染色為陰性，因此認為是橫紋肌溶解癥引起的急性腎小管間質性腎炎。相反，Shah 等[47]在軍團菌感染并發橫紋肌溶解癥和急性腎功能衰竭、腎臟活檢為急性腎小管間質性腎炎患者的標本中，通過免疫熒光顯微鏡檢查的異常證明了軍團菌的存在，支持了軍團菌直接感染的假設。因此軍團菌感染致急性腎損傷的免疫和感染介導機制均有證據支持。
4.3 軍團菌感染下的橫紋肌溶解癥和急性腎損傷
臨床醫生應了解軍團菌感染、橫紋肌溶解癥和急性腎功能損傷之間的相互關系，軍團菌感染者常伴有 CK 升高，但血清肌紅蛋白濃度可正常，不一定達到橫紋肌溶解程度，也不一定同時伴有急性腎損傷，當軍團菌感染合并橫紋肌溶解癥和急性腎損傷時，可將患者病死率提高至 40%[47]。因此，臨床醫生應對軍團菌感染者是否合并橫紋肌溶解癥加以重視，監測患者的尿量及腎臟指標，對于尿量逐漸減少、腎臟指標逐漸惡化的患者[48]，選擇恰當的透析開始時間至關重要，這不僅由 CK 或血清肌紅蛋白濃度決定，還應考慮腎功能的受損程度，如危及生命的高鉀血癥、高鈣血癥、高氮血癥、無尿等[34]。預防橫紋肌溶解性 AKI 的主要治療方法是積極的等滲液體復蘇，目標尿量為 200～ 300 mL/h，至 CPK 水平降至 5 000 U/L 以下[35]。
5 軍團菌感染致離子紊亂及發病機制
5.1 離子紊亂
離子紊亂是軍團菌感染的又一常見肺外表現，以低鈉血癥和低磷血癥為主。低鈉血癥在軍團菌感染者中發病率高達 67%[49]，是常見的實驗室異常指標，血清鈉離子的降低可增加感染者的病死率、延長住院時間，是評估患者病情嚴重程度及入住 ICU 的獨立預測因子之一[50]。低磷血癥則是一種未被充分認識的重要表現，在軍團菌感染的診斷中更具特異性，但由于其出現早且常在 24 h 內自行恢復，如未在入院時監測血清磷離子水平，這一改變常被忽視；據統計約 50% 的軍團菌感染者表現為早期或短暫性低磷血癥[51]。
5.2 軍團菌感染致低鈉血癥發病機制
軍團菌感染致鈉離子失衡的病理生理機制仍不清楚，尚缺乏強有力的證據證明低鈉水平與特定的病理生理學途徑有關，目前主要有 2 種假設：軍團菌感染致下丘腦抗利尿激素（antiduretic hormone，ADH）分泌失調及軍團菌分泌內毒素和炎癥因子使腎臟直接損傷致腎鹽丟失。
5.2.1 軍團菌感染致抗利尿激素分泌和釋放失調
ADH 是由下丘腦神經細胞分泌，經下丘腦-垂體束至垂體后葉釋放的一種 9 肽激素，主要作用于腎臟遠曲小管和集合管細胞以增加對水的通透性，受循環血量、體循環動脈壓和血漿晶體滲透壓等調節。
有許多文獻提出是內源性 ADH 分泌異常增多、血漿 ADH 濃度相對體液滲透壓呈不適當增高，即 ADH 分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH）使感染性和非感染性肺疾病患者出現低鈉血癥[52-53]。但目前尚缺乏 SIADH 引起軍團菌感染者低鈉血癥的直接證據[54]。Schuetz 等[55]在一項針對不同病因和嚴重程度的 873 例 CAP 患者的前瞻性研究中對血清鈉離子濃度和 CT 前體加壓素（ADH 前體肽）的相關性進行系統評估，發現在軍團菌感染者中血清鈉離子濃度減低的同時 CT 前體加壓素水平不僅沒有顯著升高反而出現降低，與 SIADH 不符。
還有人提出動脈血氧飽和度的變化可刺激神經垂體激素釋放致鈉離子紊亂[56]。軍團菌肺炎常表現為重癥，多數患者血氣分析可見低氧血癥和高碳酸血癥，通過刺激中樞和外周化學感受器影響 ADH 分泌。動脈血 pH 值降低、二氧化碳分壓增加可通過中樞化學感受器刺激垂體釋放 ADH；缺氧則通過刺激頸動脈壓力感受器，增加神經垂體血流來刺激 ADH 的釋放[57]。因此軍團菌感染者合并低鈉血癥的原因可能與動脈血氧分壓的降低和碳酸氫鹽的升高刺激 ADH 釋放有關。
5.2.2 軍團菌分泌的內毒素和炎癥因子使腎臟直接受損致腎鹽丟失
軍團菌是典型的革蘭陰性桿菌，其細胞壁上的脂多糖是主要致病成分，既可誘導炎癥細胞因子產生級聯反應刺激 ADH 的釋放，又可直接作用于腎小管上皮細胞致腎小管功能障礙。
脂多糖可隨血液到達全身各個器官被天然免疫受體 Toll 樣受體 4（Toll-like receptors 4，TLR4）識別，通過 MyD88 依賴通路和 MyD88 非依賴通路促使機體產生大量對抗感染并引發炎癥反應的細胞因子（如 TNF-α、白細胞介素-1β）[58]。特定信使如前列腺素、一氧化氮（nitric oxide，NO）和組胺的釋放可改變離子轉運系統。前列腺素 E2 通過誘導細胞基底膜外側鈉鉀 ATP（Sodium-Potassium Pump，Na/K-ATP）酶活性或降低基底膜頂端上皮鈉離子通道（Epithelial sodium channels，ENaC）表達來減少腎小管上皮細胞中的鈉離子轉運使腎鈉流失增加[59]。NO 是由環磷酸鳥苷介導、蛋白激酶 G 修飾的上皮細胞基底膜 Na/K ATP 酶功能的有效抑制劑[60]。炎癥介質致低鈉血癥的機制在動物實驗和體外實驗均得到了證實[61-62]。
Haines 等[63]假設軍團菌有直接腎毒性作用，在某些情況下會導致間質性腎炎或急性腎小管壞死并伴有腎鹽丟失。Watanabe 等[64]報告了 2 例軍團菌感染致離子紊亂患者，在入院時尿 N-乙酰 β-D-氨基葡萄糖苷酶和尿 β2-微球蛋白水平升高，腎磷酸鹽排泄增加，以及尿蛋白和尿糖同時存在，且隨著軍團菌肺炎的好轉而迅速改善，表明軍團菌感染可引起近曲腎小管功能障礙致血清電解質異常。
6 小結
綜上所述，軍團菌感染可累及全身多個系統，臨床表現復雜多樣，附表 1 作以總結。熟知軍團菌感染的肺外表現將為臨床診斷及鑒別診斷提供有益的幫助。當患者出現肺部感染，尤其是重癥肺炎時，若伴有文中所提及的肺外表現，臨床醫生應重點關注軍團菌感染的可能性，結合患者的實驗室及影像學檢查特點加以判斷，同時盡早開展軍團菌相關的病原學診斷，進而早期目標性治療。由于軍團菌肺炎常表現為重癥，貽誤治療病死率較高，加之國內診斷軍團菌的方法欠缺，造成病原學診斷困難，若重癥肺炎伴發典型肺外表現高度疑似軍團菌感染者，建議早期經驗性覆蓋軍團菌治療，以避免發展成危重癥，從而改善預后。關于軍團菌伴發的肺外表現與病情嚴重性的關系，目前研究較少。當軍團菌感染累及腎臟或出現橫紋肌溶解，進展為 AKI 時，可危及生命，早期行液體復蘇治療及選擇恰當的透析開始時間至關重要；當累及消化系統及中樞神經系統時，均應予相應對癥治療。軍團菌感染的肺外表現為臨床提供了有益的診斷線索，臨床醫生應加以關注，以改善患者預后。
表1
軍團菌感染致肺外表現及調控機制
利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。
