引用本文： 張珊珊, 聶麗敏, 姚杏, 薛蘭芬. M 型磷脂酶 A2 受體抗體預測特發性膜性腎病自發緩解率及治療緩解率的 meta 分析. 華西醫學, 2021, 36(1): 82-90. doi: 10.7507/1002-0179.201909114 復制
特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）患者約 1/3 可獲得自發緩解[1]。一項納入 328 例 IMN 患者的多中心研究結果顯示，IMN 自發緩解率為 32%[2]。影響 IMN 預后的因素包括腎臟病理指標、血清 M 型磷脂酶 A2 受體（M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R）自身抗體等[1]。Beck 等[3]描述了 PLA2R 抗體與膜性腎病活動性之間的關系：抗體滴度的降低可預測蛋白尿下降、疾病的自發緩解或治療緩解。當前 PLA2R 抗體對于診斷 IMN 的意義已得到普遍的公認，且有一些研究已揭示 PLA2R 抗體與原發性腎病臨床與病理的關系[4-5]，而對于 PLA2R 抗體預測 IMN 的預后的研究尚不多。國內有研究發現 PLA2R 抗體陽性的 IMN 患者自發緩解率達 35.5%，而 PLA2R 抗體低滴度或 PLA2R 抗體陰性可能提示有較好的臨床預后[6-7]。腎活檢時 PLA2R 抗體陰性的 IMN 患者經保守治療有較高的自發緩解率[8]。為評價 PLA2R 抗體對于評估 IMN 疾病緩解率的差異，本研究對 IMN 診斷時血清 PLA2R 抗體與疾病緩解率的關系做了 meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隊列研究；② 研究對象：經腎活檢病理明確診斷的 IMN，并經非免疫抑制治療，或糖皮質激素及免疫抑制劑治療；③ 暴露因素：血清 PLA2R 抗體陽性；④ 結局指標：蛋白尿緩解（包括完全及部分緩解）。
1.1.2 排除標準
① 綜述、系統評價及 meta 分析、會議、摘要、病例報道、學位論文等；② 動物或細胞實驗；③ 隨訪時間不足 24 周。
1.2 檢索策略
在 PubMed、Embase、Clinical Trails 檢索“membranous nephropathy”“phospholipase A2 receptor”“remission”各自的主題詞及自由詞；在中國知網、中國生物醫學文獻服務系統、萬方、維普數據庫檢索“特發性膜性腎病”“原發性膜性腎病”“磷脂酶 A2 受體抗體”“PLA2R-Ab”等關鍵詞。檢索時間為自建庫至 2020 年 12 月。利用“and”和“or”的運算法則對檢索詞進行組合。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻的篩選、評價及資料提取
嚴格按照上述的納入和排除標準，由 2 位研究者獨立對檢索的文獻進行篩選。鑒于 meta 分析入選的研究均為隊列研究，對納入文獻采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行文獻質量評價。該評價方法包括 8 個條目，共 9 分（可比性最高可有 2 分），符合條目要求可得分，具體包括：① “選擇”，共 4 個條目（暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始前是否有研究對象發生結局事故）；② “可比性”，1 個條目（基于設計或分析所得隊列的可比性，包括 2 項：是否控制了年齡等最重要的因素，以及其他重要的混雜因素）；③ “結局”，共 3 個條目（結局事件的評估、為觀察到結局事件隨訪時間是否充分、隨訪的完整性）。
1.4 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。二分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應尺度，并計算其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。異質性檢驗采用 Q 檢驗及 I2 檢驗，若各研究間統計學異質性較小（I2<25%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。當存在明顯異質性時（I2>50%），應用亞組分析及敏感性分析[9]；如仍不能排除明顯異質性，則放棄 meta 分析，僅做一般性系統評價。若納入文獻數量>10 篇，采用 RevMan 5.3 軟件制作漏斗圖，并進一步采用 Stata 15.0 軟件行 Egger 和 Begg 檢測有無發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究共檢索出文獻 206 篇，剔除重復文獻 37 篇，通過閱讀標題和摘要，初篩獲得 74 篇文獻；通過通讀全文，嚴格按照上述納入和排除標準進行篩選，最終 15 篇文獻納入研究[10-24]，包括 8 篇中文文獻[10-17]和 7 篇英文文獻[18-24]。文獻篩選流程圖及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本情況
共有 1 452 例腎組織病理診斷的 IMN 患者進入研究。其中有 6 項研究[13, 18-22]涉及無免疫抑制治療的 IMN 患者的自發緩解率，13 項研究[10-19, 21, 23-24]涉及免疫抑制治療的 IMN 患者的治療緩解率。納入文獻基本情況見表 1。
表1
納入研究基本情況
2.3 納入文獻質量評價
根據 NOS 評分規則，15 篇文獻研究的 NOS 評分為 6～8 分，總體質量較高。見表 2。
表2
納入研究 NOS 量表評價結果
2.4 Meta 分析策略及結果
2.4.1 自發緩解率
6 項研究[13, 18-22]涉及 IMN PLA2R 抗體陽性及陰性組的自發緩解率。各研究之間有一定異質性，但無統計學意義（P=0.13，I2=42%），選用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，PLA2R 抗體陽性患者自發緩解率低于 PLA2R 抗體陰性患者［RR=0.73，95%CI（0.55，0.97），P=0.03］。見圖 2。
圖2
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的自發緩解率比較的 meta 分析森林圖
應用 Stata 15.0 軟件進行 Begg 檢驗（P=0.452）及 Egger 檢驗（P=0.293），均未檢出發表偏倚。
2.4.2 治療緩解率
13 項研究[10-19, 21, 23-24]涉及 IMN PLA2R 抗體陽性及陰性組免疫抑制治療的緩解率。各研究間存在高度統計學異質性（P<0.000 01，I2=83%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，PLA2R 抗體陽性患者治療緩解率低于 PLA2R 抗體陰性患者［RR=0.81，95%CI（0.72，0.92），P=0.000 9］。
敏感性分析：逐項排除單個文獻，均存在顯著異質性。
亞組分析：根據 PLA2R 抗體的不同檢測方法［酶聯免疫吸附法：RR=0.81，95%CI（0.67，0.98），P=0.03；間接免疫熒光法：RR=0.77，95%CI（0.61，0.99），P=0.04；蛋白質印跡法：RR=0.94，95%CI（0.77，1.13），P=0.49］、隨訪時間［≤6 個月：RR=0.80，95%CI（0.61，1.04），P=0.09；>6 個月：RR=0.82，95%CI（0.71，0.95），P=0.007］、地域差異［亞洲人：RR=0.80，95%CI（0.70，0.91），P=0.000 8；高加索裔人：RR=0.92，95%CI（0.57，1.47），P=0.72］進行亞組分析，均未改變統計學異質性。見圖 3～5。
圖3
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的治療緩解率按 PLA2R 抗體不同檢測方法的亞組分析森林圖
圖4
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的治療緩解率按不同隨訪時間的亞組分析森林圖
圖5
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的治療緩解率按不同地域分組的亞組分析
使用 RevMan 5.3 軟件制作漏斗圖（圖 6），并應用 Stata 15.0 軟件進行 Begg 檢驗（P=1.0）及 Egger 檢驗（P=0.223），均未檢出明顯發表偏倚。
圖6
治療緩解率納入文獻漏斗圖
3 討論
大量研究顯示，血清 PLA2R 抗體對于診斷 IMN 的靈敏度和特異度較高[25]。一篇納入 15 項研究共計 221 例患者的 meta 分析顯示，PLA2R 抗體對于診斷 IMN 的特異度高達 99%，靈敏度達到 78%[26]。近年來有越來越多的研究顯示，PLA2R 抗體對于臨床預后具有重要的指導意義。血清 PLA2R 抗體水平的變化與 IMN 狀態密切相關：血清 PLA2R 抗體水平下降預示病情有所好轉；而 PLA2R 抗體繼續呈高水平陽性，則病情沒有緩解或復發[27]。
有研究顯示，24 h 尿蛋白定量<4 g 及 PLA2R 抗體滴度較低（<40 U/mL）與較高的自發緩解率相關，對于這部分患者建議可暫予隨訪觀察[28]。診斷時 PLA2R 抗體水平升高，蛋白尿>3.5 g/d，經 6 個月支持治療后蛋白尿未降低至<3.5 g 或有腎病綜合征并發癥的患者，應考慮免疫抑制治療[25]。經治療后如果 PLA2R 抗體滴度下降未>50%，則臨床緩解的可能性不大[29]。而治療結束時 PLA2R 抗體仍陽性提示臨床耐藥性[30]。
接受免疫抑制治療的患者血清 PLA2R 抗體滴度的下降早于尿蛋白的減少，提示免疫學緩解可能先于臨床緩解，同時對抗體滴度的動態監測，有助于判斷治療效果[31]。有國內學者對 108 例 IMN 患者進行了回顧性隊列研究，多因素 Cox 回歸分析結果顯示，血清 PLA2R 抗體陽性是緩解的獨立危險因素[32]。
本研究對于 PLA2R 抗體預測疾病的自然緩解率及治療緩解率進行了 meta 分析，結果與上述研究一致，即相較于 PLA2R 抗體陰性患者，PLA2R 抗體陽性患者緩解率更低：在無免疫抑制劑應用的 IMN 患者中，腎活檢時 PLA2R 抗體陽性較陰性患者自發緩解率低；對于免疫抑制治療的 IMN 患者，PLA2R 陽性患者較陰性患者治療緩解率低，但存在顯著異質性。
目前認為，IMN 的發病機制主要為免疫復合物介導的腎臟損害。PLA2R 是定位于腎小球足細胞膜上的一類跨膜糖蛋白，其具有抗原性。當其抗原表位暴露時，可誘導自身抗體合成，并進一步形成免疫復合物，進一步激活補體形成膜攻擊復合物，上調足細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-氧化酶、環氧化酶 2，促進足細胞產生轉化生長因子-β，促進足細胞凋亡等，從而造成腎臟損傷[33]。
結合上述發病機制，PLA2R 抗體的表達與腎小球足細胞 PLA2R 抗原暴露水平有關，反映了腎小球足細胞損傷的程度，故我們考慮 PLA2R 抗體水平與 IMN 的預后相關，PLA2R 抗體陰性患者更容易獲得臨床緩解。PLA2R 抗體陽性可能代表更嚴重的免疫反應，需要加強免疫治療。
本研究主要存在如下局限性：① 臨床異質性。因本研究納入文獻為來自多個中心不同時期的隊列研究，且多為回顧性研究，可能因以下各方面的不統一而導致臨床異質性，從而影響統計結果：A. 基線數據的可比性，如參與研究各組間人數、性別、年齡、尿蛋白定量、血漿白蛋白水平等；B. PLA2R 抗體陰性及陽性臨界值的界定尚有爭議[34-35]；C. 免疫抑制治療藥物的選擇、療程；D. 免疫抑制劑之外的支持治療方法及療程；E. 尚未達到最終結果的充分隨訪時間。② 缺乏 PLA2R 抗體的動態觀察及量化的研究：A. 該 meta 分析僅研究了 IMN 診斷時 PLA2R 抗體與預后點對點的關系，而有研究顯示基線時的 PLA2R 抗體不能預測治療反應，而治療結束時的 PLA2R 抗體才能預測長期預后[29]。因此，可能需要根據 PLA2R 抗體的動態變化趨勢評估臨床預后[31]。B. 由于研究數據的限制，簡單地以 PLA2R 抗體陰性及陽性作為二分類變量，尚缺乏量化的 PLA2R 抗體與臨床預后的相關性研究。③ 與疾病病程相關的檢測時機可能不同，無法做到同質性。如在腎臟病免疫活動性已降低的情況下，可能檢測結果為陰性。④ 非 PLA2R 相關（如 THSD7A 等）膜性腎病因臨床資料較少，并未納入研究。
綜上，無論自發緩解還是免疫抑制劑治療緩解，IMN 患者 PLA2R 抗體陽性均預示了較低的緩解率，可能需要較積極、更長程的免疫抑制治療；而 PLA2R 抗體陰性因自發緩解率較高，需要慎重考慮免疫抑制劑應用，可在確診后進行較長時間的保守治療及隨訪[28]。
特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）患者約 1/3 可獲得自發緩解[1]。一項納入 328 例 IMN 患者的多中心研究結果顯示，IMN 自發緩解率為 32%[2]。影響 IMN 預后的因素包括腎臟病理指標、血清 M 型磷脂酶 A2 受體（M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R）自身抗體等[1]。Beck 等[3]描述了 PLA2R 抗體與膜性腎病活動性之間的關系：抗體滴度的降低可預測蛋白尿下降、疾病的自發緩解或治療緩解。當前 PLA2R 抗體對于診斷 IMN 的意義已得到普遍的公認，且有一些研究已揭示 PLA2R 抗體與原發性腎病臨床與病理的關系[4-5]，而對于 PLA2R 抗體預測 IMN 的預后的研究尚不多。國內有研究發現 PLA2R 抗體陽性的 IMN 患者自發緩解率達 35.5%，而 PLA2R 抗體低滴度或 PLA2R 抗體陰性可能提示有較好的臨床預后[6-7]。腎活檢時 PLA2R 抗體陰性的 IMN 患者經保守治療有較高的自發緩解率[8]。為評價 PLA2R 抗體對于評估 IMN 疾病緩解率的差異，本研究對 IMN 診斷時血清 PLA2R 抗體與疾病緩解率的關系做了 meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隊列研究；② 研究對象：經腎活檢病理明確診斷的 IMN，并經非免疫抑制治療，或糖皮質激素及免疫抑制劑治療；③ 暴露因素：血清 PLA2R 抗體陽性；④ 結局指標：蛋白尿緩解（包括完全及部分緩解）。
1.1.2 排除標準
① 綜述、系統評價及 meta 分析、會議、摘要、病例報道、學位論文等；② 動物或細胞實驗；③ 隨訪時間不足 24 周。
1.2 檢索策略
在 PubMed、Embase、Clinical Trails 檢索“membranous nephropathy”“phospholipase A2 receptor”“remission”各自的主題詞及自由詞；在中國知網、中國生物醫學文獻服務系統、萬方、維普數據庫檢索“特發性膜性腎病”“原發性膜性腎病”“磷脂酶 A2 受體抗體”“PLA2R-Ab”等關鍵詞。檢索時間為自建庫至 2020 年 12 月。利用“and”和“or”的運算法則對檢索詞進行組合。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻的篩選、評價及資料提取
嚴格按照上述的納入和排除標準，由 2 位研究者獨立對檢索的文獻進行篩選。鑒于 meta 分析入選的研究均為隊列研究，對納入文獻采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行文獻質量評價。該評價方法包括 8 個條目，共 9 分（可比性最高可有 2 分），符合條目要求可得分，具體包括：① “選擇”，共 4 個條目（暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始前是否有研究對象發生結局事故）；② “可比性”，1 個條目（基于設計或分析所得隊列的可比性，包括 2 項：是否控制了年齡等最重要的因素，以及其他重要的混雜因素）；③ “結局”，共 3 個條目（結局事件的評估、為觀察到結局事件隨訪時間是否充分、隨訪的完整性）。
1.4 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。二分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應尺度，并計算其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。異質性檢驗采用 Q 檢驗及 I2 檢驗，若各研究間統計學異質性較小（I2<25%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。當存在明顯異質性時（I2>50%），應用亞組分析及敏感性分析[9]；如仍不能排除明顯異質性，則放棄 meta 分析，僅做一般性系統評價。若納入文獻數量>10 篇，采用 RevMan 5.3 軟件制作漏斗圖，并進一步采用 Stata 15.0 軟件行 Egger 和 Begg 檢測有無發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本研究共檢索出文獻 206 篇，剔除重復文獻 37 篇，通過閱讀標題和摘要，初篩獲得 74 篇文獻；通過通讀全文，嚴格按照上述納入和排除標準進行篩選，最終 15 篇文獻納入研究[10-24]，包括 8 篇中文文獻[10-17]和 7 篇英文文獻[18-24]。文獻篩選流程圖及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本情況
共有 1 452 例腎組織病理診斷的 IMN 患者進入研究。其中有 6 項研究[13, 18-22]涉及無免疫抑制治療的 IMN 患者的自發緩解率，13 項研究[10-19, 21, 23-24]涉及免疫抑制治療的 IMN 患者的治療緩解率。納入文獻基本情況見表 1。
表1
納入研究基本情況
2.3 納入文獻質量評價
根據 NOS 評分規則，15 篇文獻研究的 NOS 評分為 6～8 分，總體質量較高。見表 2。
表2
納入研究 NOS 量表評價結果
2.4 Meta 分析策略及結果
2.4.1 自發緩解率
6 項研究[13, 18-22]涉及 IMN PLA2R 抗體陽性及陰性組的自發緩解率。各研究之間有一定異質性，但無統計學意義（P=0.13，I2=42%），選用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，PLA2R 抗體陽性患者自發緩解率低于 PLA2R 抗體陰性患者［RR=0.73，95%CI（0.55，0.97），P=0.03］。見圖 2。
圖2
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的自發緩解率比較的 meta 分析森林圖
應用 Stata 15.0 軟件進行 Begg 檢驗（P=0.452）及 Egger 檢驗（P=0.293），均未檢出發表偏倚。
2.4.2 治療緩解率
13 項研究[10-19, 21, 23-24]涉及 IMN PLA2R 抗體陽性及陰性組免疫抑制治療的緩解率。各研究間存在高度統計學異質性（P<0.000 01，I2=83%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，PLA2R 抗體陽性患者治療緩解率低于 PLA2R 抗體陰性患者［RR=0.81，95%CI（0.72，0.92），P=0.000 9］。
敏感性分析：逐項排除單個文獻，均存在顯著異質性。
亞組分析：根據 PLA2R 抗體的不同檢測方法［酶聯免疫吸附法：RR=0.81，95%CI（0.67，0.98），P=0.03；間接免疫熒光法：RR=0.77，95%CI（0.61，0.99），P=0.04；蛋白質印跡法：RR=0.94，95%CI（0.77，1.13），P=0.49］、隨訪時間［≤6 個月：RR=0.80，95%CI（0.61，1.04），P=0.09；>6 個月：RR=0.82，95%CI（0.71，0.95），P=0.007］、地域差異［亞洲人：RR=0.80，95%CI（0.70，0.91），P=0.000 8；高加索裔人：RR=0.92，95%CI（0.57，1.47），P=0.72］進行亞組分析，均未改變統計學異質性。見圖 3～5。
圖3
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的治療緩解率按 PLA2R 抗體不同檢測方法的亞組分析森林圖
圖4
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的治療緩解率按不同隨訪時間的亞組分析森林圖
圖5
PLA2R 抗體陽性組及陰性組的治療緩解率按不同地域分組的亞組分析
使用 RevMan 5.3 軟件制作漏斗圖（圖 6），并應用 Stata 15.0 軟件進行 Begg 檢驗（P=1.0）及 Egger 檢驗（P=0.223），均未檢出明顯發表偏倚。
圖6
治療緩解率納入文獻漏斗圖
3 討論
大量研究顯示，血清 PLA2R 抗體對于診斷 IMN 的靈敏度和特異度較高[25]。一篇納入 15 項研究共計 221 例患者的 meta 分析顯示，PLA2R 抗體對于診斷 IMN 的特異度高達 99%，靈敏度達到 78%[26]。近年來有越來越多的研究顯示，PLA2R 抗體對于臨床預后具有重要的指導意義。血清 PLA2R 抗體水平的變化與 IMN 狀態密切相關：血清 PLA2R 抗體水平下降預示病情有所好轉；而 PLA2R 抗體繼續呈高水平陽性，則病情沒有緩解或復發[27]。
有研究顯示，24 h 尿蛋白定量<4 g 及 PLA2R 抗體滴度較低（<40 U/mL）與較高的自發緩解率相關，對于這部分患者建議可暫予隨訪觀察[28]。診斷時 PLA2R 抗體水平升高，蛋白尿>3.5 g/d，經 6 個月支持治療后蛋白尿未降低至<3.5 g 或有腎病綜合征并發癥的患者，應考慮免疫抑制治療[25]。經治療后如果 PLA2R 抗體滴度下降未>50%，則臨床緩解的可能性不大[29]。而治療結束時 PLA2R 抗體仍陽性提示臨床耐藥性[30]。
接受免疫抑制治療的患者血清 PLA2R 抗體滴度的下降早于尿蛋白的減少，提示免疫學緩解可能先于臨床緩解，同時對抗體滴度的動態監測，有助于判斷治療效果[31]。有國內學者對 108 例 IMN 患者進行了回顧性隊列研究，多因素 Cox 回歸分析結果顯示，血清 PLA2R 抗體陽性是緩解的獨立危險因素[32]。
本研究對于 PLA2R 抗體預測疾病的自然緩解率及治療緩解率進行了 meta 分析，結果與上述研究一致，即相較于 PLA2R 抗體陰性患者，PLA2R 抗體陽性患者緩解率更低：在無免疫抑制劑應用的 IMN 患者中，腎活檢時 PLA2R 抗體陽性較陰性患者自發緩解率低；對于免疫抑制治療的 IMN 患者，PLA2R 陽性患者較陰性患者治療緩解率低，但存在顯著異質性。
目前認為，IMN 的發病機制主要為免疫復合物介導的腎臟損害。PLA2R 是定位于腎小球足細胞膜上的一類跨膜糖蛋白，其具有抗原性。當其抗原表位暴露時，可誘導自身抗體合成，并進一步形成免疫復合物，進一步激活補體形成膜攻擊復合物，上調足細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-氧化酶、環氧化酶 2，促進足細胞產生轉化生長因子-β，促進足細胞凋亡等，從而造成腎臟損傷[33]。
結合上述發病機制，PLA2R 抗體的表達與腎小球足細胞 PLA2R 抗原暴露水平有關，反映了腎小球足細胞損傷的程度，故我們考慮 PLA2R 抗體水平與 IMN 的預后相關，PLA2R 抗體陰性患者更容易獲得臨床緩解。PLA2R 抗體陽性可能代表更嚴重的免疫反應，需要加強免疫治療。
本研究主要存在如下局限性：① 臨床異質性。因本研究納入文獻為來自多個中心不同時期的隊列研究，且多為回顧性研究，可能因以下各方面的不統一而導致臨床異質性，從而影響統計結果：A. 基線數據的可比性，如參與研究各組間人數、性別、年齡、尿蛋白定量、血漿白蛋白水平等；B. PLA2R 抗體陰性及陽性臨界值的界定尚有爭議[34-35]；C. 免疫抑制治療藥物的選擇、療程；D. 免疫抑制劑之外的支持治療方法及療程；E. 尚未達到最終結果的充分隨訪時間。② 缺乏 PLA2R 抗體的動態觀察及量化的研究：A. 該 meta 分析僅研究了 IMN 診斷時 PLA2R 抗體與預后點對點的關系，而有研究顯示基線時的 PLA2R 抗體不能預測治療反應，而治療結束時的 PLA2R 抗體才能預測長期預后[29]。因此，可能需要根據 PLA2R 抗體的動態變化趨勢評估臨床預后[31]。B. 由于研究數據的限制，簡單地以 PLA2R 抗體陰性及陽性作為二分類變量，尚缺乏量化的 PLA2R 抗體與臨床預后的相關性研究。③ 與疾病病程相關的檢測時機可能不同，無法做到同質性。如在腎臟病免疫活動性已降低的情況下，可能檢測結果為陰性。④ 非 PLA2R 相關（如 THSD7A 等）膜性腎病因臨床資料較少，并未納入研究。
綜上，無論自發緩解還是免疫抑制劑治療緩解，IMN 患者 PLA2R 抗體陽性均預示了較低的緩解率，可能需要較積極、更長程的免疫抑制治療；而 PLA2R 抗體陰性因自發緩解率較高，需要慎重考慮免疫抑制劑應用，可在確診后進行較長時間的保守治療及隨訪[28]。
