引用本文： 王進, 許莉, 王洋, 鄒琳琳, 羅丹, 王導新. 血小板淋巴細胞比值對小細胞肺癌預后價值的 meta 分析. 華西醫學, 2022, 37(1): 40-47. doi: 10.7507/1002-0179.202011274 復制
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種高度惡性的神經內分泌腫瘤，占肺癌的 15%～20%[1]。其特點是侵襲性強，發生遠處轉移早及預后極差。盡管 SCLC 的早期診斷和治療水平取得了一些進展，但其預后仍未令人滿意，5 年生存率為 6.3%[2]。因此，發現新的預后生物標志物對于改善 SCLC 的長期預后至關重要。雖然有研究顯示一些新的生物標志物是 SCLC 的獨立預后因素，如循環腫瘤細胞、外顯子環狀 RNA、胃泌素釋放肽前體、趨化因子 C-X-C-基元受體 4 等[3-5]，但這些生物標志大多既昂貴又費時。因此，尋找經濟簡便的 SCLC 預后生物標志物可能具有重要的臨床意義。近年來，許多研究表明全身性炎癥和免疫在各種癌癥的發生和發展中起著重要作用[6]。腫瘤微環境由炎癥介質和效應細胞組成，可以促進癌細胞的轉化、增殖和侵襲，并影響腫瘤的療效[7]。據報道，幾種血液學標志物可用于多種癌癥的預后評估，如 C 反應蛋白與白蛋白比值、中性粒細胞、血小板、淋巴細胞、格拉斯哥預后評分和中性粒細胞與淋巴細胞比值等[8-9]。血小板淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）是全身性炎癥的另一指標。既往研究表明，PLR 在乳腺癌、鼻咽癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等惡性腫瘤中具有預后作用[10]。最近，許多學者評估了 SCLC 患者的治療前 PLR 與預后之間的關系，然而這些研究大多樣本量相對有限，且結果不一致。本研究旨在采用 meta 分析的方法系統地闡明 PLR 在 SCLC 中的預后價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的有關治療前 PLR 與 SCLC 預后關系的觀察性研究；② 研究對象：經病理學確診的 SCLC 患者；③ 暴露因素：治療前的高 PLR 組或低 PLR 組；④ 結局指標：包括總生存期（overall survival，OS）或無進展生存期（progression-free survival，PFS）。
1.1.2 排除標準
① 病例報道、摘要、綜述、評論或會議報告；② 重復發表的文獻；③ 文獻無法提供足夠的數據直接獲取或者間接計算出風險比（hazard risk，HR）和 95% 置信區間（confidence interval，CI）；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分[11]<6 分的文獻。
1.2 檢索策略
計算機系統檢索 PubMed、OVID、Cochrane Library、萬方、中國知網和維普數據庫。中文檢索詞包括“血小板與淋巴細胞比率”“血小板淋巴細胞比率”“肺癌”“肺惡性腫瘤”“小細胞肺癌”“SCLC”；英文檢索詞包括“platelet lymphocyte ratio”“PLR”“platelet-to-lymphocyte ratio”“lung cancer”“lung carcinoma”“small cell lung cancer”“SCLC”“small cell lung carcinoma”“carcinoma, small cell lung”。檢索時間為建庫至 2022 年 1 月。另外，檢索納入研究的參考文獻，以補充獲得相關文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 文獻篩選、質量評價及數據提取
2 名研究員獨立地進行文獻篩選、質量評價及數據提取，從符合條件的文獻中提取詳細信息，如果有任何分歧，則通過討論協商解決。提取以下數據：第一作者、發表年份、國家、種族、性別、年齡、研究時間、樣本量、隨訪時間（月）、PLR 截斷值、臨床階段（局限期或/和廣泛期）、生存預后分析的類型和結果。使用 NOS 評估非隨機研究的質量[11]。NOS 由以下 3 個方面組成：對研究人群的選擇及暴露因素、組間可比性和結果評價。NOS 在 6～9 分被認為是高質量。如果評分不一致，則通過討論解決分歧。
1.4 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行 meta 分析。合并 HR 和 95%CI 以評估 PLR 對 SCLC 患者的預后價值。HR 和 95%CI 直接從原文獲得或者使用 Engauge Digitizer 軟件從原始 Kaplan-Meier 曲線提取[12]；若納入研究同時進行了單變量和多變量分析，則選擇多變量分析的數據進行合并。使用 Cochran 的 Q 統計檢驗，然后根據 I2 和 P 值分析研究之間的異質性[13]。當 Q 檢驗的 P<0.10 或 I2>50%，表明研究之間存在統計學異質性，使用隨機效應模型進行合并；反之，則使用固定效應模型[14]。使用亞組分析和回歸分析來討論異質性來源，若某因素的 meta 回歸系數的 P<0.10，則認為此因素是異質性來源之一，同時進行敏感性分析以評估結果是否穩定。使用 Begg 檢驗和 Egger 檢驗來評估發表偏倚，P<0.10 表示存在發表偏倚。Meta 分析檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
根據檢索策略，最初共獲得文獻 1485 篇，經逐層篩選，最終納入 15 篇回顧性研究[15-29]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
共納入 4261 例 SCLC 患者，其中男 2997 例，女 1264 例；中位年齡 56～68 歲；樣本量 113～919 例；PLR 的截斷值為 111～250。在納入的 15 項研究中，1 項研究[20]根據患者分期階段將其分為 2 個“子研究”，以提供足夠的信息，本研究將其分別命名為 Xie 等 2015[20]-1 和 Xie 等 2015[20]-2，因此數據中有 16 項研究，以方便分析。11 篇文獻[15, 17, 20-26, 28-29]來自中國，3 篇文獻[16, 18-19]分別來自韓國、土耳其和日本，1 篇文獻[27]來自匈牙利、意大利和俄羅斯多中心研究；13 篇文獻[15-23, 25, 27-29]為英文，2 篇文獻[24, 26]為中文。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究質量評價
納入研究的質量得分在 6～8 分，見表2。
表2
納入研究質量評價
2.4 PLR 對 SCLC 預后的 meta 分析結果
15 項研究[15-22, 24-29]提供了 SCLC 患者治療前 PLR 與 OS 相關的數據，7 項研究[16, 21-25, 28]提供了 PFS 預后數據。其中 3 項研究[25, 27-28]根據 Kaplan-Meier 曲線來計算 HR 及其 95%CI。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在統計學異質性［OS：I2=70.6%，P<0.001；PFS：I2=68.2%，P=0.004］，故采用隨機效應模型。匯總結果表明：治療前 PLR 增高與 OS 降低相關［HR=1.311，95%CI（1.125，1.527），P=0.001］，見圖2；治療前 PLR 升高與 PFS 的降低不相關［HR=1.112，95%CI（0.966，1.280），P=0.139］，見圖3。
圖2
PLR 與 SCLC 患者 OS 關系的森林圖
圖3
PLR 與 SCLC 患者 PFS 關系的森林圖
2.5 亞組分析
為了闡明 OS 相關研究之間異質性的來源，本研究按臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族進行亞組分析，然而大部分的亞組仍存在統計學異質性。見表3。
表3
PLR 和 OS 關系的亞組分析和 meta 回歸分析
2.5.1 臨床分期
按 SCLC 患者臨床分期（局限期、廣泛期、局限期+廣泛期）進行亞組分析，結果顯示，高 PLR 對局限期和局限期+廣泛期 SCLC 患者具有預后價值［局限期：HR=1.556，95%CI（1.327，1.824），P<0.001；局限期+廣泛期：HR=1.245，95%CI（1.043，1.486），P=0.015］，而對廣泛期患者沒有統計學意義［HR=1.161，95%CI（0.578，2.334），P=0.674］。
2.5.2 樣本量
按樣本量（≥200 例、<200 例）進行亞組分析，結果顯示，在<200 例研究組中高 PLR 與低 OS 有相關性［HR=1.399，95%CI（1.154，1.695），P=0.001］，然而在≥200 例組中 PLR 與 OS 無相關性［HR=1.218，95%CI（0.968，1.532），P=0.092］。
2.5.3 PLR 截斷值
按 PLR 截斷值（≤150、>150 且<200、≥200）進行亞組分析，結果顯示，截斷值≤150 研究組及>150 且<200 研究組的 HR 具有統計學意義［HR=1.420，95%CI（1.235，1.631），P<0.001；HR=1.297，95%CI（1.010，1.665），P=0.042］，而截斷值≥200 的研究組合并的 HR 無統計學意義［HR=1.070，95%CI（0.758，1.510），P=0.700］。
2.5.4 種族
根據種族（高加索人、亞洲人）進行亞組分析，結果顯示，不論種族，治療前的 PLR 均對 SCLC 患者 OS 有預后作用［高加索人：HR=1.528，95%CI（1.181，1.976），P<0.001；亞洲人：HR=1.283，95%CI（1.085，1.517），P=0.004］。
2.6 Meta 回歸分析
單因素和多因素 meta 回歸分析結果顯示臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族可能均不是異質性的來源（表3）。
2.7 敏感性分析
為了評價單個研究是否會對 OS 的 HR 合并結果產生影響，本研究進行了敏感性分析，通過依次剔除一項研究來觀察是否會對整體結果產生影響。當排除任何一項研究時，整體結果沒有改變，表明結果具有穩定性（圖4）。
圖4
PLR 與 SCLC 患者 OS 關系的敏感性分析
2.8 發表偏倚
對 OS 的 HR 合并的發表偏倚進行分析，Begg 檢驗（P=0.198）和 Egger 檢驗（P=0.162）的結果均顯示沒有明顯的發表偏倚；對 PFS 的 HR 合并的發表偏倚進行分析，也沒有發現明顯的發表偏倚（Begg 檢驗：P=1.000；Egger 檢驗：P=0.538）。
3 討論
癌癥相關的炎癥是決定腫瘤進展和生存的關鍵因素。通過查閱文獻，我們發現目前綜合全面分析較多的是 PLR 在大腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、NSCLC 等多種惡性腫瘤的預后[30-31]，但尚缺在 SCLC 患者中的預后價值的系統評價。本研究的 meta 分析結果顯示 PLR 升高對 OS 有預后價值［HR=1.311，95%CI（1.125，1.527），P=0.001］，但是 PLR 升高與 PFS 的降低不相關［HR=1.112，95%CI（0.966，1.280），P=0.139］。亞組分析結果顯示治療前的 PLR 水平對 OS 的預后價值與種族無關。在局限期 SCLC 患者中，高 PLR 有預后預測價值，且沒有明顯的異質性（I2=0%，P=0.509）。相反在廣泛期 SCLC 患者中 PLR 沒有顯示出對 OS 的預后作用，但該亞組只有 2 項研究[18, 20]且存在極高的異質性（I2=90.9%，P=0.001）。有意思的是局限期+廣泛期 SCLC 患者中，PLR 也顯示出對 OS 的預后價值，由于對廣泛期 SCLC 患者的研究數據較少且有限，未來需要更多的研究來探索 PLR 對廣泛期 SCLC 是否有預后作用。高 PLR 的截斷值是多種多樣的，當 PLR 的截斷值<150 時，治療前高 PLR（大于 PLR 截斷值）與相對降低的 OS 相關，并且沒有明顯的異質性（I2=13.0%，P=0.332）。此外，meta 回歸分析顯示臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族不是異質性的來源。
通過病理分型，肺癌可分為 SCLC 和 NSCLC。SCLC 是一個單獨的類別，具有特殊的生物學行為。先前的 meta 分析集中于 NSCLC 患者的 PLR 與預后之間的關系[32-33]。此外，先前 Ding 等[34]的 meta 分析顯示 PLR 對 SCLC 患者沒有預后價值，但該 meta 分析只納入 3 項研究，數據較少。本次 meta 分析發現，治療前 PLR 的升高與 SCLC 患者的不良預后相關，且本研究提出的結論基于 15 篇文獻，其中大部分發表于最近 5 年。然而，PLR 在 SCLC 患者中預后機制尚不清楚。在癌癥患者中常見血小板增多，有證據表明血小板具有促血管生成和抗血管生成活性，可能通過細胞生長因子、微 RNA、脂質和血小板各種表面受體等影響腫瘤血管生成的過程，但血小板對腫瘤血管生成總體是刺激作用[35]。此外，血小板可以釋放一些生長因子，例如血小板生長因子、血小板因子 4、轉化生長因子 β、血管內皮生長因子等，這些生長因子可以刺激腫瘤細胞增殖及與其他細胞黏附，從而導致腫瘤生長和轉移[36]。相反，淋巴細胞在抗腫瘤免疫應答中有重要作用[37-38]。有研究發現淋巴細胞減少癥與晚期癌癥患者的生存預后較差有關[39]。此外，Kawai 等[40]的研究顯示在 NSCLC 患者中，腫瘤巢 CD8+ T 淋巴細胞浸潤增加與更好的預后相關。總之，PLR 聯合血小板和淋巴細胞是一種有前途的預后性炎癥標志物，可以預測 SCLC 患者的預后，且 PLR 在臨床上易獲得，費用低，可用于動態觀察，有助于臨床醫生對 SCLC 患者制定個體化的治療決策。
此 meta 分析也存在一些局限性：① 觀察到明顯的異質性，但通過亞組分析和 meta 回歸分析發現臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族不是異質性的主要來源。異質性來源有可能是年齡、性別、治療方法等，但由于缺乏足夠的數據，本研究未能進一步分析。② 不同研究間的 PLR 截斷值不同，可能是由于納入的研究本身數據限制及其各組間的樣本量不平衡所致，可能會影響本研究的結果。③ 納入文獻均為回顧性研究，可能存在一定的偏倚風險。④ 對于治療方法，在納入分析的研究中對部分廣泛期 SCLC 患者采取手術治療，這與臨床實踐不符，可能會影響 SCLC 患者的預后，從而影響研究結果。⑤ 一些研究僅對 HR 進行單因素統計分析，我們將它們與其他多因素分析的 HR 進行合并分析，這可能會引起一些偏差。此外，有 3 項研究[25, 27-28]根據文中提供的 Kaplan-Meier 曲線來計算 HR 及其 95%CI，這可能使最終結果不準確。但是對 OS 的 HR 合并的敏感性分析發現該 meta 分析的結果是穩定的，并且該 meta 分析沒有發現發表偏倚，因此本研究的 PLR 對 SCLC 患者尤其局限期 SCLC 患者的 OS 預后作用是可靠的。針對治療前的 PLR 與 PFS 預后研究的臨床數據相對較少，可能需要更多的大規模前瞻性研究來驗證。
綜上所述，治療前高 PLR 可能與局限期 SCLC 患者不良預后有關。但是，鑒于此結論仍存在一定的局限性，應進行更多精密設計和多平臺前瞻性研究進一步確認 PLR 的截斷值及對不同分期的 SCLC 患者中的預后價值。
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種高度惡性的神經內分泌腫瘤，占肺癌的 15%～20%[1]。其特點是侵襲性強，發生遠處轉移早及預后極差。盡管 SCLC 的早期診斷和治療水平取得了一些進展，但其預后仍未令人滿意，5 年生存率為 6.3%[2]。因此，發現新的預后生物標志物對于改善 SCLC 的長期預后至關重要。雖然有研究顯示一些新的生物標志物是 SCLC 的獨立預后因素，如循環腫瘤細胞、外顯子環狀 RNA、胃泌素釋放肽前體、趨化因子 C-X-C-基元受體 4 等[3-5]，但這些生物標志大多既昂貴又費時。因此，尋找經濟簡便的 SCLC 預后生物標志物可能具有重要的臨床意義。近年來，許多研究表明全身性炎癥和免疫在各種癌癥的發生和發展中起著重要作用[6]。腫瘤微環境由炎癥介質和效應細胞組成，可以促進癌細胞的轉化、增殖和侵襲，并影響腫瘤的療效[7]。據報道，幾種血液學標志物可用于多種癌癥的預后評估，如 C 反應蛋白與白蛋白比值、中性粒細胞、血小板、淋巴細胞、格拉斯哥預后評分和中性粒細胞與淋巴細胞比值等[8-9]。血小板淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）是全身性炎癥的另一指標。既往研究表明，PLR 在乳腺癌、鼻咽癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等惡性腫瘤中具有預后作用[10]。最近，許多學者評估了 SCLC 患者的治療前 PLR 與預后之間的關系，然而這些研究大多樣本量相對有限，且結果不一致。本研究旨在采用 meta 分析的方法系統地闡明 PLR 在 SCLC 中的預后價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的有關治療前 PLR 與 SCLC 預后關系的觀察性研究；② 研究對象：經病理學確診的 SCLC 患者；③ 暴露因素：治療前的高 PLR 組或低 PLR 組；④ 結局指標：包括總生存期（overall survival，OS）或無進展生存期（progression-free survival，PFS）。
1.1.2 排除標準
① 病例報道、摘要、綜述、評論或會議報告；② 重復發表的文獻；③ 文獻無法提供足夠的數據直接獲取或者間接計算出風險比（hazard risk，HR）和 95% 置信區間（confidence interval，CI）；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分[11]<6 分的文獻。
1.2 檢索策略
計算機系統檢索 PubMed、OVID、Cochrane Library、萬方、中國知網和維普數據庫。中文檢索詞包括“血小板與淋巴細胞比率”“血小板淋巴細胞比率”“肺癌”“肺惡性腫瘤”“小細胞肺癌”“SCLC”；英文檢索詞包括“platelet lymphocyte ratio”“PLR”“platelet-to-lymphocyte ratio”“lung cancer”“lung carcinoma”“small cell lung cancer”“SCLC”“small cell lung carcinoma”“carcinoma, small cell lung”。檢索時間為建庫至 2022 年 1 月。另外，檢索納入研究的參考文獻，以補充獲得相關文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 文獻篩選、質量評價及數據提取
2 名研究員獨立地進行文獻篩選、質量評價及數據提取，從符合條件的文獻中提取詳細信息，如果有任何分歧，則通過討論協商解決。提取以下數據：第一作者、發表年份、國家、種族、性別、年齡、研究時間、樣本量、隨訪時間（月）、PLR 截斷值、臨床階段（局限期或/和廣泛期）、生存預后分析的類型和結果。使用 NOS 評估非隨機研究的質量[11]。NOS 由以下 3 個方面組成：對研究人群的選擇及暴露因素、組間可比性和結果評價。NOS 在 6～9 分被認為是高質量。如果評分不一致，則通過討論解決分歧。
1.4 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行 meta 分析。合并 HR 和 95%CI 以評估 PLR 對 SCLC 患者的預后價值。HR 和 95%CI 直接從原文獲得或者使用 Engauge Digitizer 軟件從原始 Kaplan-Meier 曲線提取[12]；若納入研究同時進行了單變量和多變量分析，則選擇多變量分析的數據進行合并。使用 Cochran 的 Q 統計檢驗，然后根據 I2 和 P 值分析研究之間的異質性[13]。當 Q 檢驗的 P<0.10 或 I2>50%，表明研究之間存在統計學異質性，使用隨機效應模型進行合并；反之，則使用固定效應模型[14]。使用亞組分析和回歸分析來討論異質性來源，若某因素的 meta 回歸系數的 P<0.10，則認為此因素是異質性來源之一，同時進行敏感性分析以評估結果是否穩定。使用 Begg 檢驗和 Egger 檢驗來評估發表偏倚，P<0.10 表示存在發表偏倚。Meta 分析檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
根據檢索策略，最初共獲得文獻 1485 篇，經逐層篩選，最終納入 15 篇回顧性研究[15-29]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
共納入 4261 例 SCLC 患者，其中男 2997 例，女 1264 例；中位年齡 56～68 歲；樣本量 113～919 例；PLR 的截斷值為 111～250。在納入的 15 項研究中，1 項研究[20]根據患者分期階段將其分為 2 個“子研究”，以提供足夠的信息，本研究將其分別命名為 Xie 等 2015[20]-1 和 Xie 等 2015[20]-2，因此數據中有 16 項研究，以方便分析。11 篇文獻[15, 17, 20-26, 28-29]來自中國，3 篇文獻[16, 18-19]分別來自韓國、土耳其和日本，1 篇文獻[27]來自匈牙利、意大利和俄羅斯多中心研究；13 篇文獻[15-23, 25, 27-29]為英文，2 篇文獻[24, 26]為中文。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究質量評價
納入研究的質量得分在 6～8 分，見表2。
表2
納入研究質量評價
2.4 PLR 對 SCLC 預后的 meta 分析結果
15 項研究[15-22, 24-29]提供了 SCLC 患者治療前 PLR 與 OS 相關的數據，7 項研究[16, 21-25, 28]提供了 PFS 預后數據。其中 3 項研究[25, 27-28]根據 Kaplan-Meier 曲線來計算 HR 及其 95%CI。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在統計學異質性［OS：I2=70.6%，P<0.001；PFS：I2=68.2%，P=0.004］，故采用隨機效應模型。匯總結果表明：治療前 PLR 增高與 OS 降低相關［HR=1.311，95%CI（1.125，1.527），P=0.001］，見圖2；治療前 PLR 升高與 PFS 的降低不相關［HR=1.112，95%CI（0.966，1.280），P=0.139］，見圖3。
圖2
PLR 與 SCLC 患者 OS 關系的森林圖
圖3
PLR 與 SCLC 患者 PFS 關系的森林圖
2.5 亞組分析
為了闡明 OS 相關研究之間異質性的來源，本研究按臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族進行亞組分析，然而大部分的亞組仍存在統計學異質性。見表3。
表3
PLR 和 OS 關系的亞組分析和 meta 回歸分析
2.5.1 臨床分期
按 SCLC 患者臨床分期（局限期、廣泛期、局限期+廣泛期）進行亞組分析，結果顯示，高 PLR 對局限期和局限期+廣泛期 SCLC 患者具有預后價值［局限期：HR=1.556，95%CI（1.327，1.824），P<0.001；局限期+廣泛期：HR=1.245，95%CI（1.043，1.486），P=0.015］，而對廣泛期患者沒有統計學意義［HR=1.161，95%CI（0.578，2.334），P=0.674］。
2.5.2 樣本量
按樣本量（≥200 例、<200 例）進行亞組分析，結果顯示，在<200 例研究組中高 PLR 與低 OS 有相關性［HR=1.399，95%CI（1.154，1.695），P=0.001］，然而在≥200 例組中 PLR 與 OS 無相關性［HR=1.218，95%CI（0.968，1.532），P=0.092］。
2.5.3 PLR 截斷值
按 PLR 截斷值（≤150、>150 且<200、≥200）進行亞組分析，結果顯示，截斷值≤150 研究組及>150 且<200 研究組的 HR 具有統計學意義［HR=1.420，95%CI（1.235，1.631），P<0.001；HR=1.297，95%CI（1.010，1.665），P=0.042］，而截斷值≥200 的研究組合并的 HR 無統計學意義［HR=1.070，95%CI（0.758，1.510），P=0.700］。
2.5.4 種族
根據種族（高加索人、亞洲人）進行亞組分析，結果顯示，不論種族，治療前的 PLR 均對 SCLC 患者 OS 有預后作用［高加索人：HR=1.528，95%CI（1.181，1.976），P<0.001；亞洲人：HR=1.283，95%CI（1.085，1.517），P=0.004］。
2.6 Meta 回歸分析
單因素和多因素 meta 回歸分析結果顯示臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族可能均不是異質性的來源（表3）。
2.7 敏感性分析
為了評價單個研究是否會對 OS 的 HR 合并結果產生影響，本研究進行了敏感性分析，通過依次剔除一項研究來觀察是否會對整體結果產生影響。當排除任何一項研究時，整體結果沒有改變，表明結果具有穩定性（圖4）。
圖4
PLR 與 SCLC 患者 OS 關系的敏感性分析
2.8 發表偏倚
對 OS 的 HR 合并的發表偏倚進行分析，Begg 檢驗（P=0.198）和 Egger 檢驗（P=0.162）的結果均顯示沒有明顯的發表偏倚；對 PFS 的 HR 合并的發表偏倚進行分析，也沒有發現明顯的發表偏倚（Begg 檢驗：P=1.000；Egger 檢驗：P=0.538）。
3 討論
癌癥相關的炎癥是決定腫瘤進展和生存的關鍵因素。通過查閱文獻，我們發現目前綜合全面分析較多的是 PLR 在大腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、NSCLC 等多種惡性腫瘤的預后[30-31]，但尚缺在 SCLC 患者中的預后價值的系統評價。本研究的 meta 分析結果顯示 PLR 升高對 OS 有預后價值［HR=1.311，95%CI（1.125，1.527），P=0.001］，但是 PLR 升高與 PFS 的降低不相關［HR=1.112，95%CI（0.966，1.280），P=0.139］。亞組分析結果顯示治療前的 PLR 水平對 OS 的預后價值與種族無關。在局限期 SCLC 患者中，高 PLR 有預后預測價值，且沒有明顯的異質性（I2=0%，P=0.509）。相反在廣泛期 SCLC 患者中 PLR 沒有顯示出對 OS 的預后作用，但該亞組只有 2 項研究[18, 20]且存在極高的異質性（I2=90.9%，P=0.001）。有意思的是局限期+廣泛期 SCLC 患者中，PLR 也顯示出對 OS 的預后價值，由于對廣泛期 SCLC 患者的研究數據較少且有限，未來需要更多的研究來探索 PLR 對廣泛期 SCLC 是否有預后作用。高 PLR 的截斷值是多種多樣的，當 PLR 的截斷值<150 時，治療前高 PLR（大于 PLR 截斷值）與相對降低的 OS 相關，并且沒有明顯的異質性（I2=13.0%，P=0.332）。此外，meta 回歸分析顯示臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族不是異質性的來源。
通過病理分型，肺癌可分為 SCLC 和 NSCLC。SCLC 是一個單獨的類別，具有特殊的生物學行為。先前的 meta 分析集中于 NSCLC 患者的 PLR 與預后之間的關系[32-33]。此外，先前 Ding 等[34]的 meta 分析顯示 PLR 對 SCLC 患者沒有預后價值，但該 meta 分析只納入 3 項研究，數據較少。本次 meta 分析發現，治療前 PLR 的升高與 SCLC 患者的不良預后相關，且本研究提出的結論基于 15 篇文獻，其中大部分發表于最近 5 年。然而，PLR 在 SCLC 患者中預后機制尚不清楚。在癌癥患者中常見血小板增多，有證據表明血小板具有促血管生成和抗血管生成活性，可能通過細胞生長因子、微 RNA、脂質和血小板各種表面受體等影響腫瘤血管生成的過程，但血小板對腫瘤血管生成總體是刺激作用[35]。此外，血小板可以釋放一些生長因子，例如血小板生長因子、血小板因子 4、轉化生長因子 β、血管內皮生長因子等，這些生長因子可以刺激腫瘤細胞增殖及與其他細胞黏附，從而導致腫瘤生長和轉移[36]。相反，淋巴細胞在抗腫瘤免疫應答中有重要作用[37-38]。有研究發現淋巴細胞減少癥與晚期癌癥患者的生存預后較差有關[39]。此外，Kawai 等[40]的研究顯示在 NSCLC 患者中，腫瘤巢 CD8+ T 淋巴細胞浸潤增加與更好的預后相關。總之，PLR 聯合血小板和淋巴細胞是一種有前途的預后性炎癥標志物，可以預測 SCLC 患者的預后，且 PLR 在臨床上易獲得，費用低，可用于動態觀察，有助于臨床醫生對 SCLC 患者制定個體化的治療決策。
此 meta 分析也存在一些局限性：① 觀察到明顯的異質性，但通過亞組分析和 meta 回歸分析發現臨床分期、樣本量、PLR 截斷值和種族不是異質性的主要來源。異質性來源有可能是年齡、性別、治療方法等，但由于缺乏足夠的數據，本研究未能進一步分析。② 不同研究間的 PLR 截斷值不同，可能是由于納入的研究本身數據限制及其各組間的樣本量不平衡所致，可能會影響本研究的結果。③ 納入文獻均為回顧性研究，可能存在一定的偏倚風險。④ 對于治療方法，在納入分析的研究中對部分廣泛期 SCLC 患者采取手術治療，這與臨床實踐不符，可能會影響 SCLC 患者的預后，從而影響研究結果。⑤ 一些研究僅對 HR 進行單因素統計分析，我們將它們與其他多因素分析的 HR 進行合并分析，這可能會引起一些偏差。此外，有 3 項研究[25, 27-28]根據文中提供的 Kaplan-Meier 曲線來計算 HR 及其 95%CI，這可能使最終結果不準確。但是對 OS 的 HR 合并的敏感性分析發現該 meta 分析的結果是穩定的，并且該 meta 分析沒有發現發表偏倚，因此本研究的 PLR 對 SCLC 患者尤其局限期 SCLC 患者的 OS 預后作用是可靠的。針對治療前的 PLR 與 PFS 預后研究的臨床數據相對較少，可能需要更多的大規模前瞻性研究來驗證。
綜上所述，治療前高 PLR 可能與局限期 SCLC 患者不良預后有關。但是，鑒于此結論仍存在一定的局限性，應進行更多精密設計和多平臺前瞻性研究進一步確認 PLR 的截斷值及對不同分期的 SCLC 患者中的預后價值。
