引用本文： 李澤云, 藍清霞, 劉城鑫, 曹洋. 重組人血管內皮抑制素聯用鉑類制劑治療惡性胸腔積液系統評價再評價. 華西醫學, 2022, 37(1): 48-55. doi: 10.7507/1002-0179.202008254 復制
惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）多由胸膜、胸腔內原發惡性腫瘤或胸腔外惡性腫瘤胸膜轉移引起。多數類型的惡性腫瘤患者晚期會合并 MPE[1]，其中肺癌最常見，60% 以上晚期肺癌會出現 MPE，病理類型以腺癌居多；乳腺癌、淋巴瘤亦常見[2]。MPE 臨床常表現為呼吸困難加重、刺激性干咳、持續性胸痛等癥狀。積液增多導致肺部受壓，會產生肺部感染、肺不張等一系列問題，進而導致循環呼吸功能障礙，臨床可表現為回心血量減少及呼吸衰竭等癥狀。產生 MPE 提示預后不良，患者生存時間僅為 3～12 個月[3]。近年來，隨著惡性腫瘤發病人數的增長，MPE 的發病率逐漸上升，MPE 的管理顯得尤為重要。臨床上對于預估生存期在 3 個月以上的 MPE 患者，治療的關鍵是在胸腔穿刺或置引流管引流積液干凈后行胸腔灌注治療，刺激胸膜粘連，封閉胸膜腔，盡可能地減少胸腔積液產生[4]。目前常用的藥物主要為鉑類制劑，包括順鉑、奈達鉑等。為提高治療效果，臨床上常聯合不同作用機制的藥物使用。近年來，針對重組人血管內皮抑制素（商品名：恩度）聯合鉑類制劑胸腔內給藥治療 MPE 的臨床研究不斷增加，在此基礎上重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑治療 MPE 的系統評價也逐年增加。但這些系統評價報告規范及方法學質量參差不齊，證據等級差異也較大。本研究旨在通過系統評價再評價，評估重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑治療 MPE 的有效性及安全性，以期為臨床研究與實踐提供更為集中的高質量證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
納入所有符合以下標準的文獻：① 研究設計：基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統評價或 meta 分析。② 研究對象：A. 確診為惡性腫瘤患者，腫瘤類型不限；B. 影像學檢查顯示胸腔積液，并且胸水中發現癌細胞。③ RCT 干預措施：對照組為鉑類制劑治療，試驗組為鉑類制劑加用重組人血管內皮抑制素。④ 主要結局指標：胸腔積液控制有效率（overall effective rate，ORR）、Karnofsky 功能狀態評分（Karnofsky Performance Status Scale，KPS）改善率、不良反應。
1.1.2 排除標準
排除符合下列任一條件的文獻：① 重復發表的文獻（保留信息齊全或新的一篇）；② 動物研究的系統評價；③ 系統評價的方法學研究或質量評價的文獻；④ 語種為非中、英文。
1.2 檢索策略
檢索 Embase、PubMed、Clinical Trials、Cochrane Library、中國知網、維普和萬方數據庫，并在廣州中醫藥大學圖書館手工檢索相關文獻。中文檢索詞為“重組人血管內皮抑制素”“重組人血管內皮抑素”“恩度”“順鉑”“卡鉑”“奈達鉑”“鉑類制劑”“惡性胸腔積液”“惡性胸水”“癌性胸水”“系統評價”“meta 分析”“薈萃分析”等；英文檢索詞為“rhendostatin”“endostar”“recombinant human endostatin”“cisplatin”“carboplatin”“nedaplatin”“platinum compounds”“malignant pleural effusion”“meta-analysis”“systematic review”。因重組人血管內皮抑制素 1999 年問世，檢索時限設為 1999 年 1 月－2021 年 12 月。以中國知網為例，詳細檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 文獻篩選與數據提取
采用雙人（李澤云、藍清霞）雙篩選文獻，并獨立對符合納入標準的文獻的作者、發表年份、文章類型、方法學質量評價工具、年齡、原發腫瘤類型、干預措施、RCT 數量、樣本量、基金支持和結局指標進行數據提取。雙人雙錄入 Excel 表格。以上過程如有爭議咨詢第三方（劉城鑫）。
1.4 評價方法
采用 PRISMA 聲明[5]評價納入系統評價的報告質量。該聲明共計 27 個條目，判斷作者是否對每一條目作出完整報告，規定完整報告、部分報告、未報告依次計 1、0.5、0 分，累計最高 27 分，評分≤15 分、>15 且≤21 分、>21 分分別代表報告有嚴重的信息缺失、有一定缺陷、相對完全。
采用 AMSTAR 2 工具[6]評估納入系統評價的方法學質量。方法學質量等級評價標準規定，大于 1 個關鍵條目存在缺陷則評價為“極低”質量等級。結合關鍵條目 2、4、7、9、11、13、15 的得分情況，評價總體質量的分級。
應用 GRADE 工具[7]對納入文獻中反映藥物有效性及安全性的主要結局指標（ORR、KPS 改善率以及消化道反應、肝腎功能異常、骨髓抑制、發熱、疲乏、心臟毒性等不良反應發生率）進行證據質量分級。
1.5 統計學方法
針對結論的證據水平較低、可信度不高的系統評價，重新將系統評價中的研究結果數據采用 RevMan 5.3 軟件進行定量分析。以相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為效應量。分別采用不同的模型進行分析，若滿足 P≥0.10 且 I2≤50% 的條件即為無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
根據納入與排除標準逐層篩選，最后獲取全文，排除合并其他惡性漿膜腔積液的文獻 3 篇[8-10]、干預措施包括非鉑類制劑的化學治療（化療）方案文獻 1 篇[11]，最后納入 9 篇文獻[12-20]。文獻篩選流程及結果詳見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的發表年份為 2015 年－2018 年。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入系統評價的質量評價
2.3.1 文獻報告質量評價
27 個條目具體評估見表2、圖2。納入系統評價的 PRISMA 得分在 20.5～25 分，平均得分（22.28±1.37）分。6 篇[12-13, 15, 17, 19-20]報告相對完全（>21 分），3 篇[14, 16, 18]存在一定報告缺陷（>15 且≤21 分）。
表2
PRIMSA 評價條目（分）
圖2
納入研究文獻的 PRIMSA 各條目評分雷達圖
條目 1：標題；條目 2：結構式摘要；條目 3：理論基礎；條目 4：目的；條目 5：方案和注冊；條目 6：納入標準；條目 7：信息來源；條目 8：檢索；條目 9：研究選擇；條目 10：資料提取；條目 11：資料條目；條目 12：單個研究存在的偏倚；條目 13：概括效應指標；條目 14：結果綜合；條目 15：研究偏倚；條目 16：其他分析；條目 17：研究選擇；條目 18：研究特征；條目 19：研究內部偏倚風險；條目 20：單個研究結果；條目 21：結果的綜合；條目 22：研究間偏倚；條目 23：其他分析；條目 24：證據總結；條目 25：局限性；條目 26：結論；條目 27：資金
2.3.2 方法學質量評價結果
16 個條目的評價結果具體參見表3。納入的 9 篇系統評價均不滿足關鍵條目 2，且關鍵條目 7 均存在缺陷，因此所有系統評價的方法學質量均為“極低”。
表3
AMSTAR 2 量表評價條目（篇）
2.3.3 證據質量評價結果
評價的 9 篇文獻共納入 8 個主要結局指標，其中有 9 篇系統評價均研究了 ORR 和 KPS 改善率；不良反應方面，研究消化道反應發生率為 8 篇[12-17, 19-20]、肝腎功能異常發生率為 6 篇[12-13, 15-16, 19-20]、骨髓抑制發生率為 4 篇[12-13, 16, 19]、發熱發生率為 5 篇[12-13, 15-16, 20]、疲乏發生率為 6 篇[12-13, 15-16, 19-20]、心臟毒性發生率 3 篇[12, 18, 20]。累計有 50 個結局指標評價結果，包括 18 個（36%）中等質量、31 個（62%）低質量和 1 個（2%）極低質量。無高質量結局。詳見表4。
表4
GRADE 質量等級評價結果
2.4 定量分析結果
納入的 9 篇系統評價，關于不良反應的結局評價總共有 32 個，其中 29 個為低質量，1 個為極低質量，而中等質量只有 2 個。表明結論的證據水平普遍為低質量，可信度不高。重新將系統評價中關于不良反應（消化道反應、肝腎功能異常、骨髓抑制、發熱、疲乏、心臟毒性等）發生率的原始研究結果數據進行定量分析，結果匯總見表5。結果顯示，試驗組（鉑類制劑加用重組人血管內皮抑制素）患者的肝腎功能異常、發熱發生率低于對照組（鉑類制劑治療）（RR<1），而試驗組患者消化道反應、骨髓抑制、疲乏、心臟毒性發生率高于對照組（RR>1），但兩組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表5
主要不良反應發生率定量分析結果匯總
3 討論
MPE 的形成是由復雜的綜合因素導致的。現在研究普遍認為，其主要因素是病變胸膜的高滲透性，使血管、淋巴管內的液體過多滲入胸膜腔；其次是腫瘤局部浸潤致使淋巴管、血管受壓阻塞，回流受阻，從而促進 MPE 的形成[21]。腫瘤細胞侵犯胸腔漿膜后，引起血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶等免疫調節物質水平升高。VEGF 是體內廣泛存在的具有細胞趨化特性內皮細胞特異性因子，在促進新生血管形成、增加血管的滲透面積的同時強效增強血管和間皮的通透性，導致液體從血管中過多漏出，從而促進 MPE 的形成[22]。因此，VEGF 是 MPE 治療的一個靶點。
鉑類制劑順鉑是細胞毒類化療藥物，為胸腔灌注常用化療藥物，但仍存在藥效維持時間短、總體療效不夠理想、患者生存質量差等缺點。血管內皮細胞為重組人血管內皮抑制素作用的靶細胞，而 VEGF 是其最重要的靶點。重組人血管內皮抑制素可通過多種途徑發揮對 MPE 的治療作用，其主要機制有：特異性作用于形成血管的內皮細胞，抑制其遷移并誘導凋亡，同時減少內皮細胞與間質細胞接觸，致使這些血管內皮細胞更易受到化療藥物的攻擊，從而提高化療敏感性；抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養供給，從而抑制腫瘤增殖；抑制 VEGF 及其信號通路和減少基質金屬蛋白酶的表達，從而調節血管的通透性；此外，還能刺激壁層和臟層胸膜的粘連固定等[23-24]。
本研究納入的 9 篇系統評價的發表年份為 2015 年－2018 年，表明近年來重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑治療 MPE 這一話題具有較高關注度。PRISMA 聲明評價結果顯示，本研究納入的 9 篇系統評價有 6 篇[12-13, 15, 17, 19-20]報告相對完全，說明相較于 RCT 原始研究，系統評價的報告趨于規范化，但仍存在一定的不足。另外 AMSTAR 2 量表評價結果也表明，納入的系統評價總體方法學質量仍需進一步改善。PRISMA 聲明評價中，缺陷較大的條目為條目 5、23、27，而 AMSTAR 2 量表評價中，納入的 9 篇系統評價均不滿足關鍵條目 2，且關鍵條目 7 均存在缺陷。因此，我們建議進行相關研究時應滿足提供前期方案并注冊等條件，合理規范設計研究方案，并嚴格執行注冊計劃書，同時對研究設計的選擇進行詳細的說明，并采取其他分析以評估發表偏倚和異質性，以及公開資金來源和潛在利益沖突處理方式，使臨床決策者能據此明確是否存在潛在利益沖突導致影響結果客觀性和資金來源。
GRADE 系統分級結果表明，證據質量等級大多為低質量和中等質量。其中降低證據質量等級的主要因素是局限性和不精確，表明系統評價納入原始 RCT 研究質量較低，在隨機、分配隱藏和盲法等方面存在較大缺陷，且效應量估計值的 CI 過寬，樣本容量過小。因此提高系統評價質量還應注意在源頭上加強對臨床研究者方法學培訓，同步化提升臨床試驗質量。
從 ORR、KPS 改善率這兩種評價療效的主要結局指標來看，9 篇系統評價的研究結果均表明，重組人血管內皮抑制素和鉑類制劑組成的二聯療法相比單用鉑類制劑治療 MPE 臨床療效更為滿意，患者的生活質量能得到進一步的改善。18 個中等質量證據，主要體現在 ORR（8 個）和 KPS 改善率（8 個）上，表明其結果可能接近真實值。9 篇文獻均報道了藥物治療的相關不良事件。蔣俊等[13]的報告指出，相比單藥順鉑，重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔內注藥后在消化道不良反應（惡心、嘔吐等）方面發生率較高，差異有統計學意義［RR=1.204，95%CI（1.003，1.447）］。但納入的 RCT 原始研究均表明其消化道反應輕微，經對癥治療后癥狀明顯改善，對治療的進行并無影響。其余相關不良事件的報告均表明重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑相對單用鉑類制劑不良事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）。對系統評價不良反應發生率的原始研究結果數據的 meta 分析結果亦證實此結論。但不良反應的發生未能避免，臨床使用時仍需注意，積極防治。
本研究也存在一定的局限性：再評價結果在一定程度上依賴于研究人員的判斷，盡管評價過程中多人核對并討論，但與實際情況可能仍有一些差異；重組人血管內皮抑制素為我國自主研發抗腫瘤藥物，研究文獻多為中、英文發表，本研究僅納入中、英文文獻，存在漏檢可能。
綜合考慮現有證據及 meta 分析結果表明，重組人血管內皮抑制素和鉑類制劑組成的二聯療法治療 MPE 效果更佳，患者生活質量顯著改善，且未增加化療藥物相關的不良反應。因其方法學質量和結局指標證據質量等級不高，以上結論僅能提供一定程度的參考，無法精確證實其可靠程度，需要進一步的研究證實。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）多由胸膜、胸腔內原發惡性腫瘤或胸腔外惡性腫瘤胸膜轉移引起。多數類型的惡性腫瘤患者晚期會合并 MPE[1]，其中肺癌最常見，60% 以上晚期肺癌會出現 MPE，病理類型以腺癌居多；乳腺癌、淋巴瘤亦常見[2]。MPE 臨床常表現為呼吸困難加重、刺激性干咳、持續性胸痛等癥狀。積液增多導致肺部受壓，會產生肺部感染、肺不張等一系列問題，進而導致循環呼吸功能障礙，臨床可表現為回心血量減少及呼吸衰竭等癥狀。產生 MPE 提示預后不良，患者生存時間僅為 3～12 個月[3]。近年來，隨著惡性腫瘤發病人數的增長，MPE 的發病率逐漸上升，MPE 的管理顯得尤為重要。臨床上對于預估生存期在 3 個月以上的 MPE 患者，治療的關鍵是在胸腔穿刺或置引流管引流積液干凈后行胸腔灌注治療，刺激胸膜粘連，封閉胸膜腔，盡可能地減少胸腔積液產生[4]。目前常用的藥物主要為鉑類制劑，包括順鉑、奈達鉑等。為提高治療效果，臨床上常聯合不同作用機制的藥物使用。近年來，針對重組人血管內皮抑制素（商品名：恩度）聯合鉑類制劑胸腔內給藥治療 MPE 的臨床研究不斷增加，在此基礎上重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑治療 MPE 的系統評價也逐年增加。但這些系統評價報告規范及方法學質量參差不齊，證據等級差異也較大。本研究旨在通過系統評價再評價，評估重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑治療 MPE 的有效性及安全性，以期為臨床研究與實踐提供更為集中的高質量證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
納入所有符合以下標準的文獻：① 研究設計：基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統評價或 meta 分析。② 研究對象：A. 確診為惡性腫瘤患者，腫瘤類型不限；B. 影像學檢查顯示胸腔積液，并且胸水中發現癌細胞。③ RCT 干預措施：對照組為鉑類制劑治療，試驗組為鉑類制劑加用重組人血管內皮抑制素。④ 主要結局指標：胸腔積液控制有效率（overall effective rate，ORR）、Karnofsky 功能狀態評分（Karnofsky Performance Status Scale，KPS）改善率、不良反應。
1.1.2 排除標準
排除符合下列任一條件的文獻：① 重復發表的文獻（保留信息齊全或新的一篇）；② 動物研究的系統評價；③ 系統評價的方法學研究或質量評價的文獻；④ 語種為非中、英文。
1.2 檢索策略
檢索 Embase、PubMed、Clinical Trials、Cochrane Library、中國知網、維普和萬方數據庫，并在廣州中醫藥大學圖書館手工檢索相關文獻。中文檢索詞為“重組人血管內皮抑制素”“重組人血管內皮抑素”“恩度”“順鉑”“卡鉑”“奈達鉑”“鉑類制劑”“惡性胸腔積液”“惡性胸水”“癌性胸水”“系統評價”“meta 分析”“薈萃分析”等；英文檢索詞為“rhendostatin”“endostar”“recombinant human endostatin”“cisplatin”“carboplatin”“nedaplatin”“platinum compounds”“malignant pleural effusion”“meta-analysis”“systematic review”。因重組人血管內皮抑制素 1999 年問世，檢索時限設為 1999 年 1 月－2021 年 12 月。以中國知網為例，詳細檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 文獻篩選與數據提取
采用雙人（李澤云、藍清霞）雙篩選文獻，并獨立對符合納入標準的文獻的作者、發表年份、文章類型、方法學質量評價工具、年齡、原發腫瘤類型、干預措施、RCT 數量、樣本量、基金支持和結局指標進行數據提取。雙人雙錄入 Excel 表格。以上過程如有爭議咨詢第三方（劉城鑫）。
1.4 評價方法
采用 PRISMA 聲明[5]評價納入系統評價的報告質量。該聲明共計 27 個條目，判斷作者是否對每一條目作出完整報告，規定完整報告、部分報告、未報告依次計 1、0.5、0 分，累計最高 27 分，評分≤15 分、>15 且≤21 分、>21 分分別代表報告有嚴重的信息缺失、有一定缺陷、相對完全。
采用 AMSTAR 2 工具[6]評估納入系統評價的方法學質量。方法學質量等級評價標準規定，大于 1 個關鍵條目存在缺陷則評價為“極低”質量等級。結合關鍵條目 2、4、7、9、11、13、15 的得分情況，評價總體質量的分級。
應用 GRADE 工具[7]對納入文獻中反映藥物有效性及安全性的主要結局指標（ORR、KPS 改善率以及消化道反應、肝腎功能異常、骨髓抑制、發熱、疲乏、心臟毒性等不良反應發生率）進行證據質量分級。
1.5 統計學方法
針對結論的證據水平較低、可信度不高的系統評價，重新將系統評價中的研究結果數據采用 RevMan 5.3 軟件進行定量分析。以相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為效應量。分別采用不同的模型進行分析，若滿足 P≥0.10 且 I2≤50% 的條件即為無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
根據納入與排除標準逐層篩選，最后獲取全文，排除合并其他惡性漿膜腔積液的文獻 3 篇[8-10]、干預措施包括非鉑類制劑的化學治療（化療）方案文獻 1 篇[11]，最后納入 9 篇文獻[12-20]。文獻篩選流程及結果詳見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的發表年份為 2015 年－2018 年。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入系統評價的質量評價
2.3.1 文獻報告質量評價
27 個條目具體評估見表2、圖2。納入系統評價的 PRISMA 得分在 20.5～25 分，平均得分（22.28±1.37）分。6 篇[12-13, 15, 17, 19-20]報告相對完全（>21 分），3 篇[14, 16, 18]存在一定報告缺陷（>15 且≤21 分）。
表2
PRIMSA 評價條目（分）
圖2
納入研究文獻的 PRIMSA 各條目評分雷達圖
條目 1：標題；條目 2：結構式摘要；條目 3：理論基礎；條目 4：目的；條目 5：方案和注冊；條目 6：納入標準；條目 7：信息來源；條目 8：檢索；條目 9：研究選擇；條目 10：資料提取；條目 11：資料條目；條目 12：單個研究存在的偏倚；條目 13：概括效應指標；條目 14：結果綜合；條目 15：研究偏倚；條目 16：其他分析；條目 17：研究選擇；條目 18：研究特征；條目 19：研究內部偏倚風險；條目 20：單個研究結果；條目 21：結果的綜合；條目 22：研究間偏倚；條目 23：其他分析；條目 24：證據總結；條目 25：局限性；條目 26：結論；條目 27：資金
2.3.2 方法學質量評價結果
16 個條目的評價結果具體參見表3。納入的 9 篇系統評價均不滿足關鍵條目 2，且關鍵條目 7 均存在缺陷，因此所有系統評價的方法學質量均為“極低”。
表3
AMSTAR 2 量表評價條目（篇）
2.3.3 證據質量評價結果
評價的 9 篇文獻共納入 8 個主要結局指標，其中有 9 篇系統評價均研究了 ORR 和 KPS 改善率；不良反應方面，研究消化道反應發生率為 8 篇[12-17, 19-20]、肝腎功能異常發生率為 6 篇[12-13, 15-16, 19-20]、骨髓抑制發生率為 4 篇[12-13, 16, 19]、發熱發生率為 5 篇[12-13, 15-16, 20]、疲乏發生率為 6 篇[12-13, 15-16, 19-20]、心臟毒性發生率 3 篇[12, 18, 20]。累計有 50 個結局指標評價結果，包括 18 個（36%）中等質量、31 個（62%）低質量和 1 個（2%）極低質量。無高質量結局。詳見表4。
表4
GRADE 質量等級評價結果
2.4 定量分析結果
納入的 9 篇系統評價，關于不良反應的結局評價總共有 32 個，其中 29 個為低質量，1 個為極低質量，而中等質量只有 2 個。表明結論的證據水平普遍為低質量，可信度不高。重新將系統評價中關于不良反應（消化道反應、肝腎功能異常、骨髓抑制、發熱、疲乏、心臟毒性等）發生率的原始研究結果數據進行定量分析，結果匯總見表5。結果顯示，試驗組（鉑類制劑加用重組人血管內皮抑制素）患者的肝腎功能異常、發熱發生率低于對照組（鉑類制劑治療）（RR<1），而試驗組患者消化道反應、骨髓抑制、疲乏、心臟毒性發生率高于對照組（RR>1），但兩組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表5
主要不良反應發生率定量分析結果匯總
3 討論
MPE 的形成是由復雜的綜合因素導致的。現在研究普遍認為，其主要因素是病變胸膜的高滲透性，使血管、淋巴管內的液體過多滲入胸膜腔；其次是腫瘤局部浸潤致使淋巴管、血管受壓阻塞，回流受阻，從而促進 MPE 的形成[21]。腫瘤細胞侵犯胸腔漿膜后，引起血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶等免疫調節物質水平升高。VEGF 是體內廣泛存在的具有細胞趨化特性內皮細胞特異性因子，在促進新生血管形成、增加血管的滲透面積的同時強效增強血管和間皮的通透性，導致液體從血管中過多漏出，從而促進 MPE 的形成[22]。因此，VEGF 是 MPE 治療的一個靶點。
鉑類制劑順鉑是細胞毒類化療藥物，為胸腔灌注常用化療藥物，但仍存在藥效維持時間短、總體療效不夠理想、患者生存質量差等缺點。血管內皮細胞為重組人血管內皮抑制素作用的靶細胞，而 VEGF 是其最重要的靶點。重組人血管內皮抑制素可通過多種途徑發揮對 MPE 的治療作用，其主要機制有：特異性作用于形成血管的內皮細胞，抑制其遷移并誘導凋亡，同時減少內皮細胞與間質細胞接觸，致使這些血管內皮細胞更易受到化療藥物的攻擊，從而提高化療敏感性；抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養供給，從而抑制腫瘤增殖；抑制 VEGF 及其信號通路和減少基質金屬蛋白酶的表達，從而調節血管的通透性；此外，還能刺激壁層和臟層胸膜的粘連固定等[23-24]。
本研究納入的 9 篇系統評價的發表年份為 2015 年－2018 年，表明近年來重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑治療 MPE 這一話題具有較高關注度。PRISMA 聲明評價結果顯示，本研究納入的 9 篇系統評價有 6 篇[12-13, 15, 17, 19-20]報告相對完全，說明相較于 RCT 原始研究，系統評價的報告趨于規范化，但仍存在一定的不足。另外 AMSTAR 2 量表評價結果也表明，納入的系統評價總體方法學質量仍需進一步改善。PRISMA 聲明評價中，缺陷較大的條目為條目 5、23、27，而 AMSTAR 2 量表評價中，納入的 9 篇系統評價均不滿足關鍵條目 2，且關鍵條目 7 均存在缺陷。因此，我們建議進行相關研究時應滿足提供前期方案并注冊等條件，合理規范設計研究方案，并嚴格執行注冊計劃書，同時對研究設計的選擇進行詳細的說明，并采取其他分析以評估發表偏倚和異質性，以及公開資金來源和潛在利益沖突處理方式，使臨床決策者能據此明確是否存在潛在利益沖突導致影響結果客觀性和資金來源。
GRADE 系統分級結果表明，證據質量等級大多為低質量和中等質量。其中降低證據質量等級的主要因素是局限性和不精確，表明系統評價納入原始 RCT 研究質量較低，在隨機、分配隱藏和盲法等方面存在較大缺陷，且效應量估計值的 CI 過寬，樣本容量過小。因此提高系統評價質量還應注意在源頭上加強對臨床研究者方法學培訓，同步化提升臨床試驗質量。
從 ORR、KPS 改善率這兩種評價療效的主要結局指標來看，9 篇系統評價的研究結果均表明，重組人血管內皮抑制素和鉑類制劑組成的二聯療法相比單用鉑類制劑治療 MPE 臨床療效更為滿意，患者的生活質量能得到進一步的改善。18 個中等質量證據，主要體現在 ORR（8 個）和 KPS 改善率（8 個）上，表明其結果可能接近真實值。9 篇文獻均報道了藥物治療的相關不良事件。蔣俊等[13]的報告指出，相比單藥順鉑，重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔內注藥后在消化道不良反應（惡心、嘔吐等）方面發生率較高，差異有統計學意義［RR=1.204，95%CI（1.003，1.447）］。但納入的 RCT 原始研究均表明其消化道反應輕微，經對癥治療后癥狀明顯改善，對治療的進行并無影響。其余相關不良事件的報告均表明重組人血管內皮抑制素聯合鉑類制劑相對單用鉑類制劑不良事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）。對系統評價不良反應發生率的原始研究結果數據的 meta 分析結果亦證實此結論。但不良反應的發生未能避免，臨床使用時仍需注意，積極防治。
本研究也存在一定的局限性：再評價結果在一定程度上依賴于研究人員的判斷，盡管評價過程中多人核對并討論，但與實際情況可能仍有一些差異；重組人血管內皮抑制素為我國自主研發抗腫瘤藥物，研究文獻多為中、英文發表，本研究僅納入中、英文文獻，存在漏檢可能。
綜合考慮現有證據及 meta 分析結果表明，重組人血管內皮抑制素和鉑類制劑組成的二聯療法治療 MPE 效果更佳，患者生活質量顯著改善，且未增加化療藥物相關的不良反應。因其方法學質量和結局指標證據質量等級不高，以上結論僅能提供一定程度的參考，無法精確證實其可靠程度，需要進一步的研究證實。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
