“膿毒癥”是感染引起機體不適當反應而造成器官功能損害的臨床綜合征，備受急診醫學界重視。20 余年來，隨著對膿毒癥定義的調整，膿毒癥也從感染引起的機體反應，發展到“感染+器官功能不全”。最新的定義劃定的人群已經更加遠離急診科，而傾向于重癥醫療科。該文通過分析感染到膿毒癥的發展過程，以及闡述細胞因子在膿毒癥發展中的作用，說明了在感染發生的早期就采取預防措施，是膿毒癥預防與阻斷的有效手段。
引用本文： 王仲. 提倡早期干預，實現“膿毒癥”的預防與阻斷. 華西醫學, 2020, 35(11): 1299-1302. doi: 10.7507/1002-0179.202010245 復制
膿毒癥（sepsis）是目前急診醫學、重癥醫學、感染病學以及外科學領域關注的臨床綜合征，給全球醫療帶來極大的負擔。針對膿毒癥，國際上先后提出膿毒癥診斷 1.0、2.0、3.0 版本以及一系列的救治措施，包括我們熟知的“拯救膿毒癥運動”。從 1992 年規范膿毒癥命名以來已接近 30 年，但膿毒癥發病率高、死亡率高的困境仍未被解決。膿毒癥是機體對感染（infection）介導的炎癥損傷的一個結果，中國急診醫學專家認為除了臟器損傷階段予以拯救之外，感染的早期予以積極的預防及阻斷亦是降低膿毒癥發病率、死亡率的重要手段。
1 膿毒癥概念的演變
感染是急診科診療工作中最常見的疾病之一，而膿毒癥的最新定義為“感染導致的機體反應失調，進而出現的器官功能障礙”[1]。可以說，膿毒癥是感染發展的結果，也是急診醫學與危重癥醫學領域倍受關注的臨床綜合征之一。
“膿毒癥”一詞在中國是一個古老的概念，其源自中醫，最早見于漢代《華佗神方》一書中的華佗治咳嗽要訣中，后在中醫經典論著、專著中被多次提及。在對敗血癥與膿毒癥的表述中，《中西溫熱串解》中曾表述的結論是“兩證相較，猶以膿毒一證較為佳良，死亡亦較少”，這與我們現代的認識似有異議。但無論如何，我們需要理解，現在西醫體系中所用中文，很多源自祖國的傳統醫學，其含義與英文并不完全相當。
在西醫系統中，根據病原體與人體的關系，曾經有“infection（感染）”“bacteremia（菌血癥）”“toxaemia（毒血癥）”“septicemia（敗血癥）”“sepsis（膿毒血癥）”“sepsis syndrome（膿毒癥綜合征）”等稱謂和定義。這些不同的稱謂，分別表示了“細菌進入人體”“細菌在血液中出現，但不引起嚴重癥狀”“細菌未入血，但毒素入血”“細菌和毒素均入血，并引起癥狀”“感染導致人體過度反應”等臨床情況。針對眾多的定義和概念，1991 年美國胸科醫師學會/重癥醫學會開展了名為“統一名稱”的運動，提出了“全身炎癥反應綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）”的定義和診斷標準，并將“感染+ SIRS 的 2 項以上陽性”的臨床狀況定義為“Sepsis”[2]。該定義被中國的醫學專家翻譯為“膿毒癥”。針對新的定義，有關膿毒癥的診斷和治療是急診醫學、重癥醫學、感染病學，甚至外科學等領域研究的熱點話題。多個國際組織先后提出了膿毒癥診斷標準的 1.0、2.0 和 3.0 版本，也先后提出了諸如“拯救膿毒癥行動”“早期目標導向治療（early goal-directed therapy，EGDT）”“集束化治療（Bundle）”等理念和“限制性通氣”“最佳呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）”“保護性肺通氣”等應對手段和方法。其目標是希望能夠將膿毒癥的病死率降低 25%[3]。然而，20 年過去了，膿毒癥的病死率并未見到明顯降低。
2 膿毒癥中“感染”與“機體的反應”
在膿毒癥的發生發展過程中，感染、機體反應和器官功能障礙是 3 個核心環節。
感染是病原微生物侵入人體并造成損害的過程。病原微生物侵入人體，勢必激活人體的免疫反應，各種炎癥細胞、抗體將在因子的趨動下，通過開放的毛細血管內皮之間的縫隙向感染局部聚積，這就是造成局部感染出現“紅腫熱痛”的機制。其目的是為了殺滅局部的感染病原體。在這個過程中，細胞因子起了重要的作用。換言之，機體的反應是以殺滅和清除病原體為目的的。
感染引起的機體反應包括局部反應和全身反應。局部的抗炎反應包括開放局部毛細血管、免疫細胞和抗體在局部集聚等，是殺滅病原體、避免感染擴散的重要措施。全身反應包括體溫上調、免疫系統激活、細胞因子產生等。但如果這種反應過于強烈，擴散到全身其他非感染部位，并引發全身毛細血管內皮的損傷，就將引起災難性后果—膿毒癥。
膿毒癥概念中的第 2 個關鍵詞“機體反應”就是指這種過度的因子反應。對于非感染部位，細胞因子造成毛細血管內皮糖萼破壞，細胞連接損傷，進而導致毛細血管滲漏、毛細血管內血液黏稠度增加、微血栓形成等一系列病理變化，最終造成組織灌注和供氧不足，導致器官功能障礙和衰竭。
細胞因子相關的急性器官功能障礙認識來自于創傷引起的急性肺損傷。上個世紀 40—50 年代，人們注意到嚴重創傷患者，特別是合并休克的患者可能出現急性肺部損傷，并定義為創傷性濕肺或休克肺。因其病理表現與新生兒呼吸窘迫非常相似，其定義后被更改為“成人呼吸窘迫綜合征（adult respiratory distress syndrome，ARDS）”[4-5]，后又被修訂為“急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）”[6]。1973 年 Shoemaker[7]注意到，這種由于某種因素造成的肺損傷并非只有肺部受累，肝臟、腎臟，甚至胃腸、血液系統都可能有累及，因此將 ARDS 的概念擴展到其他臟器，并定義為多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。1991 年美國胸科醫師學會/重癥醫學會考慮到“臟器功能衰竭”只能反映臟器受損的終末狀況，不能反映器官損傷的過程，因此又將 MOF 定義修訂為“多器官功能不全綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）”[2]。至此，一個系統化的病理生理過程被描述出來，而細胞因子釋放是該過程的始動因素。到目前關于細胞因子異常釋放導致全身毛細血管內皮損傷和臟器繼發性損傷的觀點已被廣泛接受。常見的細胞因子包括白細胞介素、腫瘤壞死因子、粒細胞趨化因子、血小板凝聚因子等[8]。眾多的研究顯示，這些細胞因子在炎癥反應中呈“瀑布樣激活”，即一個因子釋放，可以造成其他因子的序貫性釋放，并呈擴大的趨勢，繼而引起多個臟器的損傷[9]。這種細胞因子造成的傷害作用就是 SIRS。正因如此，人們曾因將激素用于膿毒癥的治療，寄希望于通過激素的抗炎作用來對抗異常釋放的細胞因子，但未取得令人滿意的效果。在接下來的研究中，人們發現這些細胞因子在炎癥發生發展中并不都是促進炎癥反應的，也有對抗炎癥反應的細胞因子，機體這種對抗炎癥的反應被定義為“代償性抗炎癥反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS”[9]。可以說，從對創傷性濕肺的關注開始，人們就開啟了與“細胞因子相關疾病”的斗爭。然而，到目前為止，我們依然無法確定在各種疾病和創傷中，細胞因子何時開始產生，哪種因子首先被激活，如何促進其他因子的釋放。正因為如此，目前針對這種“細胞因子相關疾病”的臨床應對措施是“臟器支持”和“功能替代”，換言之，我們尚沒有任何辦法對這樣一個看似清晰的臨床現象進行應對。
3 膿毒癥應對重在預防與阻斷
回顧“拯救膿毒癥行動”，事實上其應該被定義為“拯救被膿毒癥傷害的器官功能的行動”。膿毒癥引起的器官功能損害，不只是細胞因子造成的損害，還有因為這種細胞因子作用引起的循環功能障礙造成的組織灌注不足引起的組織缺血缺氧性損害。細胞因子在作用于組織器官的同時，更重要的是造成血管內皮細胞的損傷，引起毛細血管滲漏，微循環血管擴張，這可以造成嚴重的機體血管容積和有效循環容量的嚴重不匹配，致使組織灌注壓力下降，細胞灌注不足。
縱觀針對膿毒癥的各個診斷標準和治療手段可以發現，這些診斷標準和治療手段都是針對已經出現的 SIRS，甚至是出現循環功能障礙和器官功能不全的。前面說到，細胞因子呈瀑布樣放大反應，一旦啟動，我們能夠阻止的手段是有限的；而器官功能一旦損傷，恢復起來有更大的難度。有些器官我們尚可以采用臨時替代手段，但也有器官功能我們用人工的方法無法替代。因此，本人認為在急診科應對膿毒癥的重點不應當在“拯救”，而應當在“預防”。
一個感染性疾病可能是局部的、輕癥的，也可能是全身的、重癥的。只有引起全身性反應的嚴重的感染才有可能引起膿毒癥。作為急診科醫生，我們應當有能力對可能發展為膿毒癥的患者作出早期的判斷，對其感染疾病及早干預，對細胞因子的產生、放大作出評估，并采取及時的干預措施。也正因此，中國急診醫生撰寫了中國膿毒癥預防與阻斷急診專家共識[10]。在共識中，我們推薦了 3 種可用于可疑膿毒癥篩查的標準，包括快速序貫器官衰竭評分≥2 分、序貫器官衰竭評分=1 分、英國國家早期預警評分為 4～6 分，三者中的一項及臨床存在感染證據即應該懷疑合并膿毒癥或存在膿毒癥風險，并盡早預防及阻斷[10]。目前我們證據仍缺乏高質量數據支持，具體用什么樣的評估手段、采取什么樣的應對措施能夠防止膿毒癥的發生，這正是急診科醫生應當思考的一個問題。只有隨著這個問題的解決和突破，我們才能有效降低感染和膿毒癥對我們的威脅。
4 結語
從感染到膿毒癥的發生是一個由局部、輕度炎癥向全身、重度炎癥發展的連續過程。一旦出現全身炎癥、臟器損傷，拯救膿毒癥的難度以及臟器功能恢復的難度都是巨大的。作為急診科醫生，我們有機會接觸到很多感染早期的患者，因此我們應該強化膿毒癥早期篩查、預防、阻斷的觀念，在感染時進行適當的篩查，明確患者膿毒癥發展的風險高低，盡早予以液體支持和臟器保護，實現膿毒癥早預防、早發現、早干預，以達到降低其發病率和病死率的目的。目前“中國預防膿毒癥行動”尚處在起步階段，我們需要更多的有志之士參與其中，共同構建一個全面、高質量的膿毒癥預防及阻斷的診療指南。
膿毒癥（sepsis）是目前急診醫學、重癥醫學、感染病學以及外科學領域關注的臨床綜合征，給全球醫療帶來極大的負擔。針對膿毒癥，國際上先后提出膿毒癥診斷 1.0、2.0、3.0 版本以及一系列的救治措施，包括我們熟知的“拯救膿毒癥運動”。從 1992 年規范膿毒癥命名以來已接近 30 年，但膿毒癥發病率高、死亡率高的困境仍未被解決。膿毒癥是機體對感染（infection）介導的炎癥損傷的一個結果，中國急診醫學專家認為除了臟器損傷階段予以拯救之外，感染的早期予以積極的預防及阻斷亦是降低膿毒癥發病率、死亡率的重要手段。
1 膿毒癥概念的演變
感染是急診科診療工作中最常見的疾病之一，而膿毒癥的最新定義為“感染導致的機體反應失調，進而出現的器官功能障礙”[1]。可以說，膿毒癥是感染發展的結果，也是急診醫學與危重癥醫學領域倍受關注的臨床綜合征之一。
“膿毒癥”一詞在中國是一個古老的概念，其源自中醫，最早見于漢代《華佗神方》一書中的華佗治咳嗽要訣中，后在中醫經典論著、專著中被多次提及。在對敗血癥與膿毒癥的表述中，《中西溫熱串解》中曾表述的結論是“兩證相較，猶以膿毒一證較為佳良，死亡亦較少”，這與我們現代的認識似有異議。但無論如何，我們需要理解，現在西醫體系中所用中文，很多源自祖國的傳統醫學，其含義與英文并不完全相當。
在西醫系統中，根據病原體與人體的關系，曾經有“infection（感染）”“bacteremia（菌血癥）”“toxaemia（毒血癥）”“septicemia（敗血癥）”“sepsis（膿毒血癥）”“sepsis syndrome（膿毒癥綜合征）”等稱謂和定義。這些不同的稱謂，分別表示了“細菌進入人體”“細菌在血液中出現，但不引起嚴重癥狀”“細菌未入血，但毒素入血”“細菌和毒素均入血，并引起癥狀”“感染導致人體過度反應”等臨床情況。針對眾多的定義和概念，1991 年美國胸科醫師學會/重癥醫學會開展了名為“統一名稱”的運動，提出了“全身炎癥反應綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）”的定義和診斷標準，并將“感染+ SIRS 的 2 項以上陽性”的臨床狀況定義為“Sepsis”[2]。該定義被中國的醫學專家翻譯為“膿毒癥”。針對新的定義，有關膿毒癥的診斷和治療是急診醫學、重癥醫學、感染病學，甚至外科學等領域研究的熱點話題。多個國際組織先后提出了膿毒癥診斷標準的 1.0、2.0 和 3.0 版本，也先后提出了諸如“拯救膿毒癥行動”“早期目標導向治療（early goal-directed therapy，EGDT）”“集束化治療（Bundle）”等理念和“限制性通氣”“最佳呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）”“保護性肺通氣”等應對手段和方法。其目標是希望能夠將膿毒癥的病死率降低 25%[3]。然而，20 年過去了，膿毒癥的病死率并未見到明顯降低。
2 膿毒癥中“感染”與“機體的反應”
在膿毒癥的發生發展過程中，感染、機體反應和器官功能障礙是 3 個核心環節。
感染是病原微生物侵入人體并造成損害的過程。病原微生物侵入人體，勢必激活人體的免疫反應，各種炎癥細胞、抗體將在因子的趨動下，通過開放的毛細血管內皮之間的縫隙向感染局部聚積，這就是造成局部感染出現“紅腫熱痛”的機制。其目的是為了殺滅局部的感染病原體。在這個過程中，細胞因子起了重要的作用。換言之，機體的反應是以殺滅和清除病原體為目的的。
感染引起的機體反應包括局部反應和全身反應。局部的抗炎反應包括開放局部毛細血管、免疫細胞和抗體在局部集聚等，是殺滅病原體、避免感染擴散的重要措施。全身反應包括體溫上調、免疫系統激活、細胞因子產生等。但如果這種反應過于強烈，擴散到全身其他非感染部位，并引發全身毛細血管內皮的損傷，就將引起災難性后果—膿毒癥。
膿毒癥概念中的第 2 個關鍵詞“機體反應”就是指這種過度的因子反應。對于非感染部位，細胞因子造成毛細血管內皮糖萼破壞，細胞連接損傷，進而導致毛細血管滲漏、毛細血管內血液黏稠度增加、微血栓形成等一系列病理變化，最終造成組織灌注和供氧不足，導致器官功能障礙和衰竭。
細胞因子相關的急性器官功能障礙認識來自于創傷引起的急性肺損傷。上個世紀 40—50 年代，人們注意到嚴重創傷患者，特別是合并休克的患者可能出現急性肺部損傷，并定義為創傷性濕肺或休克肺。因其病理表現與新生兒呼吸窘迫非常相似，其定義后被更改為“成人呼吸窘迫綜合征（adult respiratory distress syndrome，ARDS）”[4-5]，后又被修訂為“急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）”[6]。1973 年 Shoemaker[7]注意到，這種由于某種因素造成的肺損傷并非只有肺部受累，肝臟、腎臟，甚至胃腸、血液系統都可能有累及，因此將 ARDS 的概念擴展到其他臟器，并定義為多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。1991 年美國胸科醫師學會/重癥醫學會考慮到“臟器功能衰竭”只能反映臟器受損的終末狀況，不能反映器官損傷的過程，因此又將 MOF 定義修訂為“多器官功能不全綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）”[2]。至此，一個系統化的病理生理過程被描述出來，而細胞因子釋放是該過程的始動因素。到目前關于細胞因子異常釋放導致全身毛細血管內皮損傷和臟器繼發性損傷的觀點已被廣泛接受。常見的細胞因子包括白細胞介素、腫瘤壞死因子、粒細胞趨化因子、血小板凝聚因子等[8]。眾多的研究顯示，這些細胞因子在炎癥反應中呈“瀑布樣激活”，即一個因子釋放，可以造成其他因子的序貫性釋放，并呈擴大的趨勢，繼而引起多個臟器的損傷[9]。這種細胞因子造成的傷害作用就是 SIRS。正因如此，人們曾因將激素用于膿毒癥的治療，寄希望于通過激素的抗炎作用來對抗異常釋放的細胞因子，但未取得令人滿意的效果。在接下來的研究中，人們發現這些細胞因子在炎癥發生發展中并不都是促進炎癥反應的，也有對抗炎癥反應的細胞因子，機體這種對抗炎癥的反應被定義為“代償性抗炎癥反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS”[9]。可以說，從對創傷性濕肺的關注開始，人們就開啟了與“細胞因子相關疾病”的斗爭。然而，到目前為止，我們依然無法確定在各種疾病和創傷中，細胞因子何時開始產生，哪種因子首先被激活，如何促進其他因子的釋放。正因為如此，目前針對這種“細胞因子相關疾病”的臨床應對措施是“臟器支持”和“功能替代”，換言之，我們尚沒有任何辦法對這樣一個看似清晰的臨床現象進行應對。
3 膿毒癥應對重在預防與阻斷
回顧“拯救膿毒癥行動”，事實上其應該被定義為“拯救被膿毒癥傷害的器官功能的行動”。膿毒癥引起的器官功能損害，不只是細胞因子造成的損害，還有因為這種細胞因子作用引起的循環功能障礙造成的組織灌注不足引起的組織缺血缺氧性損害。細胞因子在作用于組織器官的同時，更重要的是造成血管內皮細胞的損傷，引起毛細血管滲漏，微循環血管擴張，這可以造成嚴重的機體血管容積和有效循環容量的嚴重不匹配，致使組織灌注壓力下降，細胞灌注不足。
縱觀針對膿毒癥的各個診斷標準和治療手段可以發現，這些診斷標準和治療手段都是針對已經出現的 SIRS，甚至是出現循環功能障礙和器官功能不全的。前面說到，細胞因子呈瀑布樣放大反應，一旦啟動，我們能夠阻止的手段是有限的；而器官功能一旦損傷，恢復起來有更大的難度。有些器官我們尚可以采用臨時替代手段，但也有器官功能我們用人工的方法無法替代。因此，本人認為在急診科應對膿毒癥的重點不應當在“拯救”，而應當在“預防”。
一個感染性疾病可能是局部的、輕癥的，也可能是全身的、重癥的。只有引起全身性反應的嚴重的感染才有可能引起膿毒癥。作為急診科醫生，我們應當有能力對可能發展為膿毒癥的患者作出早期的判斷，對其感染疾病及早干預，對細胞因子的產生、放大作出評估，并采取及時的干預措施。也正因此，中國急診醫生撰寫了中國膿毒癥預防與阻斷急診專家共識[10]。在共識中，我們推薦了 3 種可用于可疑膿毒癥篩查的標準，包括快速序貫器官衰竭評分≥2 分、序貫器官衰竭評分=1 分、英國國家早期預警評分為 4～6 分，三者中的一項及臨床存在感染證據即應該懷疑合并膿毒癥或存在膿毒癥風險，并盡早預防及阻斷[10]。目前我們證據仍缺乏高質量數據支持，具體用什么樣的評估手段、采取什么樣的應對措施能夠防止膿毒癥的發生，這正是急診科醫生應當思考的一個問題。只有隨著這個問題的解決和突破，我們才能有效降低感染和膿毒癥對我們的威脅。
4 結語
從感染到膿毒癥的發生是一個由局部、輕度炎癥向全身、重度炎癥發展的連續過程。一旦出現全身炎癥、臟器損傷，拯救膿毒癥的難度以及臟器功能恢復的難度都是巨大的。作為急診科醫生，我們有機會接觸到很多感染早期的患者，因此我們應該強化膿毒癥早期篩查、預防、阻斷的觀念，在感染時進行適當的篩查，明確患者膿毒癥發展的風險高低，盡早予以液體支持和臟器保護，實現膿毒癥早預防、早發現、早干預，以達到降低其發病率和病死率的目的。目前“中國預防膿毒癥行動”尚處在起步階段，我們需要更多的有志之士參與其中，共同構建一個全面、高質量的膿毒癥預防及阻斷的診療指南。