引用本文： 賀玉婷, 吳波. 卒中相關性肺炎的危險因素研究. 華西醫學, 2021, 36(5): 638-642. doi: 10.7507/1002-0179.202010025 復制
腦卒中已成為近 30 年來我國居民死亡的第 1 位原因，其中急性缺血性腦卒中占比 60%～80%[1]。卒中相關性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是腦卒中最常見的并發癥，也是導致腦卒中后死亡最常見的原因[2]。國外流行病學研究顯示 SAP 發病率為 7%～38%[3]。發生 SAP 會加大治療難度，延長住院時間，增加醫療費用，導致不良預后[4]。Ovbiagele 等[5]報告了 SAP 患者具有更高的改良 Rankin 量表評分和更低的 Barthel 指數評分。一項對 18 017 例腦卒中患者的研究表明 SAP 患者平均住院時間是非 SAP 患者的 2.6 倍[6]。SAP 患者治療費用是非 SAP 患者的 3.5 倍[7]。此外，發生肺部感染的腦卒中患者 30 d 病死率增加了 3 倍[8]。這些都表明 SAP 給腦卒中患者和醫療衛生系統帶來了巨大負擔[9-10]。因此，及早識別可能發生 SAP 的高危患者，采取有效的防治措施可以降低殘疾率及死亡風險。現有研究表明 SAP 的危險因素包括年齡、性別、吸煙、卒中的嚴重程度、意識水平、卒中類型、梗死部位、抑酸劑的應用等[4-5, 10-11]，但心功能不全、腫瘤病史、使用鼻飼管等因素是否與 SAP 的發生相關仍存在較多爭議，還需要更多相關的臨床數據來探究明確。因此，本研究回顧性分析了四川大學華西醫院及成都市第六人民醫院神經內科的急性腦缺血性腦卒中患者的臨床資料，研究急性缺血性腦卒中患者發生 SAP 的危險因素，為防治 SAP 提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性選取 2016 年 11 月—2019 年 11 月在四川大學華西醫院神經內科及成都市第六人民醫院神經內科住院治療的 330 例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。按照是否發生 SAP，分為感染組和非感染組。納入標準（全部滿足）：① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》中急性缺血性腦卒中的診斷標準[1]；② 符合 2010 年《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》中 SAP 的診斷標準[3]。排除標準（滿足任意 1 條）：① 非血管性病因；② 頭顱 CT/MRI 提示腦出血；③ 腦卒中發病前已經存在肺部感染；④ 入院后 48 h 內出院或死亡。本研究已通過四川大學華西醫院倫理委員會和成都市第六人民醫院倫理委員會審批，審批號分別為 2019 年審（881）號和 2020-L（論文）-003。
1.2 評估指標
詳細記錄患者性別、年齡、吸煙（連續吸煙 6 個月以上）、飲酒（連續飲酒 6 個月以上）、慢性肺部疾病[12]、高血壓[13]、糖尿病[14]、心功能不全（美國紐約心臟病學會心功能分級標準）[15]、腫瘤病史、意識障礙（格拉斯哥昏迷評分≤14 分）[16]、球麻痹（定義為出現吞咽困難、飲水嗆咳、構音障礙、咽反射遲鈍或消失其中 1 條，無論真性球麻痹還是假性球麻痹）[17]、是否使用鼻飼管、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分[1]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析。非正態分布的計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。多因素分析采用 logistic 回歸模型計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），采用 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評價回歸模型的擬合優度。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料及單因素分析結果
感染組 71 例，占 21.52%，其中男 40 例，女 31 例，年齡 41～96 歲；非感染組 259 例，占 78.48%，男 149 例，女 110 例，年齡 40～98 歲。單因素分析顯示，年齡、年齡≥70 歲、慢性肺部疾病、心功能不全、意識障礙、球麻痹、使用鼻飼管、NIHSS 評分、NIHSS 評分≥14 分與患者是否發生感染有關（P<0.05）。見表1。
表1
SAP 危險因素的單因素分析
2.2 多因素分析結果
以單因素分析中的所有因素作為自變量，以是否發生 SAP 為因變量，采用多因素 logistic 回歸分析。結果顯示，年齡≥70 歲、慢性肺部疾病、意識障礙、球麻痹、使用鼻飼管是發生 SAP 的獨立危險因素。見表2、3。
表2
變量賦值表
表3
SAP 危險因素的 logistic 分析
3 討論
2003 年 Hilker 等[2]首次提出了 SAP 的概念，SAP 既延長了患者的住院時間，也增加了醫療費用，同時對患者功能結局也有不利影響。SAP 的發病機制主要包括免疫功能障礙、吞咽困難和神經源性肺水腫[18-19]。腦卒中會擾亂神經系統和免疫系統之間正常平衡的相互作用，腦卒中后的免疫抑制激活交感神經系統、副交感神經系統及下丘腦-垂體-腎上腺軸 3 個系統，使全身細胞免疫反應下降，外周血淋巴細胞亞群數量快速減少和單核細胞功能失活使患者對 SAP 的易感性增加[20]。
本研究中 330 例急性缺血性腦卒中患者發生 SAP 共計 71 例，發生率為 21.5%，高于中國國家卒中登記中心統計缺血性腦卒中患者得出的發病率 11.4%，這可能與該研究納入的患者年齡更大、基礎疾病更多相關[21]。
本研究顯示，年齡≥70 歲是發生 SAP 的獨立危險因素，這也間接印證了 Sui 等[11]的研究結果，其研究顯示年齡每增長 1 歲，SAP 的發病率增加 1.113 倍。隨著患者年齡增長，呼吸系統屏障保護作用減弱，呼吸道纖毛清除功能減退，咳嗽反射能力下降，上述變化使得患者呼吸道分泌物的清除能力變差從而誘發肺部感染。同時，老年人免疫功能減退，腦卒中的發生導致患者神經-內分泌-免疫調控紊亂，而且老年人由于各器官功能減退往往合并較多基礎疾病，這些都增加發生 SAP 的風險[22-23]。因此，臨床診療工作中應該注重觀察高齡腦卒中患者的呼吸道癥狀，加強翻身、拍背、吸痰護理，指導呼吸和肢體功能的鍛煉，必要時及早合理應用抗生素。
本研究顯示，意識障礙和球麻痹是發生 SAP 的獨立危險因素，這與其他研究報道的意識障礙、球麻痹和吞咽困難引起的誤吸是導致 SAP 高發病率的主要原因[2, 5, 24]基本一致。意識障礙時（如嗜睡、昏睡或昏迷），患者舌肌松弛、舌后墜及咽喉肌麻痹使得保護性反射減弱或消失，鼻咽部和肺部的分泌物不能及時排出導致 SAP 的發生。同時，意識障礙的患者通常消化道功能減退，食管下段括約肌功能受損從而胃排空延遲，易使口咽、食管以及胃的內容物誤吸進入呼吸道而誘發肺部感染[25-27]。球麻痹患者通常存在飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀，致使食物殘留口腔或嗆咳引起誤吸，而這些口腔殘留食物、鼻咽部分泌物等多含有大量的病原微生物，從而增加了 SAP 發生風險[28-29]。Bray 等[30]對近 60 000 名腦卒中患者進行的研究表明，如果早期對患者進行吞咽功能障礙評定并采取適當的預防措施，SAP 的發生率將從 13.8% 降至 8%。因此，針對球麻痹患者在進食前需要充分評估其吞咽功能，采取肌電生物反饋治療等方法幫助患者進行吞咽功能鍛煉。而意識障礙和評估篩查后需要安置鼻飼管的患者應當注意控制進食量和進食時體位，避免反流和誤吸增加肺部感染風險。
本研究顯示，慢性肺部疾病是發生 SAP 的獨立危險因素，這與 Teh 等[10]及劉瑞華等[29]的研究結果一致。慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺間質纖維化等慢性肺部疾病患者由于呼吸道上皮細胞變性壞死、肺泡彈性降低，使得呼吸道上皮纖毛運動功能減弱、支氣管吞噬細胞功能減退、小氣道阻塞及腺體分泌增加[25, 31]。此外，大多數慢性肺疾病患者是吸煙者，這損害了他們的免疫防御能力[32]。但需要考慮的是既往有慢性肺病疾病患者可能存在癥狀極不典型的新發感染，混雜在 SAP 患者中干擾對危險因素的判斷。針對既往有慢性肺部疾病的患者，更應該充分評估病情，特別是臥床患者，了解有無新發感染，必要時可考慮給予預防性抗感染治療。
本研究顯示，使用鼻飼管是發生 SAP 的獨立危險因素。Nakajoh 等[33]發現吞咽困難患者中經口進食者的 SAP 發生率高于經鼻飼管進食者，但 Dziewas等[34]報道了 100 名急性腦卒中患者中 44 名因吞咽困難而接受鼻飼管喂養的患者患有肺炎，鼻飼管可能使患者易于誤吸。此外，細菌在鼻飼管上定植也可能造成患者 SAP 發病率增加，鼻飼管喂養時間越長，患肺炎的風險越高[5, 35]。鼻飼管影響了食管上下括約肌解剖的完整性，使食管下段括約肌不能正常的收縮和關閉，口咽部分泌物增多，引起胃內容物反流和誤吸，連帶這些部位的細菌移位，最終導致肺炎發生。因此，正確鼻飼并在患者恢復吞咽功能后盡早取出鼻飼管可以減少定植和誤吸[11, 25, 27]。
綜上所述，急性缺血性腦卒中患者的 SAP 發生率較高，受年齡、慢性肺部疾病、意識障礙、球麻痹和鼻飼管因素的影響。根據發生 SAP 的危險因素對高危患者進行早期識別，針對不同危險因素積極采取有效的防控措施，有利于降低 SAP 的發生率，縮短住院時間，從而改善患者預后，節約社會資源，減輕社會及家庭負擔。然而，本研究僅對 SAP 的危險因素進行了初步探討，不足之處在于本研究為小樣本量的回顧性研究，在后續的研究中尚需增加樣本量，區分不同的腦卒中亞型，增加相關因素種類，對 SAP 進行多中心的前瞻性研究，克服臨床研究中的不同異質性因素，從而建立有效的 SAP 預測評分模型，為早期識別 SAP 高危患者、制定防治方案及改善預后提供更有力的證據。
腦卒中已成為近 30 年來我國居民死亡的第 1 位原因，其中急性缺血性腦卒中占比 60%～80%[1]。卒中相關性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是腦卒中最常見的并發癥，也是導致腦卒中后死亡最常見的原因[2]。國外流行病學研究顯示 SAP 發病率為 7%～38%[3]。發生 SAP 會加大治療難度，延長住院時間，增加醫療費用，導致不良預后[4]。Ovbiagele 等[5]報告了 SAP 患者具有更高的改良 Rankin 量表評分和更低的 Barthel 指數評分。一項對 18 017 例腦卒中患者的研究表明 SAP 患者平均住院時間是非 SAP 患者的 2.6 倍[6]。SAP 患者治療費用是非 SAP 患者的 3.5 倍[7]。此外，發生肺部感染的腦卒中患者 30 d 病死率增加了 3 倍[8]。這些都表明 SAP 給腦卒中患者和醫療衛生系統帶來了巨大負擔[9-10]。因此，及早識別可能發生 SAP 的高危患者，采取有效的防治措施可以降低殘疾率及死亡風險。現有研究表明 SAP 的危險因素包括年齡、性別、吸煙、卒中的嚴重程度、意識水平、卒中類型、梗死部位、抑酸劑的應用等[4-5, 10-11]，但心功能不全、腫瘤病史、使用鼻飼管等因素是否與 SAP 的發生相關仍存在較多爭議，還需要更多相關的臨床數據來探究明確。因此，本研究回顧性分析了四川大學華西醫院及成都市第六人民醫院神經內科的急性腦缺血性腦卒中患者的臨床資料，研究急性缺血性腦卒中患者發生 SAP 的危險因素，為防治 SAP 提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性選取 2016 年 11 月—2019 年 11 月在四川大學華西醫院神經內科及成都市第六人民醫院神經內科住院治療的 330 例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。按照是否發生 SAP，分為感染組和非感染組。納入標準（全部滿足）：① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》中急性缺血性腦卒中的診斷標準[1]；② 符合 2010 年《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》中 SAP 的診斷標準[3]。排除標準（滿足任意 1 條）：① 非血管性病因；② 頭顱 CT/MRI 提示腦出血；③ 腦卒中發病前已經存在肺部感染；④ 入院后 48 h 內出院或死亡。本研究已通過四川大學華西醫院倫理委員會和成都市第六人民醫院倫理委員會審批，審批號分別為 2019 年審（881）號和 2020-L（論文）-003。
1.2 評估指標
詳細記錄患者性別、年齡、吸煙（連續吸煙 6 個月以上）、飲酒（連續飲酒 6 個月以上）、慢性肺部疾病[12]、高血壓[13]、糖尿病[14]、心功能不全（美國紐約心臟病學會心功能分級標準）[15]、腫瘤病史、意識障礙（格拉斯哥昏迷評分≤14 分）[16]、球麻痹（定義為出現吞咽困難、飲水嗆咳、構音障礙、咽反射遲鈍或消失其中 1 條，無論真性球麻痹還是假性球麻痹）[17]、是否使用鼻飼管、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分[1]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析。非正態分布的計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。多因素分析采用 logistic 回歸模型計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），采用 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗評價回歸模型的擬合優度。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料及單因素分析結果
感染組 71 例，占 21.52%，其中男 40 例，女 31 例，年齡 41～96 歲；非感染組 259 例，占 78.48%，男 149 例，女 110 例，年齡 40～98 歲。單因素分析顯示，年齡、年齡≥70 歲、慢性肺部疾病、心功能不全、意識障礙、球麻痹、使用鼻飼管、NIHSS 評分、NIHSS 評分≥14 分與患者是否發生感染有關（P<0.05）。見表1。
表1
SAP 危險因素的單因素分析
2.2 多因素分析結果
以單因素分析中的所有因素作為自變量，以是否發生 SAP 為因變量，采用多因素 logistic 回歸分析。結果顯示，年齡≥70 歲、慢性肺部疾病、意識障礙、球麻痹、使用鼻飼管是發生 SAP 的獨立危險因素。見表2、3。
表2
變量賦值表
表3
SAP 危險因素的 logistic 分析
3 討論
2003 年 Hilker 等[2]首次提出了 SAP 的概念，SAP 既延長了患者的住院時間，也增加了醫療費用，同時對患者功能結局也有不利影響。SAP 的發病機制主要包括免疫功能障礙、吞咽困難和神經源性肺水腫[18-19]。腦卒中會擾亂神經系統和免疫系統之間正常平衡的相互作用，腦卒中后的免疫抑制激活交感神經系統、副交感神經系統及下丘腦-垂體-腎上腺軸 3 個系統，使全身細胞免疫反應下降，外周血淋巴細胞亞群數量快速減少和單核細胞功能失活使患者對 SAP 的易感性增加[20]。
本研究中 330 例急性缺血性腦卒中患者發生 SAP 共計 71 例，發生率為 21.5%，高于中國國家卒中登記中心統計缺血性腦卒中患者得出的發病率 11.4%，這可能與該研究納入的患者年齡更大、基礎疾病更多相關[21]。
本研究顯示，年齡≥70 歲是發生 SAP 的獨立危險因素，這也間接印證了 Sui 等[11]的研究結果，其研究顯示年齡每增長 1 歲，SAP 的發病率增加 1.113 倍。隨著患者年齡增長，呼吸系統屏障保護作用減弱，呼吸道纖毛清除功能減退，咳嗽反射能力下降，上述變化使得患者呼吸道分泌物的清除能力變差從而誘發肺部感染。同時，老年人免疫功能減退，腦卒中的發生導致患者神經-內分泌-免疫調控紊亂，而且老年人由于各器官功能減退往往合并較多基礎疾病，這些都增加發生 SAP 的風險[22-23]。因此，臨床診療工作中應該注重觀察高齡腦卒中患者的呼吸道癥狀，加強翻身、拍背、吸痰護理，指導呼吸和肢體功能的鍛煉，必要時及早合理應用抗生素。
本研究顯示，意識障礙和球麻痹是發生 SAP 的獨立危險因素，這與其他研究報道的意識障礙、球麻痹和吞咽困難引起的誤吸是導致 SAP 高發病率的主要原因[2, 5, 24]基本一致。意識障礙時（如嗜睡、昏睡或昏迷），患者舌肌松弛、舌后墜及咽喉肌麻痹使得保護性反射減弱或消失，鼻咽部和肺部的分泌物不能及時排出導致 SAP 的發生。同時，意識障礙的患者通常消化道功能減退，食管下段括約肌功能受損從而胃排空延遲，易使口咽、食管以及胃的內容物誤吸進入呼吸道而誘發肺部感染[25-27]。球麻痹患者通常存在飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀，致使食物殘留口腔或嗆咳引起誤吸，而這些口腔殘留食物、鼻咽部分泌物等多含有大量的病原微生物，從而增加了 SAP 發生風險[28-29]。Bray 等[30]對近 60 000 名腦卒中患者進行的研究表明，如果早期對患者進行吞咽功能障礙評定并采取適當的預防措施，SAP 的發生率將從 13.8% 降至 8%。因此，針對球麻痹患者在進食前需要充分評估其吞咽功能，采取肌電生物反饋治療等方法幫助患者進行吞咽功能鍛煉。而意識障礙和評估篩查后需要安置鼻飼管的患者應當注意控制進食量和進食時體位，避免反流和誤吸增加肺部感染風險。
本研究顯示，慢性肺部疾病是發生 SAP 的獨立危險因素，這與 Teh 等[10]及劉瑞華等[29]的研究結果一致。慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺間質纖維化等慢性肺部疾病患者由于呼吸道上皮細胞變性壞死、肺泡彈性降低，使得呼吸道上皮纖毛運動功能減弱、支氣管吞噬細胞功能減退、小氣道阻塞及腺體分泌增加[25, 31]。此外，大多數慢性肺疾病患者是吸煙者，這損害了他們的免疫防御能力[32]。但需要考慮的是既往有慢性肺病疾病患者可能存在癥狀極不典型的新發感染，混雜在 SAP 患者中干擾對危險因素的判斷。針對既往有慢性肺部疾病的患者，更應該充分評估病情，特別是臥床患者，了解有無新發感染，必要時可考慮給予預防性抗感染治療。
本研究顯示，使用鼻飼管是發生 SAP 的獨立危險因素。Nakajoh 等[33]發現吞咽困難患者中經口進食者的 SAP 發生率高于經鼻飼管進食者，但 Dziewas等[34]報道了 100 名急性腦卒中患者中 44 名因吞咽困難而接受鼻飼管喂養的患者患有肺炎，鼻飼管可能使患者易于誤吸。此外，細菌在鼻飼管上定植也可能造成患者 SAP 發病率增加，鼻飼管喂養時間越長，患肺炎的風險越高[5, 35]。鼻飼管影響了食管上下括約肌解剖的完整性，使食管下段括約肌不能正常的收縮和關閉，口咽部分泌物增多，引起胃內容物反流和誤吸，連帶這些部位的細菌移位，最終導致肺炎發生。因此，正確鼻飼并在患者恢復吞咽功能后盡早取出鼻飼管可以減少定植和誤吸[11, 25, 27]。
綜上所述，急性缺血性腦卒中患者的 SAP 發生率較高，受年齡、慢性肺部疾病、意識障礙、球麻痹和鼻飼管因素的影響。根據發生 SAP 的危險因素對高危患者進行早期識別，針對不同危險因素積極采取有效的防控措施，有利于降低 SAP 的發生率，縮短住院時間，從而改善患者預后，節約社會資源，減輕社會及家庭負擔。然而，本研究僅對 SAP 的危險因素進行了初步探討，不足之處在于本研究為小樣本量的回顧性研究，在后續的研究中尚需增加樣本量，區分不同的腦卒中亞型，增加相關因素種類，對 SAP 進行多中心的前瞻性研究，克服臨床研究中的不同異質性因素，從而建立有效的 SAP 預測評分模型，為早期識別 SAP 高危患者、制定防治方案及改善預后提供更有力的證據。
