華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）是一種罕見的惰性淋巴漿細胞性淋巴瘤，布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）在 WM 的信號通路中起到關鍵性作用，改變了 WM 的治療方式。伊布替尼作為第 1 代 BTK 抑制劑，是可控制毒性特征的前期治療和挽救性治療，但為了克服第 1 代 BTK 抑制劑的耐藥、減少脫靶效應所致不良反應并提高療效，新型 BTK 抑制劑的研發成為熱點。該文就第 1 代和新型 BTK 抑制劑治療 WM 的臨床研究展開論述，旨在為 BTK 抑制劑在 WM 中的更合理應用提供一定依據。
引用本文： 熊艷秋, 張麗. 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑治療華氏巨球蛋白血癥的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(7): 1098-1102. doi: 10.7507/1002-0179.202008274 復制
華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）是一種罕見的慢性、惰性淋巴瘤，特征是血清中存在單克隆免疫球蛋白 M 及淋巴漿細胞浸潤骨髓[1]，其好發于男性，年發病率約為 3/100 萬，平均發病年齡為 63～75 歲[2]，臨床表現為單克隆免疫球蛋白M 相關癥狀和/或腫瘤侵犯組織器官[3]。目前 WM 仍無法治愈，估計患者中位總生存時間為 10～12 年[4]，但新診斷和復發的 WM 患者有多種治療選擇。利妥昔單抗與化學免疫療法相結合（通常包括環磷酰胺、苯達莫司汀、硼替佐米和地塞米松）多年來一直被認為是標準療法，患者通常對這些治療方案有較高的反應率[5-6]，但部分 WM 患者仍存在治療不耐受或疾病難治的情況。在這種背景下，布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑應運而生，第 1 代 BTK 抑制劑伊布替尼的研發和應用在很大程度上改善了 WM 患者的預后和生存，但為了克服第 1 代 BTK 抑制劑的耐藥、減少脫靶效應引起的不良反應并提高療效，新型 BTK 抑制劑及其與其他藥物聯合用于 WM 是當前的研究熱點[7]。本文將按照 BTK 參與 WM 發病的分子機制、第 1 代及新型 BTK 抑制劑相關臨床試驗的思路進行綜述，旨在為 BTK 抑制劑在 WM 中的更合理應用提供一定依據。
1 BTK 參與 WM 發病的分子機制
BTK 屬于非受體蛋白酪氨酸激酶 Tec 家族的成員之一[8]，是 B 細胞受體信號通路的關鍵激酶，而 B 細胞受體信號通路是 B 細胞發育的關鍵[9-10]。B 細胞受體激活后生成的磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸可將 BTK 募集到 B 細胞受體復合物中，然后 BTK 被 Src 家族激酶磷酸化；活化的 BTK 磷酸化磷脂酶 C-γ2，后者活化蛋白激酶 C，最后活化核因子κB[11]；核因子κB 誘導 BTK 基因進一步轉錄，從而誘導凋亡抑制[12]。此外，90%～95%的 WM 患者都存在 MYD88（myeloid differentiation primary response gene 88）的 L265P 突變（MYD88L265P 突變），該突變可導致 BTK 活化，活化后的 BTK 隨后活化 B 細胞中的重要蛋白質即核因子κB，進而提高 WM 細胞的存活率[13]。上述發現為 BTK 抑制劑治療 WM 提供了理論依據。
2 第 1 代 BTK 抑制劑伊布替尼
2.1 伊布替尼概述
伊布替尼是一種不可逆的 BTK 抑制劑，可與 BTK 中的非催化半胱氨酸殘基（Cys-481）共價結合，通過特定的活性位點阻斷 B 細胞受體信號傳導，從而抑制 B 細胞增殖，誘導細胞凋亡[14]，是第 1 個獲得批準上市的口服 BTK 抑制劑[15]。早在 2013 年就有研究評估了伊布替尼在 50 例復發/難治性 B 細胞淋巴瘤患者中的療效，結果顯示該藥對 WM 效果較好[16]。還有研究顯示，30 例 MYD88L265P 突變的初治 WM 患者對伊布替尼的總反應率為 100%，其中 83%至少達到了部分緩解；另外，盡管該研究結果受限于隨訪時間較短（中位隨訪時間為 14.6 個月），但患者的 18 個月無進展生存率估值達 92%[17]。因此，根據 63 例既往治療過的 WM 患者的Ⅱ期臨床試驗（總反應率為 91%，主要反應率為 73%），伊布替尼于 2015 年 1 月 29 日獲得美國食品藥品監督管理局的批準，用于治療有癥狀的 WM 患者[18]。對上述 63 例復發/難治性 WM 患者的后期隨訪數據表明，伊布替尼在 MYD88 突變和 CXCR4（CXC chemokine receptor 4）野生型（CXCR4WT）的 WM 患者中反應率最高，而在 MYD88 和 CXCR4 未突變 WM 患者中反應率最差[19]。進一步的Ⅲ期試驗評估了伊布替尼治療 WM 的安全性和有效性[20-21]。31 例既往接受過治療的 WM 患者（包括利妥昔單抗耐藥患者）接受中位時間為 38.4 個月的單用伊布替尼治療后，總反應率為 90%，主要反應率為 77%，36 個月的無進展生存率和總生存率分別為 61%和 84%，且未見嚴重的出血和心房顫動事件[20]。150 例初治及復發的 WM 受試者按 1∶1 隨機分為伊布替尼聯合利妥昔單抗組與利妥昔單抗聯合安慰劑組，結果顯示，在 MYD88L265P/CXCR4WT 患者中，試驗組的 36 個月無進展生存率為 84%，對照組為 29%；MYD88L265P/CXCR4WHIM 患者中該比例分別為 64%和 26%；MYD88WT/CXCR4WT 患者中該比例分別為 82%和 44%[21]。因此，MYD88 突變對 WM 患者的靶向藥物治療起關鍵作用，且 MYD88 突變的 WM 患者從伊布替尼中的獲益優于野生型 WM 患者。同時，伊布替尼在真實世界中治療 WM 的療效及安全性結論[22]與臨床試驗[18-21]是一致的，這些都為 WM 患者的治療提供了新的選擇。
2.2 伊布替尼的耐藥性及不良反應
伊布替尼雖具有明顯抗腫瘤作用，但極少部分 WM 患者存在原發及繼發耐藥[23]。在伊布替尼的治療中，具有 CXCR4 突變的患者起效時間慢，非常好的部分緩解（very good partialre sponse，VGPR）率低且無進展生存期較短[24]。全基因測序研究表明，20%～40%的 WM 患者存在 CXCR4 突變[25]，其中 80%～90%的 CXCR4 突變位于與伊布替尼耐藥相關的 S338X 位點[26]，其機制可能與 CXCR4S338X 促進 Akt 和細胞外信號調節激酶 1/2 活化相關[25]。目前研究者們仍在積極探索伊布替尼聯合 CXCR4 抗體治療有癥狀的 WM 患者[27]。
雖然伊布替尼是一種強力的 BTK 抑制劑，但它具有多種脫靶效應，可抑制 BTK 之外的其他分子，包括表皮生長因子受體、Src、白細胞介素-2 誘導的 T 細胞激酶等[7]，而這些分子可能與 BTK 抑制劑相關不良反應有關。10%～20%的患者使用伊布替尼后會出現心房顫動，而伊布替尼致心律失常似乎是通過抑制磷脂酰肌醇 3 激酶-Akt 通路介導，目前并不建議因心房顫動而終止治療[28]。但是患者需接受心臟內科咨詢和適當的抗凝治療，最好采用新型抗凝藥物[29]。同時腹瀉也是伊布替尼的常見不良反應之一，此外，少部分患者還可能發生血液學不良反應（包括血小板減少、貧血、中性粒細胞減少等）[30]。目前，為了最小化脫靶效應和相關毒性，尚需要研發更多的 BTK 抑制劑，因而國內外也開始了一系列新型 BTK 抑制劑的開發和研究。
3 新型 BTK 抑制劑治療 WM 的探索性臨床試驗
3.1 阿卡替尼
阿卡替尼（acalabrutinib，ACP-196）是一種新型的不可逆轉的 BTK 抑制劑，具有半衰期更短、口服吸收迅速等優點[31]。目前該藥已在一項單臂Ⅱ期研究中完成評估[32]。該研究納入了初治 WM 患者（n=14）和復發/難治性 WM 患者（n=92），經過中位時間為 27.4 個月的隨訪，結果顯示 14 例初治 WM 患者中有 13 例獲得了總體緩解，總反應率為 93%，復發/難治性 WM 患者中，總反應率為 93%，該反應率與伊布替尼單藥治療的反應率一致[32]。而在中位反應時間、無進展生存期和總生存期方面，阿卡替尼的療效結果也與伊布替尼單藥[17]或聯合利妥昔單抗治療[21]的結果相似。阿卡替尼治療后患者的 2 年無進展生存率和總生存率分別為 82%和 89%，與伊布替尼類似[32]。對 50 例 WM 患者的 MYD88 基因型評估顯示， 72%具有 MYD88L265P 突變，MYD88L265P 基因型患者的主要反應率為 78%，VGPR 率為 28%，MYD88WT 患者的主要反應率為 57%，VGPR 率為 0[32]。總體而言，阿卡替尼的療效與伊布替尼[14]相似。阿卡替尼的常見不良反應也與伊布替尼相似，包括頭痛（39%）、腹瀉（33%）、挫傷（29%）、頭暈（25%）、疲勞（23%）、惡心（23%）、上呼吸道感染（22%）和關節痛（20%）[32]。綜上，對于初治 WM 以及復發/難治性 WM 患者，阿卡替尼作為單藥治療是有效的，其安全性可控。
3.2 澤布替尼
澤布替尼（zanubrutinib，BGB-3111）是另一種不可逆的 BTK 抑制劑，相對于第 1 代 BTK 抑制劑伊布替尼，澤布替尼具有更好的特異性，其對表皮生長因子、白細胞介素-2 誘導的 T 細胞激酶、Janus 激酶 3、人表皮生長因子受體 2 和 Tec 家族激酶的脫靶效應更低[33]，因而可能以較少的脫靶反應而打擊 BTK[34]。有研究納入接受澤布替尼治療的 77 例 WM 患者（包括初治 WM 患者 24 例和復發/難治性 WM 患者 53 例），用藥劑量范圍為 40 mg/d 至推薦劑量 160 mg/次、2 次/d 或 320 mg/次、1 次/d。結果顯示，整個患者隊列的客觀反應率為 96%，VGPR 和完全緩解的總比例為 45%；患者中達到 VGPR 和完全緩解的比例隨時間推移增加，第 6、12、24 個月分別為 22%、33%、45%；MYD88L265P 患者的主要反應率較高（86%）；8 例 MYD88WT 患者中 5 例實現了 VGPR，這與接受伊布替尼治療的 MYD88WT 患者相比顯著提高[35]。ASPEN 研究中，研究者對 26 例 MYD88WT 和 2 例 MYD88 突變狀態未知的患者進行澤布替尼的研究，結果顯示澤布替尼的總反應率為 80%，最佳緩解率為 50%，VGPR 率為 26.9%，患者 12 個月無進展生存率為 72.4%[36]。基于這些結果，有研究者在一項 WM 患者的Ⅲ期臨床試驗中進行了澤布替尼與伊布替尼的頭對頭比較，即將 MYD88 突變的患者按 1∶1 隨機分配至澤布替尼組（160 mg/次、2 次/d）或伊布替尼組（420 mg/次、1 次/d），而未攜帶 MYD88 突變的患者單獨分為一個隊列接受澤布替尼治療，并且單獨報告相應結果[37]。該研究納入 2017 年－2018 年 7 月的 201 例患者并進行隨機分組，中位隨訪時間為 19.4 個月，結果顯示澤布替尼組與伊布替尼組患者完全緩解+VGPR 的比例分別為 28.4%和 19.2%（P=0.0921），而未攜帶 MYD88 突變患者的總反應率為 81%，主要反應率為 54%（1 例完全緩解，VGPR 率為23%）[37]。該研究未達到主要研究終點，未顯示澤布替尼治療 WM 后患者的完全緩解+VGPR 比例優于伊布替尼，兩種藥物整體安全且可耐受，不良反應多為 1～2 級，主要的 3 級及以上不良反應包括中性粒細胞減少（澤布替尼組和伊布替尼組的發生率分別為 16%和 8%）和高血壓（澤布替尼組和伊布替尼組的發生率分別為 6%和 11%），無患者因心房顫動和高血壓而停止治療[37]。上述研究表明接受澤布替尼的 WM 患者可獲得深度和持久的緩解，該藥具有良好的安全性，對 MYD88L265P 和 MYD88WT 患者均有效。
4 其他 BTK 抑制劑
替拉魯替尼（tirabrutinib，ONO-459，GS-459）也屬于新型 BTK 抑制劑，該藥單藥用于 WM 患者（包括初治 WM 患者 18 例和復發/難治性 WM 患者 9 例）的Ⅱ期研究中，經過中位時間為 6 個月的隨訪后，18 例初治 WM 患者的主要反應率達到 77.8%，復發/難治性 WM 患者的主要反應率達到 88.9%，初治 WM 患者中 VGPR 率為 5.6%，復發/難治性 WM 患者中該比例為 0[38]。替拉魯替尼的不良反應中最常見的是皮疹（41%）、中性粒細胞減少癥（22%）和白細胞減少癥（15%），多數是 1 級和 2 級不良反應[38]。
5 小結與展望
綜上，BTK 在 WM 的克隆信號傳導途徑中起著關鍵的作用，并且介導了 MYD88L265P 的自發激活，改變了 WM 的治療模式。伊布替尼作為可控制毒性特征的前期治療和挽救性治療，目前其療效已獲肯定。同時為了克服耐藥、減少脫靶效應引起的不良反應并提高療效，出現了第 2 代 BTK 抑制劑，包括阿卡替尼、澤布替尼等。此外，目前正在進行早期臨床試驗的其他新型 BTK 抑制劑還包括 ARQ-531、LOXO-305（可逆抑制劑）、vecabrutinib（SNS-062）。但仍需長期的隨訪數據來確定新型 BTK 抑制劑是否更有效、更安全且能克服伊布替尼的耐藥性，期待未來能有更多的研究結果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）是一種罕見的慢性、惰性淋巴瘤，特征是血清中存在單克隆免疫球蛋白 M 及淋巴漿細胞浸潤骨髓[1]，其好發于男性，年發病率約為 3/100 萬，平均發病年齡為 63～75 歲[2]，臨床表現為單克隆免疫球蛋白M 相關癥狀和/或腫瘤侵犯組織器官[3]。目前 WM 仍無法治愈，估計患者中位總生存時間為 10～12 年[4]，但新診斷和復發的 WM 患者有多種治療選擇。利妥昔單抗與化學免疫療法相結合（通常包括環磷酰胺、苯達莫司汀、硼替佐米和地塞米松）多年來一直被認為是標準療法，患者通常對這些治療方案有較高的反應率[5-6]，但部分 WM 患者仍存在治療不耐受或疾病難治的情況。在這種背景下，布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑應運而生，第 1 代 BTK 抑制劑伊布替尼的研發和應用在很大程度上改善了 WM 患者的預后和生存，但為了克服第 1 代 BTK 抑制劑的耐藥、減少脫靶效應引起的不良反應并提高療效，新型 BTK 抑制劑及其與其他藥物聯合用于 WM 是當前的研究熱點[7]。本文將按照 BTK 參與 WM 發病的分子機制、第 1 代及新型 BTK 抑制劑相關臨床試驗的思路進行綜述，旨在為 BTK 抑制劑在 WM 中的更合理應用提供一定依據。
1 BTK 參與 WM 發病的分子機制
BTK 屬于非受體蛋白酪氨酸激酶 Tec 家族的成員之一[8]，是 B 細胞受體信號通路的關鍵激酶，而 B 細胞受體信號通路是 B 細胞發育的關鍵[9-10]。B 細胞受體激活后生成的磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸可將 BTK 募集到 B 細胞受體復合物中，然后 BTK 被 Src 家族激酶磷酸化；活化的 BTK 磷酸化磷脂酶 C-γ2，后者活化蛋白激酶 C，最后活化核因子κB[11]；核因子κB 誘導 BTK 基因進一步轉錄，從而誘導凋亡抑制[12]。此外，90%～95%的 WM 患者都存在 MYD88（myeloid differentiation primary response gene 88）的 L265P 突變（MYD88L265P 突變），該突變可導致 BTK 活化，活化后的 BTK 隨后活化 B 細胞中的重要蛋白質即核因子κB，進而提高 WM 細胞的存活率[13]。上述發現為 BTK 抑制劑治療 WM 提供了理論依據。
2 第 1 代 BTK 抑制劑伊布替尼
2.1 伊布替尼概述
伊布替尼是一種不可逆的 BTK 抑制劑，可與 BTK 中的非催化半胱氨酸殘基（Cys-481）共價結合，通過特定的活性位點阻斷 B 細胞受體信號傳導，從而抑制 B 細胞增殖，誘導細胞凋亡[14]，是第 1 個獲得批準上市的口服 BTK 抑制劑[15]。早在 2013 年就有研究評估了伊布替尼在 50 例復發/難治性 B 細胞淋巴瘤患者中的療效，結果顯示該藥對 WM 效果較好[16]。還有研究顯示，30 例 MYD88L265P 突變的初治 WM 患者對伊布替尼的總反應率為 100%，其中 83%至少達到了部分緩解；另外，盡管該研究結果受限于隨訪時間較短（中位隨訪時間為 14.6 個月），但患者的 18 個月無進展生存率估值達 92%[17]。因此，根據 63 例既往治療過的 WM 患者的Ⅱ期臨床試驗（總反應率為 91%，主要反應率為 73%），伊布替尼于 2015 年 1 月 29 日獲得美國食品藥品監督管理局的批準，用于治療有癥狀的 WM 患者[18]。對上述 63 例復發/難治性 WM 患者的后期隨訪數據表明，伊布替尼在 MYD88 突變和 CXCR4（CXC chemokine receptor 4）野生型（CXCR4WT）的 WM 患者中反應率最高，而在 MYD88 和 CXCR4 未突變 WM 患者中反應率最差[19]。進一步的Ⅲ期試驗評估了伊布替尼治療 WM 的安全性和有效性[20-21]。31 例既往接受過治療的 WM 患者（包括利妥昔單抗耐藥患者）接受中位時間為 38.4 個月的單用伊布替尼治療后，總反應率為 90%，主要反應率為 77%，36 個月的無進展生存率和總生存率分別為 61%和 84%，且未見嚴重的出血和心房顫動事件[20]。150 例初治及復發的 WM 受試者按 1∶1 隨機分為伊布替尼聯合利妥昔單抗組與利妥昔單抗聯合安慰劑組，結果顯示，在 MYD88L265P/CXCR4WT 患者中，試驗組的 36 個月無進展生存率為 84%，對照組為 29%；MYD88L265P/CXCR4WHIM 患者中該比例分別為 64%和 26%；MYD88WT/CXCR4WT 患者中該比例分別為 82%和 44%[21]。因此，MYD88 突變對 WM 患者的靶向藥物治療起關鍵作用，且 MYD88 突變的 WM 患者從伊布替尼中的獲益優于野生型 WM 患者。同時，伊布替尼在真實世界中治療 WM 的療效及安全性結論[22]與臨床試驗[18-21]是一致的，這些都為 WM 患者的治療提供了新的選擇。
2.2 伊布替尼的耐藥性及不良反應
伊布替尼雖具有明顯抗腫瘤作用，但極少部分 WM 患者存在原發及繼發耐藥[23]。在伊布替尼的治療中，具有 CXCR4 突變的患者起效時間慢，非常好的部分緩解（very good partialre sponse，VGPR）率低且無進展生存期較短[24]。全基因測序研究表明，20%～40%的 WM 患者存在 CXCR4 突變[25]，其中 80%～90%的 CXCR4 突變位于與伊布替尼耐藥相關的 S338X 位點[26]，其機制可能與 CXCR4S338X 促進 Akt 和細胞外信號調節激酶 1/2 活化相關[25]。目前研究者們仍在積極探索伊布替尼聯合 CXCR4 抗體治療有癥狀的 WM 患者[27]。
雖然伊布替尼是一種強力的 BTK 抑制劑，但它具有多種脫靶效應，可抑制 BTK 之外的其他分子，包括表皮生長因子受體、Src、白細胞介素-2 誘導的 T 細胞激酶等[7]，而這些分子可能與 BTK 抑制劑相關不良反應有關。10%～20%的患者使用伊布替尼后會出現心房顫動，而伊布替尼致心律失常似乎是通過抑制磷脂酰肌醇 3 激酶-Akt 通路介導，目前并不建議因心房顫動而終止治療[28]。但是患者需接受心臟內科咨詢和適當的抗凝治療，最好采用新型抗凝藥物[29]。同時腹瀉也是伊布替尼的常見不良反應之一，此外，少部分患者還可能發生血液學不良反應（包括血小板減少、貧血、中性粒細胞減少等）[30]。目前，為了最小化脫靶效應和相關毒性，尚需要研發更多的 BTK 抑制劑，因而國內外也開始了一系列新型 BTK 抑制劑的開發和研究。
3 新型 BTK 抑制劑治療 WM 的探索性臨床試驗
3.1 阿卡替尼
阿卡替尼（acalabrutinib，ACP-196）是一種新型的不可逆轉的 BTK 抑制劑，具有半衰期更短、口服吸收迅速等優點[31]。目前該藥已在一項單臂Ⅱ期研究中完成評估[32]。該研究納入了初治 WM 患者（n=14）和復發/難治性 WM 患者（n=92），經過中位時間為 27.4 個月的隨訪，結果顯示 14 例初治 WM 患者中有 13 例獲得了總體緩解，總反應率為 93%，復發/難治性 WM 患者中，總反應率為 93%，該反應率與伊布替尼單藥治療的反應率一致[32]。而在中位反應時間、無進展生存期和總生存期方面，阿卡替尼的療效結果也與伊布替尼單藥[17]或聯合利妥昔單抗治療[21]的結果相似。阿卡替尼治療后患者的 2 年無進展生存率和總生存率分別為 82%和 89%，與伊布替尼類似[32]。對 50 例 WM 患者的 MYD88 基因型評估顯示， 72%具有 MYD88L265P 突變，MYD88L265P 基因型患者的主要反應率為 78%，VGPR 率為 28%，MYD88WT 患者的主要反應率為 57%，VGPR 率為 0[32]。總體而言，阿卡替尼的療效與伊布替尼[14]相似。阿卡替尼的常見不良反應也與伊布替尼相似，包括頭痛（39%）、腹瀉（33%）、挫傷（29%）、頭暈（25%）、疲勞（23%）、惡心（23%）、上呼吸道感染（22%）和關節痛（20%）[32]。綜上，對于初治 WM 以及復發/難治性 WM 患者，阿卡替尼作為單藥治療是有效的，其安全性可控。
3.2 澤布替尼
澤布替尼（zanubrutinib，BGB-3111）是另一種不可逆的 BTK 抑制劑，相對于第 1 代 BTK 抑制劑伊布替尼，澤布替尼具有更好的特異性，其對表皮生長因子、白細胞介素-2 誘導的 T 細胞激酶、Janus 激酶 3、人表皮生長因子受體 2 和 Tec 家族激酶的脫靶效應更低[33]，因而可能以較少的脫靶反應而打擊 BTK[34]。有研究納入接受澤布替尼治療的 77 例 WM 患者（包括初治 WM 患者 24 例和復發/難治性 WM 患者 53 例），用藥劑量范圍為 40 mg/d 至推薦劑量 160 mg/次、2 次/d 或 320 mg/次、1 次/d。結果顯示，整個患者隊列的客觀反應率為 96%，VGPR 和完全緩解的總比例為 45%；患者中達到 VGPR 和完全緩解的比例隨時間推移增加，第 6、12、24 個月分別為 22%、33%、45%；MYD88L265P 患者的主要反應率較高（86%）；8 例 MYD88WT 患者中 5 例實現了 VGPR，這與接受伊布替尼治療的 MYD88WT 患者相比顯著提高[35]。ASPEN 研究中，研究者對 26 例 MYD88WT 和 2 例 MYD88 突變狀態未知的患者進行澤布替尼的研究，結果顯示澤布替尼的總反應率為 80%，最佳緩解率為 50%，VGPR 率為 26.9%，患者 12 個月無進展生存率為 72.4%[36]。基于這些結果，有研究者在一項 WM 患者的Ⅲ期臨床試驗中進行了澤布替尼與伊布替尼的頭對頭比較，即將 MYD88 突變的患者按 1∶1 隨機分配至澤布替尼組（160 mg/次、2 次/d）或伊布替尼組（420 mg/次、1 次/d），而未攜帶 MYD88 突變的患者單獨分為一個隊列接受澤布替尼治療，并且單獨報告相應結果[37]。該研究納入 2017 年－2018 年 7 月的 201 例患者并進行隨機分組，中位隨訪時間為 19.4 個月，結果顯示澤布替尼組與伊布替尼組患者完全緩解+VGPR 的比例分別為 28.4%和 19.2%（P=0.0921），而未攜帶 MYD88 突變患者的總反應率為 81%，主要反應率為 54%（1 例完全緩解，VGPR 率為23%）[37]。該研究未達到主要研究終點，未顯示澤布替尼治療 WM 后患者的完全緩解+VGPR 比例優于伊布替尼，兩種藥物整體安全且可耐受，不良反應多為 1～2 級，主要的 3 級及以上不良反應包括中性粒細胞減少（澤布替尼組和伊布替尼組的發生率分別為 16%和 8%）和高血壓（澤布替尼組和伊布替尼組的發生率分別為 6%和 11%），無患者因心房顫動和高血壓而停止治療[37]。上述研究表明接受澤布替尼的 WM 患者可獲得深度和持久的緩解，該藥具有良好的安全性，對 MYD88L265P 和 MYD88WT 患者均有效。
4 其他 BTK 抑制劑
替拉魯替尼（tirabrutinib，ONO-459，GS-459）也屬于新型 BTK 抑制劑，該藥單藥用于 WM 患者（包括初治 WM 患者 18 例和復發/難治性 WM 患者 9 例）的Ⅱ期研究中，經過中位時間為 6 個月的隨訪后，18 例初治 WM 患者的主要反應率達到 77.8%，復發/難治性 WM 患者的主要反應率達到 88.9%，初治 WM 患者中 VGPR 率為 5.6%，復發/難治性 WM 患者中該比例為 0[38]。替拉魯替尼的不良反應中最常見的是皮疹（41%）、中性粒細胞減少癥（22%）和白細胞減少癥（15%），多數是 1 級和 2 級不良反應[38]。
5 小結與展望
綜上，BTK 在 WM 的克隆信號傳導途徑中起著關鍵的作用，并且介導了 MYD88L265P 的自發激活，改變了 WM 的治療模式。伊布替尼作為可控制毒性特征的前期治療和挽救性治療，目前其療效已獲肯定。同時為了克服耐藥、減少脫靶效應引起的不良反應并提高療效，出現了第 2 代 BTK 抑制劑，包括阿卡替尼、澤布替尼等。此外，目前正在進行早期臨床試驗的其他新型 BTK 抑制劑還包括 ARQ-531、LOXO-305（可逆抑制劑）、vecabrutinib（SNS-062）。但仍需長期的隨訪數據來確定新型 BTK 抑制劑是否更有效、更安全且能克服伊布替尼的耐藥性，期待未來能有更多的研究結果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。