營養不良與危重癥兒童結局直接相關。提供合理的營養治療可減輕疾病引起的高分解代謝狀態，減輕細胞氧化損傷和調節免疫反應，并改善臨床預后。危重癥兒童營養供給已經從輔助支持轉變為重要治療手段之一。腸內途徑是提供營養的首選途徑，但腸外營養是腸內營養供給不足或缺乏時唯一的補充和替代手段。該文就危重癥兒童腸外營養啟動時機，腸外營養中的蛋白質和氨基酸，早期腸外營養產生不利影響的機制以及早產兒腸外營養相關問題進行了綜述，以提示兒科重癥監護室臨床醫生加強對腸外營養的評估和管理。
引用本文： 黨紅星, 許峰. 危重癥兒童腸外營養啟動的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(7): 1103-1107. doi: 10.7507/1002-0179.202108297 復制
與成人相比，危重癥兒童宏量營養素儲存有限，能量需求相對較高，可導致大量熱量和其他宏量營養素缺乏[1]。雖然腸內營養的重要性不言而喻，然而在兒科重癥監護室（pediatric intensive care unit，PICU），腸內喂養中斷因各種原因頻繁發生，如患兒需要進行外科手術前后，或進行各種特殊檢查，臨床操作需要，以及各種喂養不耐受[2]。甚至部分危重癥兒童由于病情嚴重，無法正常口服喂養，或常因胃排空障礙或腸梗阻也無法耐受鼻胃管或鼻十二指腸管喂養。因此，這部分患兒常常通過腸外營養來補充腸內營養攝入不足，甚至不得不由全腸外營養替代腸內營養。目前，世界范圍內的 PICU 在危重癥兒童營養實踐方面存在顯著差異，官方指南關于危重癥兒童腸外營養起始時間和起始閾值、宏量營養素目標、營養輸注時間、補充性腸外營養的組成和劑量差異很大[3-6]。本文綜述了目前關于危重癥兒童腸外營養啟動中比較重要的幾個問題，以提示 PICU 臨床醫生把握要點，關注腸外營養。
1 腸外營養啟動時機
腸外營養啟動時機一直是危重癥兒童腸外營養討論的焦點[7]。很多臨床觀察研究表明，包括成人在內的危重癥患者發生營養不良與較差的臨床結局相關，如抗感染療效較差，機械通氣時間延長，創傷恢復時間延遲等[8-9]。因此美國危重癥醫學學會與美國腸外和腸內營養學會在《兒科危重癥患者營養支持治療指南》中建議，當腸內營養供應不足、無法供給或出現腸內營養禁忌證時，應開始補充腸外營養。或者將營養不良或低出生體重兒童預計超過 3～5 d 腸內營養不達標，營養良好的兒童 5～7 d 腸內營養不達標作為腸外營養啟動時機[3，6]。但此類指導意見往往比較抽象并難以把握，而且基于觀察性研究的結果尚不能確定營養不良和臨床預后之間存在直接因果關系。
通常嚴重營養不良多存在于病程較長且病情比較嚴重的患兒，不良預后通常和疾病本身直接相關，提供最佳的營養支持有利于疾病的康復，但并不一定能顯著改變疾病的預后。換而言之，雖然從直觀上看，提供早期營養是有益的，但這并不一定意味著危重疾病早期的營養支持必將改善臨床預后[10]。
目前國際上將重癥醫學科（intensive care unit，ICU）入院后 48 h 內開始補充腸外營養定義為早期腸外營養，而將 ICU 入院后第 8 天開始腸外營養定義為晚期腸外營養[1]。
一項納入 4 640 例患者的大型多中心成人危重癥在 ICU 早期與晚期腸外營養的隨機對照研究顯示，與早期開始補充腸外營養相比，晚期腸外營養與更低的 ICU 感染發生率相關，且機械通氣和腎臟替代治療時間更短，ICU 和總住院時間也更短[11]。與成人相比，危重癥兒童的能量、脂肪和蛋白質儲存有限，能量需求和消耗相對較高[1]，此類患兒更容易受到營養素缺乏的影響，因此在危重癥兒童中不同腸外營養啟動時機所導致的結果可能與成人不同[12]。
比利時、荷蘭和加拿大的 3 個 PICU 進行了一項近年來最大的多中心小兒危重疾病早期與晚期腸外營養（pediatric early vs late parenteral nutrition in intensive care unit，PEPaNIC）的隨機對照研究[13]。該研究對 1 440 例 0～17 歲的危重癥兒童進行了營養干預研究，與早期給予腸外營養相比，晚期腸外營養在兒童中的臨床優勢比在成人研究中更明顯，雖然兩組的死亡率相似，但在接受晚期腸外營養的危重癥兒童組中，新發感染以及接受腎臟替代治療的比例更低，平均住院時間更短，機械通氣時間也更短，接受晚期腸外營養的危重癥兒童血漿γ-谷氨酰轉移酶和堿性磷酸酶水平也低于早期腸外營養，而且早期腸外營養與較高的膽紅素和 C 反應蛋白水平相關，且該結果與疾病診斷種類、疾病嚴重程度、營養不良風險以及患兒年齡不相關，也與 PICU 住院期間低血糖發生率或體重減輕沒有相關性[13]。而另一項國內的單中心回顧性研究表明，較早開始補充腸外營養與較晚開始補充腸外營養相比，相關的醫院感染率更高[14]。另外 Mehta 對 31 個 PICU 的觀察性研究表明，一般情況下腸外營養的使用與較高的死亡率相關[1]。
由于新生兒比年齡較大的兒童更容易出現宏量營養素缺乏[15-16]，PEPaNIC 研究隨后又對出生后 4 周、1 周及不到 1 d 的足月新生兒進行了二次分析，發現晚期腸外營養可以使出生不到 1 d 及 1 周 的新生兒的醫院感染減少，所有年齡組的新生兒對重癥監護和機械通氣的依賴減少，這與年齡較大的兒童和成人的研究結果一致[13，17]。
在 PICU，晚期腸外營養的好處不僅表現在臨床的方面，而且從健康經濟學的角度來看也是如此。一項成本效益研究表明，與早期補充腸外營養相比，由于晚期腸外營養可能減少相關并發癥及縮短 PICU 住院時間，其直接醫療總成本要低得多[18]。
然而，由于針對危重癥兒童補充腸外營養時機的研究相對很少，并且由于營養研究的特殊性[19]，以及沒有兒童或嬰兒專用的成品腸外營養制劑，腸外營養組成差異較大，這些觀察性研究的設計往往存在很高的混雜變量偏倚風險。而且自 PEPaNIC 的研究之后，沒有其他隨機對照試驗對危重癥兒童補充腸外營養的使用或時間進行調查。未來需要進一步的隨機對照試驗來確定在 PICU 中開始補充腸外營養的理想時間點。
2 腸外營養中的蛋白質和氨基酸
目前國內外已有較多指南和共識對兒童腸外營養組方給出指導性意見，但實際在危重癥兒童的臨床應用中，主要的宏量營養素包括葡萄糖、蛋白質和脂肪的使用劑量仍存在較大差異[20]。其中蛋白質目標及使用時機是討論和爭議較大的內容。對于腸內營養，有研究評估了腸內攝入蛋白質與危重兒童臨床結果之間的關系[21-22]。在一項包含 500 例機械通氣危重癥兒童的研究表明，蛋白質攝入量大于 60%生理需要量與較低的 60 d 死亡率相關[1]。另一項針對同一組的大型多中心觀察性研究顯示，在 1 245 例機械通氣的危重癥兒童中，較高的腸內蛋白質攝入量與較低的死亡率之間存在關聯，而且這種影響是蛋白質劑量依賴性的，與能量攝入無關[21]。研究推測，由于危重癥兒童分解代謝占優勢，持續低蛋白血癥與不良預后相關[23]，由此推斷如能通過腸內增加蛋白質和氨基酸的供給，可能有助于緩解肌肉蛋白質的降解，抑制負氮平衡，促進肌肉蛋白質的合成，以平衡和維持正常的生理機能，減輕 PICU 患兒獲得性肌無力的嚴重程度[24]。
然而，對于腸外營養，一項前瞻性的成人重癥監護室早期與晚期腸外營養[25]研究的分析并不支持危重癥患者早期靜脈補充氨基酸和蛋白質，認為在早期腸外營養增加宏量營養素攝入，包括更多的氨基酸，并不能抵消肌肉萎縮，實際上反而增加了在 ICU 發生肌無力的風險。而在前述 PEPaNIC 隨機化后的腸外營養觀察性研究中發現，PICU 住院的危重癥兒童隨著靜脈輸注氨基酸劑量的增加，獲得新發感染的可能性更高，機械通氣時間更長，PICU 住院時間也更長，甚至低劑量的氨基酸也可能是有害的[22]。反而發現在 PICU 住院的前 3 d，較多的葡萄糖供給與較少的感染發生率獨立相關，而且較多的脂肪供給與較早的 PICU 出院率獨立相關[22]。
因此可推論，通過腸內途徑攝入能量和蛋白質有益于危重癥兒童，但腸外營養途徑過早或過多攝入氨基酸或蛋白質則可能有害。但由于缺乏對疾病嚴重程度評分的統一使用，醫生腸外營養處方對氨基酸的配比差異較大，以及存在大量接受腸內營養和腸外營養綜合治療的患者，可能會使這些觀察結果產生偏差。仍需要對危重癥兒童進行大規模前瞻性隨機對照試驗，以確定腸外營養的最佳組成[26]。
3 早期腸外營養產生不利影響的潛在機制
在危重癥兒童中，早期腸外營養造成長期機體損害的潛在機制仍未被完全闡明。如前所述，在 PEPaNIC 研究中，早期腸外營養靜脈補充氨基酸與誘發短期不良結果相關[22]。由于自噬是危重癥患者免疫和損傷修復的重要因素[27]，而氨基酸則是自噬的強大抑制因子[28]。研究發現，與晚期腸外營養相比，暴露于早期腸外營養的成年患者的肌肉中出現了自噬激活抑制，同樣在危重疾病的動物模型中，氨基酸抑制了自噬的激活[25，27，29]。
其次，由于危重疾病急性期的肌肉萎縮可能是一種適應性反應，旨在為糖異生提供底物，以滿足重要器官的能量需求[30]。故有觀點一直認為補充氨基酸和其他一些營養素可以避免或減少內源性氨基酸釋放，減輕危重疾病時的高分解代謝反應，減少肌肉蛋白分解[30]，并可以刺激肌肉蛋白合成。但實際上，一旦外源性氨基酸的供給超過機體合成蛋白質能力，就不再促進肌肉蛋白合成，而是被運送到肝臟生產尿素[31]。由于危重癥患者常伴有不同程度的肝功能受損，在接受早期腸外營養的前 2 周，注射氨基酸不能抵消肌肉蛋白分解[25]，但可能增加血漿尿素水平和尿氮排泄（凈浪費額外氮攝入量的 63%）[32]，這可能對肝臟和腎臟造成進一步的損害。
從長期預后來看，早期腸外營養的不利影響主要表現在對神經認知發育的抑制。已有研究表明，進入 PICU 的危重兒童白細胞端粒明顯短于匹配的健康兒童，腸外營養的早期啟動進一步縮短了端粒，這是一種獨立于其他決定因素的不良效應，并且與基線危險因素無關[33]。
此外，出生后第 1 年是大腦發育的關鍵和容易受環境影響的敏感窗口期。出生后 29 d～11 個月的危重癥兒童暴露于早期腸外營養的影響最大，可導致遠期認知、情感和社交障礙，而 5 歲以上的兒童似乎不太容易受到早期腸外營養對認知方面的影響[34]，可能超過這個年齡，也過了大腦發育的“關鍵”和“敏感窗口”期。
4 早產兒腸外營養
在發達國家和我國高等級新生兒重癥監護病房中，極早產兒在新生兒期的存活已超過 90%[35]。營養狀況是早產兒健康和生存的關鍵決定因素。早產兒如果像足月兒一樣，能夠在出生后 3 個月體重增長 2～3 倍，按比例營養需求則遠超足月兒。
早產是神經發育不良的一個危險因素，尤其極早產和超早產兒發生腦損傷及神經發育損害的風險更高。雖然受到多種偏倚的影響，且缺乏前瞻性的隨機試驗，但在大多數回顧性觀察性研究中發現，早產兒最初幾周的生長速度和長期神經發育之間存在顯著關聯，如何降低神經發育損害的發生率以改善遠期預后，是目前全球關注的重要問題[36]。其中合理的營養供給時機是最重要的因素之一。
由于在出生后腸道發育不成熟，部分早產兒尤其是極早產兒在出生后前幾周不可避免地需要腸外營養。腸外營養取代了通過胎盤輸送母胎營養供給，但遠未接近臍血的復雜成分，往往不能滿足營養需要，而且腸外營養在早產兒可能導致更嚴重的并發癥（如膿毒癥、膽汁淤積、血栓形成），加上不能或延遲提供足夠的腸內營養，往往導致宮外生長受限。然而對于沒有嚴重疾病（如嚴重壞死性小腸結腸炎）的早產兒，宮外生長受限至少在一定程度上是可以通過從出生開始優化腸外營養來預防的[37-40]。
但是對于這部分早產兒，如何優化腸外營養是一個關鍵問題，因為腸外營養是出生后 2 周內營養攝入的主要來源，以確保最佳的大腦生長。除了葡萄糖，氨基酸的供給是早產兒生長的驅動力，在每天只攝入葡萄糖并缺乏氮供應的情況下，早產兒每 24 h 會損失 1%～2%的蛋白質儲備[41]，氮平衡隨著氨基酸攝入的增加而增加。如果可能的話，應該從出生時就開始提供為嬰兒設計的氨基酸混合物（含有大量的支鏈氨基酸和牛磺酸）[42-43]，非蛋白能量供給如葡萄糖和脂肪也應該從出生時就給予，主要目的是盡量滿足大腦對能量與多不飽和脂肪酸的需求。但由于考慮到腸外營養的不良反應，這一目標通常難以實現。
有研究表明，強化腸外營養可以改善極早產兒的早期頭顱的生長[44]，但尚不清楚早期腸外營養是否能改善長期神經系統預后。在極早產兒接受腸外營養治療的最初幾周內，快速生長是否具有應激效應，以及是否增加成年后發生代謝或血管疾病的風險仍存在爭議[36]。盡管早產兒早期腸外營養的長期影響仍存在不確定性，但建議加強初始優化的、個性化腸外營養和遵循推薦攝入量應該是合理的。
5 結語
盡管在兒童中使用腸外營養已超過 40 年，但對于在危重兒童中啟動腸外營養的最佳時機、營養素配比以及輸注方式仍沒有明確的共識，腸外營養是危重癥兒童監護的一個重要方面，基于對腸外營養有害影響的擔憂，促使人們對通過靜脈給危重癥患兒提供營養的模式必須進行風險效益評估。
總之，延遲開始腸外營養可能改善危重癥兒童的臨床結局，雖然一般不建議在 PICU 入院的第 1 天進行腸外營養，但確切的腸外營養開始時間仍需要個體化，尤其針對早產兒。對于嚴重營養不良和營養狀態惡化風險高的兒童，腸外營養作為腸內營養補充的最佳時機尚不清楚，但能量消耗和營養不良程度的準確評估在決定恰當的腸外營養補充時機和使用時間方面可發揮重要作用。另外，不同于成人可以使用多種配方和規格的成品袋裝三腔腸外營養制劑，目前獲國家藥監局批準的覆蓋 2 歲以上兒童用于腸外營養的制劑僅有脂肪乳（10%）/氨基酸（15）/葡萄糖（20%）注射液，尚無其他兒童或新生兒專用的三腔袋裝成品制劑，且臨床手動配制腸外營養混合制劑存在很大的安全風險，也很難做到“全營養素、合理比例、放入一個容器”（即：全合一）的要求，故開發適合于兒童的成品腸外營養制劑迫在眉睫。此外必須在危重癥兒童接受腸外營養時密切監測，以防止過度營養帶來的問題。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
與成人相比，危重癥兒童宏量營養素儲存有限，能量需求相對較高，可導致大量熱量和其他宏量營養素缺乏[1]。雖然腸內營養的重要性不言而喻，然而在兒科重癥監護室（pediatric intensive care unit，PICU），腸內喂養中斷因各種原因頻繁發生，如患兒需要進行外科手術前后，或進行各種特殊檢查，臨床操作需要，以及各種喂養不耐受[2]。甚至部分危重癥兒童由于病情嚴重，無法正常口服喂養，或常因胃排空障礙或腸梗阻也無法耐受鼻胃管或鼻十二指腸管喂養。因此，這部分患兒常常通過腸外營養來補充腸內營養攝入不足，甚至不得不由全腸外營養替代腸內營養。目前，世界范圍內的 PICU 在危重癥兒童營養實踐方面存在顯著差異，官方指南關于危重癥兒童腸外營養起始時間和起始閾值、宏量營養素目標、營養輸注時間、補充性腸外營養的組成和劑量差異很大[3-6]。本文綜述了目前關于危重癥兒童腸外營養啟動中比較重要的幾個問題，以提示 PICU 臨床醫生把握要點，關注腸外營養。
1 腸外營養啟動時機
腸外營養啟動時機一直是危重癥兒童腸外營養討論的焦點[7]。很多臨床觀察研究表明，包括成人在內的危重癥患者發生營養不良與較差的臨床結局相關，如抗感染療效較差，機械通氣時間延長，創傷恢復時間延遲等[8-9]。因此美國危重癥醫學學會與美國腸外和腸內營養學會在《兒科危重癥患者營養支持治療指南》中建議，當腸內營養供應不足、無法供給或出現腸內營養禁忌證時，應開始補充腸外營養。或者將營養不良或低出生體重兒童預計超過 3～5 d 腸內營養不達標，營養良好的兒童 5～7 d 腸內營養不達標作為腸外營養啟動時機[3，6]。但此類指導意見往往比較抽象并難以把握，而且基于觀察性研究的結果尚不能確定營養不良和臨床預后之間存在直接因果關系。
通常嚴重營養不良多存在于病程較長且病情比較嚴重的患兒，不良預后通常和疾病本身直接相關，提供最佳的營養支持有利于疾病的康復，但并不一定能顯著改變疾病的預后。換而言之，雖然從直觀上看，提供早期營養是有益的，但這并不一定意味著危重疾病早期的營養支持必將改善臨床預后[10]。
目前國際上將重癥醫學科（intensive care unit，ICU）入院后 48 h 內開始補充腸外營養定義為早期腸外營養，而將 ICU 入院后第 8 天開始腸外營養定義為晚期腸外營養[1]。
一項納入 4 640 例患者的大型多中心成人危重癥在 ICU 早期與晚期腸外營養的隨機對照研究顯示，與早期開始補充腸外營養相比，晚期腸外營養與更低的 ICU 感染發生率相關，且機械通氣和腎臟替代治療時間更短，ICU 和總住院時間也更短[11]。與成人相比，危重癥兒童的能量、脂肪和蛋白質儲存有限，能量需求和消耗相對較高[1]，此類患兒更容易受到營養素缺乏的影響，因此在危重癥兒童中不同腸外營養啟動時機所導致的結果可能與成人不同[12]。
比利時、荷蘭和加拿大的 3 個 PICU 進行了一項近年來最大的多中心小兒危重疾病早期與晚期腸外營養（pediatric early vs late parenteral nutrition in intensive care unit，PEPaNIC）的隨機對照研究[13]。該研究對 1 440 例 0～17 歲的危重癥兒童進行了營養干預研究，與早期給予腸外營養相比，晚期腸外營養在兒童中的臨床優勢比在成人研究中更明顯，雖然兩組的死亡率相似，但在接受晚期腸外營養的危重癥兒童組中，新發感染以及接受腎臟替代治療的比例更低，平均住院時間更短，機械通氣時間也更短，接受晚期腸外營養的危重癥兒童血漿γ-谷氨酰轉移酶和堿性磷酸酶水平也低于早期腸外營養，而且早期腸外營養與較高的膽紅素和 C 反應蛋白水平相關，且該結果與疾病診斷種類、疾病嚴重程度、營養不良風險以及患兒年齡不相關，也與 PICU 住院期間低血糖發生率或體重減輕沒有相關性[13]。而另一項國內的單中心回顧性研究表明，較早開始補充腸外營養與較晚開始補充腸外營養相比，相關的醫院感染率更高[14]。另外 Mehta 對 31 個 PICU 的觀察性研究表明，一般情況下腸外營養的使用與較高的死亡率相關[1]。
由于新生兒比年齡較大的兒童更容易出現宏量營養素缺乏[15-16]，PEPaNIC 研究隨后又對出生后 4 周、1 周及不到 1 d 的足月新生兒進行了二次分析，發現晚期腸外營養可以使出生不到 1 d 及 1 周 的新生兒的醫院感染減少，所有年齡組的新生兒對重癥監護和機械通氣的依賴減少，這與年齡較大的兒童和成人的研究結果一致[13，17]。
在 PICU，晚期腸外營養的好處不僅表現在臨床的方面，而且從健康經濟學的角度來看也是如此。一項成本效益研究表明，與早期補充腸外營養相比，由于晚期腸外營養可能減少相關并發癥及縮短 PICU 住院時間，其直接醫療總成本要低得多[18]。
然而，由于針對危重癥兒童補充腸外營養時機的研究相對很少，并且由于營養研究的特殊性[19]，以及沒有兒童或嬰兒專用的成品腸外營養制劑，腸外營養組成差異較大，這些觀察性研究的設計往往存在很高的混雜變量偏倚風險。而且自 PEPaNIC 的研究之后，沒有其他隨機對照試驗對危重癥兒童補充腸外營養的使用或時間進行調查。未來需要進一步的隨機對照試驗來確定在 PICU 中開始補充腸外營養的理想時間點。
2 腸外營養中的蛋白質和氨基酸
目前國內外已有較多指南和共識對兒童腸外營養組方給出指導性意見，但實際在危重癥兒童的臨床應用中，主要的宏量營養素包括葡萄糖、蛋白質和脂肪的使用劑量仍存在較大差異[20]。其中蛋白質目標及使用時機是討論和爭議較大的內容。對于腸內營養，有研究評估了腸內攝入蛋白質與危重兒童臨床結果之間的關系[21-22]。在一項包含 500 例機械通氣危重癥兒童的研究表明，蛋白質攝入量大于 60%生理需要量與較低的 60 d 死亡率相關[1]。另一項針對同一組的大型多中心觀察性研究顯示，在 1 245 例機械通氣的危重癥兒童中，較高的腸內蛋白質攝入量與較低的死亡率之間存在關聯，而且這種影響是蛋白質劑量依賴性的，與能量攝入無關[21]。研究推測，由于危重癥兒童分解代謝占優勢，持續低蛋白血癥與不良預后相關[23]，由此推斷如能通過腸內增加蛋白質和氨基酸的供給，可能有助于緩解肌肉蛋白質的降解，抑制負氮平衡，促進肌肉蛋白質的合成，以平衡和維持正常的生理機能，減輕 PICU 患兒獲得性肌無力的嚴重程度[24]。
然而，對于腸外營養，一項前瞻性的成人重癥監護室早期與晚期腸外營養[25]研究的分析并不支持危重癥患者早期靜脈補充氨基酸和蛋白質，認為在早期腸外營養增加宏量營養素攝入，包括更多的氨基酸，并不能抵消肌肉萎縮，實際上反而增加了在 ICU 發生肌無力的風險。而在前述 PEPaNIC 隨機化后的腸外營養觀察性研究中發現，PICU 住院的危重癥兒童隨著靜脈輸注氨基酸劑量的增加，獲得新發感染的可能性更高，機械通氣時間更長，PICU 住院時間也更長，甚至低劑量的氨基酸也可能是有害的[22]。反而發現在 PICU 住院的前 3 d，較多的葡萄糖供給與較少的感染發生率獨立相關，而且較多的脂肪供給與較早的 PICU 出院率獨立相關[22]。
因此可推論，通過腸內途徑攝入能量和蛋白質有益于危重癥兒童，但腸外營養途徑過早或過多攝入氨基酸或蛋白質則可能有害。但由于缺乏對疾病嚴重程度評分的統一使用，醫生腸外營養處方對氨基酸的配比差異較大，以及存在大量接受腸內營養和腸外營養綜合治療的患者，可能會使這些觀察結果產生偏差。仍需要對危重癥兒童進行大規模前瞻性隨機對照試驗，以確定腸外營養的最佳組成[26]。
3 早期腸外營養產生不利影響的潛在機制
在危重癥兒童中，早期腸外營養造成長期機體損害的潛在機制仍未被完全闡明。如前所述，在 PEPaNIC 研究中，早期腸外營養靜脈補充氨基酸與誘發短期不良結果相關[22]。由于自噬是危重癥患者免疫和損傷修復的重要因素[27]，而氨基酸則是自噬的強大抑制因子[28]。研究發現，與晚期腸外營養相比，暴露于早期腸外營養的成年患者的肌肉中出現了自噬激活抑制，同樣在危重疾病的動物模型中，氨基酸抑制了自噬的激活[25，27，29]。
其次，由于危重疾病急性期的肌肉萎縮可能是一種適應性反應，旨在為糖異生提供底物，以滿足重要器官的能量需求[30]。故有觀點一直認為補充氨基酸和其他一些營養素可以避免或減少內源性氨基酸釋放，減輕危重疾病時的高分解代謝反應，減少肌肉蛋白分解[30]，并可以刺激肌肉蛋白合成。但實際上，一旦外源性氨基酸的供給超過機體合成蛋白質能力，就不再促進肌肉蛋白合成，而是被運送到肝臟生產尿素[31]。由于危重癥患者常伴有不同程度的肝功能受損，在接受早期腸外營養的前 2 周，注射氨基酸不能抵消肌肉蛋白分解[25]，但可能增加血漿尿素水平和尿氮排泄（凈浪費額外氮攝入量的 63%）[32]，這可能對肝臟和腎臟造成進一步的損害。
從長期預后來看，早期腸外營養的不利影響主要表現在對神經認知發育的抑制。已有研究表明，進入 PICU 的危重兒童白細胞端粒明顯短于匹配的健康兒童，腸外營養的早期啟動進一步縮短了端粒，這是一種獨立于其他決定因素的不良效應，并且與基線危險因素無關[33]。
此外，出生后第 1 年是大腦發育的關鍵和容易受環境影響的敏感窗口期。出生后 29 d～11 個月的危重癥兒童暴露于早期腸外營養的影響最大，可導致遠期認知、情感和社交障礙，而 5 歲以上的兒童似乎不太容易受到早期腸外營養對認知方面的影響[34]，可能超過這個年齡，也過了大腦發育的“關鍵”和“敏感窗口”期。
4 早產兒腸外營養
在發達國家和我國高等級新生兒重癥監護病房中，極早產兒在新生兒期的存活已超過 90%[35]。營養狀況是早產兒健康和生存的關鍵決定因素。早產兒如果像足月兒一樣，能夠在出生后 3 個月體重增長 2～3 倍，按比例營養需求則遠超足月兒。
早產是神經發育不良的一個危險因素，尤其極早產和超早產兒發生腦損傷及神經發育損害的風險更高。雖然受到多種偏倚的影響，且缺乏前瞻性的隨機試驗，但在大多數回顧性觀察性研究中發現，早產兒最初幾周的生長速度和長期神經發育之間存在顯著關聯，如何降低神經發育損害的發生率以改善遠期預后，是目前全球關注的重要問題[36]。其中合理的營養供給時機是最重要的因素之一。
由于在出生后腸道發育不成熟，部分早產兒尤其是極早產兒在出生后前幾周不可避免地需要腸外營養。腸外營養取代了通過胎盤輸送母胎營養供給，但遠未接近臍血的復雜成分，往往不能滿足營養需要，而且腸外營養在早產兒可能導致更嚴重的并發癥（如膿毒癥、膽汁淤積、血栓形成），加上不能或延遲提供足夠的腸內營養，往往導致宮外生長受限。然而對于沒有嚴重疾病（如嚴重壞死性小腸結腸炎）的早產兒，宮外生長受限至少在一定程度上是可以通過從出生開始優化腸外營養來預防的[37-40]。
但是對于這部分早產兒，如何優化腸外營養是一個關鍵問題，因為腸外營養是出生后 2 周內營養攝入的主要來源，以確保最佳的大腦生長。除了葡萄糖，氨基酸的供給是早產兒生長的驅動力，在每天只攝入葡萄糖并缺乏氮供應的情況下，早產兒每 24 h 會損失 1%～2%的蛋白質儲備[41]，氮平衡隨著氨基酸攝入的增加而增加。如果可能的話，應該從出生時就開始提供為嬰兒設計的氨基酸混合物（含有大量的支鏈氨基酸和牛磺酸）[42-43]，非蛋白能量供給如葡萄糖和脂肪也應該從出生時就給予，主要目的是盡量滿足大腦對能量與多不飽和脂肪酸的需求。但由于考慮到腸外營養的不良反應，這一目標通常難以實現。
有研究表明，強化腸外營養可以改善極早產兒的早期頭顱的生長[44]，但尚不清楚早期腸外營養是否能改善長期神經系統預后。在極早產兒接受腸外營養治療的最初幾周內，快速生長是否具有應激效應，以及是否增加成年后發生代謝或血管疾病的風險仍存在爭議[36]。盡管早產兒早期腸外營養的長期影響仍存在不確定性，但建議加強初始優化的、個性化腸外營養和遵循推薦攝入量應該是合理的。
5 結語
盡管在兒童中使用腸外營養已超過 40 年，但對于在危重兒童中啟動腸外營養的最佳時機、營養素配比以及輸注方式仍沒有明確的共識，腸外營養是危重癥兒童監護的一個重要方面，基于對腸外營養有害影響的擔憂，促使人們對通過靜脈給危重癥患兒提供營養的模式必須進行風險效益評估。
總之，延遲開始腸外營養可能改善危重癥兒童的臨床結局，雖然一般不建議在 PICU 入院的第 1 天進行腸外營養，但確切的腸外營養開始時間仍需要個體化，尤其針對早產兒。對于嚴重營養不良和營養狀態惡化風險高的兒童，腸外營養作為腸內營養補充的最佳時機尚不清楚，但能量消耗和營養不良程度的準確評估在決定恰當的腸外營養補充時機和使用時間方面可發揮重要作用。另外，不同于成人可以使用多種配方和規格的成品袋裝三腔腸外營養制劑，目前獲國家藥監局批準的覆蓋 2 歲以上兒童用于腸外營養的制劑僅有脂肪乳（10%）/氨基酸（15）/葡萄糖（20%）注射液，尚無其他兒童或新生兒專用的三腔袋裝成品制劑，且臨床手動配制腸外營養混合制劑存在很大的安全風險，也很難做到“全營養素、合理比例、放入一個容器”（即：全合一）的要求，故開發適合于兒童的成品腸外營養制劑迫在眉睫。此外必須在危重癥兒童接受腸外營養時密切監測，以防止過度營養帶來的問題。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。