心房顫動是最常見的心律失常之一，會引起栓塞、心力衰竭和心臟驟停等心血管死亡事件，對患者造成嚴重的經濟負擔。已有學者開始探索包括臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能臨界值狀態（即促甲狀腺激素、游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素為正常高值或正常低值）在內的甲狀腺功能減退與心房顫動的相關性。該文就甲狀腺功能減退促進心房顫動的發生及發生機制進行綜述，旨在為臨床上對甲狀腺功能減退患者進行干預進而降低心房顫動發生提供依據。
引用本文： 華存存, 穆亞萌, 鐘光珍. 甲狀腺功能減退與心房顫動相關性的研究進展. 華西醫學, 2021, 36(9): 1293-1296. doi: 10.7507/1002-0179.202008258 復制
心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，其發病率在過去 20 年有所增加，并在未來 30 年可能會繼續增加，目前在 80 歲以上人群中，其發病率為 10%，成為公共衛生挑戰之一[1-2]。房顫與卒中、心力衰竭、心肌梗死等疾病的風險增加相關，給患者造成巨大的社會經濟負擔[3-5]。因此，預防房顫發生以及對已發生房顫患者進行病因學干預至關重要。房顫的發生機制包括電重構、結構重構和炎癥等[6]，房顫常繼發于高血壓、糖尿病、甲狀腺功能障礙等[7-8]。已有研究顯示甲狀腺功能障礙（尤其是甲狀腺功能亢進）與房顫的發生相關[9]，近年來也有學者開始探索包括臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能臨界值狀態（即促甲狀腺激素、游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素為正常高值或正常低值）在內的甲狀腺功能減退與房顫的相關性[10]。本文就甲狀腺功能減退與房顫的相關性及其機制進行綜述，以期為臨床上對甲狀腺功能減退患者進行干預進而降低房顫的發生提供依據。
1 甲狀腺功能減退與房顫的相關性
1.1 臨床甲狀腺功能減退
臨床上游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素明顯降低伴促甲狀腺激素升高可診斷為甲狀腺功能減退，引起臨床甲狀腺功能減退的最主要原因是自身免疫性甲狀腺炎[11]。很多學者通過動物來研究甲狀腺功能減退與房顫的關系并探討其機制。Zhang 等[12]通過研究大鼠來探討甲狀腺功能減退與房顫的關系，發現甲狀腺功能減退大鼠與甲狀腺功能正常大鼠相比，前者心肌萎縮，左心房間質纖維化，竇房結恢復時間延長，心房有效不應期延長，這些改變促進了房顫的發生和維持，并且甲狀腺功能減退大鼠的房顫維持時間更長。Li 等[13]也通過大鼠研究了甲狀腺功能減退與房顫的關系，發現甲狀腺功能減退大鼠心房離子通道蛋白的改變導致心房有效不應期縮短及心房重構，從而促進房顫的發生和維持。甲狀腺功能減退與房顫關系的人類研究也有報道。一項來自歐洲心臟調查的數據顯示，甲狀腺功能減退與房顫患者癥狀持續存在顯著相關[14]。Jaimes 等[15]的回顧性隊列研究發現甲狀腺功能減退是冠狀動脈搭橋患者術后發生房顫的危險因素。Morishima 等[16]納入 477 例行射頻消融術的房顫患者，經過 3 年隨訪，發現甲狀腺功能減退是射頻消融術后房性心律失常復發的危險因素。近期一項大型隊列研究也顯示甲狀腺功能減退（顯性和亞臨床狀態）對評估肥厚性心肌病患者房顫的發生有一定價值[17]。但也有學者認為甲狀腺功能減退與房顫之間不存在有意義的關聯。Kim 等[18]對 Framingham 心臟研究中的 5 069 例受試者進行 10 年隨訪，沒有發現甲狀腺功能減退與 10 年房顫發生率有關聯。丹麥一項大型隊列研究用泊松回歸模型進行分析，結果顯示甲狀腺功能減退患者的房顫發生率較低[19]。
1.2 亞臨床甲狀腺功能減退
臨床上促甲狀腺激素顯著升高而游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素在正常范圍內可診斷為亞臨床甲狀腺功能減退[11]。Moon 等[20]的一項 meta 分析納入 35 項研究共 555 530 例患者，發現亞臨床甲狀腺功能減退與心血管事件風險和全因死亡率的增加有關。亞臨床甲狀腺功能減退會引發一些臨床疾病，如房顫[21]。與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲狀腺功能減退患者有更高的房顫發生率，而在房顫患者中，亞臨床甲狀腺功能減退也會提高非心力衰竭患者的左心房壓力，提示亞臨床甲狀腺功能減退與房顫存在一定程度的關聯[22]。還有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退通過增加冠狀動脈搭橋術后房顫的發生而影響術后結局，術前亞臨床甲狀腺功能減退狀態是術后發生房顫和其他不良事件的重要預測因素[23]。Martínez-Comendador 等[24]進行了一項關于主動脈瓣術后房顫的前瞻性研究，發現亞臨床甲狀腺功能減退是體外循環主動脈瓣置換術后房顫發生的危險因素。而亞臨床甲狀腺功能減退患者補充甲狀腺素后，陣發性心動過速也較前明顯減輕[25]。
1.3 甲狀腺功能為正常范圍臨界值狀態
近年來，很多研究關注正常范圍臨界值狀態甲狀腺功能與房顫的關系。目前的指南認為游離甲狀腺素為正常高值時對心血管有不良影響[26]。一項回顧性分析納入 11 項前瞻性隊列研究共 30 085 例受試者，發現在甲狀腺功能正常的患者中，正常高值游離甲狀腺素與房顫發生風險增加相關[27]。Morishima 等[16]的研究納入 477 例行射頻消融術的房顫患者，經過 3 年隨訪，發現正常高值促甲狀腺激素是射頻消融術后房性心律失常復發的危險因素。Wei 等[28]研究了 1 115 例行射頻消融術的房顫患者，經過 723 d 的隨訪，發現正常低值和高值游離三碘甲腺原氨酸與射頻消融術后房顫復發相關，呈 U 型曲線，而正常高值游離甲狀腺素也與射頻消融術后房顫復發相關。
2 甲狀腺功能減退導致房顫的機制
2.1 電重構
電重構主要包括心房有效不應期和動作電位縮短以及動作電位傳導速度減慢等，有利于房顫的維持[6]。鉀離子和鈣離子決定動作電位的復極過程，這些離子通道決定心肌細胞不應期，已在甲狀腺功能減退大鼠心肌細胞中發現電壓門控鉀離子通道亞基表達上調，這些電壓門控鉀離子通道構成復極的主要離子流，這些離子通道的改變會縮短心房有效不應期，進而有利于房顫的發生，而甲狀腺功能減退大鼠中 L 型鈣通道電流的電壓門控鈣離子通道亞基表達上調，會增加內向電流，但被大量的鉀離子外流所抵消[14]。甲狀腺素替代治療可以預防甲狀腺功能減退狀態下的電重構[13]。
2.2 結構重構
結構重構主要表現為心房肌細胞超微結構的改變，包括心房肌細胞退行性變、內質網的局部聚集、線粒體堆積、閏盤非特化區增寬以及糖原顆粒替代肌原纖維[6]。甲狀腺功能減退大鼠心肌細胞的平均橫截面積比甲狀腺功能正常大鼠小，提示甲狀腺功能減退大鼠存在心肌萎縮；甲狀腺功能減退大鼠的心房細胞間質膠原蛋白增加，促進心房肌細胞纖維化，心房肌細胞纖維化又可使傳導速度減慢及傳導不均一性增加，有利于折返形成，從而促進房顫發生[12, 29]。Liu 等[30]的研究發現甲狀腺功能減退大鼠中成纖維細胞生長因子和轉化生長因子-β 蛋白表達水平上調，提示甲狀腺功能減退可能導致心肌細胞嚴重纖維化。而 α1（Ⅰ）型前膠原基因表達下調可能是甲狀腺功能減退導致心肌細胞纖維化的原因[31]。此外，有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退導致房顫患者的左心房壓力升高，從而引起心房結構改變[22]。甲狀腺素替代治療可以預防甲狀腺功能減退狀態下的結構重構[13]。
2.3 其他機制
還有證據表明心房交感神經重構在房顫形成中發揮重要作用[32]，甲狀腺功能減退大鼠的神經生長因子蛋白表達水平上調，促進心房交感神經重構，從而促進房顫的發生[30]。炎癥和氧化應激促進房顫發生，慢性炎癥性疾病、炎癥因子和脂質代謝紊亂等也被發現與房顫發生相關[33]。而自身免疫性甲狀腺功能減退是一種以細胞因子升高為特征的炎癥狀態，甲狀腺素替代治療后細胞因子下降，甲狀腺功能減退可能通過炎癥反應促進房顫發生[34]。此外，意大利的一項研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退患者中內皮素介導血管舒張改變，這可能是由于脂質代謝異常導致氧化應激，從而促進房顫發生[31]。另外，心力衰竭與房顫風險增加相關，甲狀腺功能減退可促進心力衰竭的發生發展，而對于甲狀腺功能減退導致心力衰竭的患者，如果不及時治療，也可能發生房顫[12, 35-36]。
3 甲狀腺功能減退導致房顫的治療
目前甲狀腺功能減退導致房顫的治療方法并不十分明確。有研究認為亞臨床甲狀腺功能減退的患者可出現各種類型的心律失常，尤其是快速型心律失常，對此類患者補充甲狀腺素治療后，心律失常明顯好轉，患者自覺癥狀也明顯好轉[25]。國外一項前瞻性研究經過 5.7 年的隨訪，發現對甲狀腺功能減退合并房顫患者補充甲狀腺素治療可以降低卒中的發生風險[37]。一項大型隊列研究顯示，甲狀腺素治療可以降低女性房顫患者的死亡風險，說明在甲狀腺功能減退合并房顫患者中，甲狀腺素治療可能有益[38]。Journal of Small Animal Practice 上發表的一篇犬類報道顯示，在沒有心臟結構性疾病和心血管損害的情況下，對甲狀腺功能減退合并房顫的犬單一應用甲狀腺素替代治療是合理的，可以使心律轉復為竇性心律，并改善心肌收縮功能[39]。目前臨床上對于房顫的治療可以選用胺碘酮，但胺碘酮會增加患者發生甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退的風險，在碘充足地區，胺碘酮引起的甲狀腺功能減退比甲狀腺功能亢進更多，而在碘缺乏地區，胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進比甲狀腺功能減退更多[40]。因此，對于甲狀腺功能減退合并房顫的患者，是否能用胺碘酮進行治療值得深入探究。甲狀腺功能障礙可能是醫源性的，胺碘酮導致的甲狀腺功能減退更常見，而胺碘酮導致的高促甲狀腺素水平有增加房性心律失常發生的趨勢，同時有學者認為胺碘酮會提高房顫治療的耐藥性，但多因素回歸分析并未發現胺碘酮會增加房顫復發的風險[16]。也有研究顯示，胺碘酮治療后出現甲狀腺功能減退的房顫患者中，單用甲狀腺素治療者最早出現房顫復發，提示在胺碘酮所致甲狀腺功能減退時單用甲狀腺素治療可能存在危險[41]。綜上，甲狀腺功能減退導致房顫的治療方法還需規范化，還需要大量前瞻性隊列研究來探討單一應用甲狀腺素治療、單一應用胺碘酮治療或兩藥合用中，到底哪種療法對患者獲益最大。
4 小結
綜上所述，甲狀腺素在心血管發育和功能中發揮重要作用，甲狀腺功能異常與多種心血管疾病相關[42-43]。筆者所在團隊之前的研究也顯示亞臨床甲狀腺功能減退可導致心臟結構發生改變，從而促進房顫的發生[44]。然而，目前對于甲狀腺功能減退與房顫的關系仍然存在爭議，甲狀腺功能減退是否為房顫的保護因素尚無定論。但鑒于有證據顯示甲狀腺功能減退可能促進心臟術后房顫的發生，當患者出現房顫等心律失常時，臨床醫生有必要關注其甲狀腺功能。未來還需要擴大樣本量來研究甲狀腺功能減退與房顫的關系及其機制，而對甲狀腺功能減退合并房顫的患者哪種治療方式最優也需要大量前瞻性隊列研究來深入探討。
心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，其發病率在過去 20 年有所增加，并在未來 30 年可能會繼續增加，目前在 80 歲以上人群中，其發病率為 10%，成為公共衛生挑戰之一[1-2]。房顫與卒中、心力衰竭、心肌梗死等疾病的風險增加相關，給患者造成巨大的社會經濟負擔[3-5]。因此，預防房顫發生以及對已發生房顫患者進行病因學干預至關重要。房顫的發生機制包括電重構、結構重構和炎癥等[6]，房顫常繼發于高血壓、糖尿病、甲狀腺功能障礙等[7-8]。已有研究顯示甲狀腺功能障礙（尤其是甲狀腺功能亢進）與房顫的發生相關[9]，近年來也有學者開始探索包括臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能臨界值狀態（即促甲狀腺激素、游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素為正常高值或正常低值）在內的甲狀腺功能減退與房顫的相關性[10]。本文就甲狀腺功能減退與房顫的相關性及其機制進行綜述，以期為臨床上對甲狀腺功能減退患者進行干預進而降低房顫的發生提供依據。
1 甲狀腺功能減退與房顫的相關性
1.1 臨床甲狀腺功能減退
臨床上游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素明顯降低伴促甲狀腺激素升高可診斷為甲狀腺功能減退，引起臨床甲狀腺功能減退的最主要原因是自身免疫性甲狀腺炎[11]。很多學者通過動物來研究甲狀腺功能減退與房顫的關系并探討其機制。Zhang 等[12]通過研究大鼠來探討甲狀腺功能減退與房顫的關系，發現甲狀腺功能減退大鼠與甲狀腺功能正常大鼠相比，前者心肌萎縮，左心房間質纖維化，竇房結恢復時間延長，心房有效不應期延長，這些改變促進了房顫的發生和維持，并且甲狀腺功能減退大鼠的房顫維持時間更長。Li 等[13]也通過大鼠研究了甲狀腺功能減退與房顫的關系，發現甲狀腺功能減退大鼠心房離子通道蛋白的改變導致心房有效不應期縮短及心房重構，從而促進房顫的發生和維持。甲狀腺功能減退與房顫關系的人類研究也有報道。一項來自歐洲心臟調查的數據顯示，甲狀腺功能減退與房顫患者癥狀持續存在顯著相關[14]。Jaimes 等[15]的回顧性隊列研究發現甲狀腺功能減退是冠狀動脈搭橋患者術后發生房顫的危險因素。Morishima 等[16]納入 477 例行射頻消融術的房顫患者，經過 3 年隨訪，發現甲狀腺功能減退是射頻消融術后房性心律失常復發的危險因素。近期一項大型隊列研究也顯示甲狀腺功能減退（顯性和亞臨床狀態）對評估肥厚性心肌病患者房顫的發生有一定價值[17]。但也有學者認為甲狀腺功能減退與房顫之間不存在有意義的關聯。Kim 等[18]對 Framingham 心臟研究中的 5 069 例受試者進行 10 年隨訪，沒有發現甲狀腺功能減退與 10 年房顫發生率有關聯。丹麥一項大型隊列研究用泊松回歸模型進行分析，結果顯示甲狀腺功能減退患者的房顫發生率較低[19]。
1.2 亞臨床甲狀腺功能減退
臨床上促甲狀腺激素顯著升高而游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素在正常范圍內可診斷為亞臨床甲狀腺功能減退[11]。Moon 等[20]的一項 meta 分析納入 35 項研究共 555 530 例患者，發現亞臨床甲狀腺功能減退與心血管事件風險和全因死亡率的增加有關。亞臨床甲狀腺功能減退會引發一些臨床疾病，如房顫[21]。與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲狀腺功能減退患者有更高的房顫發生率，而在房顫患者中，亞臨床甲狀腺功能減退也會提高非心力衰竭患者的左心房壓力，提示亞臨床甲狀腺功能減退與房顫存在一定程度的關聯[22]。還有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退通過增加冠狀動脈搭橋術后房顫的發生而影響術后結局，術前亞臨床甲狀腺功能減退狀態是術后發生房顫和其他不良事件的重要預測因素[23]。Martínez-Comendador 等[24]進行了一項關于主動脈瓣術后房顫的前瞻性研究，發現亞臨床甲狀腺功能減退是體外循環主動脈瓣置換術后房顫發生的危險因素。而亞臨床甲狀腺功能減退患者補充甲狀腺素后，陣發性心動過速也較前明顯減輕[25]。
1.3 甲狀腺功能為正常范圍臨界值狀態
近年來，很多研究關注正常范圍臨界值狀態甲狀腺功能與房顫的關系。目前的指南認為游離甲狀腺素為正常高值時對心血管有不良影響[26]。一項回顧性分析納入 11 項前瞻性隊列研究共 30 085 例受試者，發現在甲狀腺功能正常的患者中，正常高值游離甲狀腺素與房顫發生風險增加相關[27]。Morishima 等[16]的研究納入 477 例行射頻消融術的房顫患者，經過 3 年隨訪，發現正常高值促甲狀腺激素是射頻消融術后房性心律失常復發的危險因素。Wei 等[28]研究了 1 115 例行射頻消融術的房顫患者，經過 723 d 的隨訪，發現正常低值和高值游離三碘甲腺原氨酸與射頻消融術后房顫復發相關，呈 U 型曲線，而正常高值游離甲狀腺素也與射頻消融術后房顫復發相關。
2 甲狀腺功能減退導致房顫的機制
2.1 電重構
電重構主要包括心房有效不應期和動作電位縮短以及動作電位傳導速度減慢等，有利于房顫的維持[6]。鉀離子和鈣離子決定動作電位的復極過程，這些離子通道決定心肌細胞不應期，已在甲狀腺功能減退大鼠心肌細胞中發現電壓門控鉀離子通道亞基表達上調，這些電壓門控鉀離子通道構成復極的主要離子流，這些離子通道的改變會縮短心房有效不應期，進而有利于房顫的發生，而甲狀腺功能減退大鼠中 L 型鈣通道電流的電壓門控鈣離子通道亞基表達上調，會增加內向電流，但被大量的鉀離子外流所抵消[14]。甲狀腺素替代治療可以預防甲狀腺功能減退狀態下的電重構[13]。
2.2 結構重構
結構重構主要表現為心房肌細胞超微結構的改變，包括心房肌細胞退行性變、內質網的局部聚集、線粒體堆積、閏盤非特化區增寬以及糖原顆粒替代肌原纖維[6]。甲狀腺功能減退大鼠心肌細胞的平均橫截面積比甲狀腺功能正常大鼠小，提示甲狀腺功能減退大鼠存在心肌萎縮；甲狀腺功能減退大鼠的心房細胞間質膠原蛋白增加，促進心房肌細胞纖維化，心房肌細胞纖維化又可使傳導速度減慢及傳導不均一性增加，有利于折返形成，從而促進房顫發生[12, 29]。Liu 等[30]的研究發現甲狀腺功能減退大鼠中成纖維細胞生長因子和轉化生長因子-β 蛋白表達水平上調，提示甲狀腺功能減退可能導致心肌細胞嚴重纖維化。而 α1（Ⅰ）型前膠原基因表達下調可能是甲狀腺功能減退導致心肌細胞纖維化的原因[31]。此外，有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退導致房顫患者的左心房壓力升高，從而引起心房結構改變[22]。甲狀腺素替代治療可以預防甲狀腺功能減退狀態下的結構重構[13]。
2.3 其他機制
還有證據表明心房交感神經重構在房顫形成中發揮重要作用[32]，甲狀腺功能減退大鼠的神經生長因子蛋白表達水平上調，促進心房交感神經重構，從而促進房顫的發生[30]。炎癥和氧化應激促進房顫發生，慢性炎癥性疾病、炎癥因子和脂質代謝紊亂等也被發現與房顫發生相關[33]。而自身免疫性甲狀腺功能減退是一種以細胞因子升高為特征的炎癥狀態，甲狀腺素替代治療后細胞因子下降，甲狀腺功能減退可能通過炎癥反應促進房顫發生[34]。此外，意大利的一項研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退患者中內皮素介導血管舒張改變，這可能是由于脂質代謝異常導致氧化應激，從而促進房顫發生[31]。另外，心力衰竭與房顫風險增加相關，甲狀腺功能減退可促進心力衰竭的發生發展，而對于甲狀腺功能減退導致心力衰竭的患者，如果不及時治療，也可能發生房顫[12, 35-36]。
3 甲狀腺功能減退導致房顫的治療
目前甲狀腺功能減退導致房顫的治療方法并不十分明確。有研究認為亞臨床甲狀腺功能減退的患者可出現各種類型的心律失常，尤其是快速型心律失常，對此類患者補充甲狀腺素治療后，心律失常明顯好轉，患者自覺癥狀也明顯好轉[25]。國外一項前瞻性研究經過 5.7 年的隨訪，發現對甲狀腺功能減退合并房顫患者補充甲狀腺素治療可以降低卒中的發生風險[37]。一項大型隊列研究顯示，甲狀腺素治療可以降低女性房顫患者的死亡風險，說明在甲狀腺功能減退合并房顫患者中，甲狀腺素治療可能有益[38]。Journal of Small Animal Practice 上發表的一篇犬類報道顯示，在沒有心臟結構性疾病和心血管損害的情況下，對甲狀腺功能減退合并房顫的犬單一應用甲狀腺素替代治療是合理的，可以使心律轉復為竇性心律，并改善心肌收縮功能[39]。目前臨床上對于房顫的治療可以選用胺碘酮，但胺碘酮會增加患者發生甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退的風險，在碘充足地區，胺碘酮引起的甲狀腺功能減退比甲狀腺功能亢進更多，而在碘缺乏地區，胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進比甲狀腺功能減退更多[40]。因此，對于甲狀腺功能減退合并房顫的患者，是否能用胺碘酮進行治療值得深入探究。甲狀腺功能障礙可能是醫源性的，胺碘酮導致的甲狀腺功能減退更常見，而胺碘酮導致的高促甲狀腺素水平有增加房性心律失常發生的趨勢，同時有學者認為胺碘酮會提高房顫治療的耐藥性，但多因素回歸分析并未發現胺碘酮會增加房顫復發的風險[16]。也有研究顯示，胺碘酮治療后出現甲狀腺功能減退的房顫患者中，單用甲狀腺素治療者最早出現房顫復發，提示在胺碘酮所致甲狀腺功能減退時單用甲狀腺素治療可能存在危險[41]。綜上，甲狀腺功能減退導致房顫的治療方法還需規范化，還需要大量前瞻性隊列研究來探討單一應用甲狀腺素治療、單一應用胺碘酮治療或兩藥合用中，到底哪種療法對患者獲益最大。
4 小結
綜上所述，甲狀腺素在心血管發育和功能中發揮重要作用，甲狀腺功能異常與多種心血管疾病相關[42-43]。筆者所在團隊之前的研究也顯示亞臨床甲狀腺功能減退可導致心臟結構發生改變，從而促進房顫的發生[44]。然而，目前對于甲狀腺功能減退與房顫的關系仍然存在爭議，甲狀腺功能減退是否為房顫的保護因素尚無定論。但鑒于有證據顯示甲狀腺功能減退可能促進心臟術后房顫的發生，當患者出現房顫等心律失常時，臨床醫生有必要關注其甲狀腺功能。未來還需要擴大樣本量來研究甲狀腺功能減退與房顫的關系及其機制，而對甲狀腺功能減退合并房顫的患者哪種治療方式最優也需要大量前瞻性隊列研究來深入探討。