鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）-2抑制劑是一種新型的口服降糖藥物。其作用不依賴胰島素，而是通過抑制近曲小管葡萄糖重吸收而使葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖。SGLT-2 抑制劑不僅有降糖作用，而且在心血管疾病中獲益明顯，此藥具有滲透性利尿、減輕容量負荷、改善心室重塑等優點。SGLT-2 抑制劑能改善射血分數保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的舒張功能，并降低心血管不良事件的發生風險。SGLT-2 抑制劑應用于 HFpEF 患者可以使患者獲益。因此，該文將探討 SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 中的研究進展。
引用本文： 馬蘭虎, 藍慶肅, 武鋒超, 姚亞麗. 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑在射血分數保留性心力衰竭中的研究進展. 華西醫學, 2021, 36(9): 1288-1292. doi: 10.7507/1002-0179.202010070 復制
心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病的嚴重和終末階段，是全球慢性心血管疾病防治的重要內容。2021 年歐洲指南將心衰分為射血分數降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF）、射血分數保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數輕度降低的心衰（heart failure with milly reduced ejection fraction，HFmrEF）[1]。其中，HFpEF 是由于左心室舒張期主動松弛能力受損及左心室順應性下降從而導致心室充盈壓增加而引起臨床癥狀和體征的一組疾病。該疾病占心衰的 50%[2]，已成為心衰的主要類型。日本的流行病調查結果顯示，HFpEF 的患病率從 50.6%（2000 年—2004 年）增加到 68.7%（2006 年—2010 年）[3]。中國心衰患者中 HFpEF 的比例高達 41%[4]。HFpEF 致死率高，病因復雜，預后差并且迄今為止缺乏被臨床認證的治療方法。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）-2 抑制劑通過抑制近端小管中的重吸收和促進尿中葡萄糖的排泄來降低血糖，早期被廣泛用于 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的治療。SGLT-2 抑制劑在改善心血管患者預后方面優于其他降糖藥物，然而，SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 中的確切機制及療效的了解仍然有限[5]。現將 SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 的研究進展作一綜述。
1 HFpEF 臨床特征
HFpEF 患者更多是老年人、女性，并且存在多種合并癥（高血壓、糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病等），而且預后差[6]。HFpEF 均存在不同程度的心臟舒張功能障礙及舒張壓升高[7]。在 RELAX 研究中，與非糖尿病 HFpEF 患者相比，HFpEF 合并 T2DM 的患者高血壓、腎功能不全、肺部疾病發生率更高[8]。重要的是，T2DM 合并 HFpEF 患者的生活質量很差，與非糖尿病患者相比，住院和心血管死亡率增加。I-PRESERV 研究發現，糖尿病患者更年輕，體質量指數較高，容量超負荷比例較高，生活質量較差，氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平較高[9]。T2DM 與心血管死亡或心衰住院的復合終點以及全因死亡率增加相關[10]。2020 年 Ge [11]對 HFpEF 提出新分類方法，HFpEF 新的表型較前相比更具結構化能更好地了解 HFpEF 的危險因素、病理、預后，有助于更好地指導臨床治療。
2 SGLT-2 抑制劑的簡介
1835 年，法國科學家從蘋果樹的根皮中提取根皮苷的天然物質，該物質最初用于治療傳染性瘧疾治療[12]。隨著進一步的研究發現，根皮苷抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，增加葡萄糖排泄尿液，降低血糖水平，改善胰島素抵抗的功效[13]。隨后，有研究在根皮苷中發現與降糖相關的 SGLT-1 和 SGLT-2 的藥理作用，經過不斷探索，成功開發出穩定高效新型降糖藥 SGLT-2 抑制劑[14]。SGLT-2 抑制劑（卡格列凈、恩格列凈、達格列凈）陸續在我國上市。SGLT 是以主動運輸方式逆濃度梯度轉運葡萄糖，維持血糖穩定有關鍵的作用。SGLT 主要有 2 種異構體，分別為 SGLT-1 和 SGLT-2。其中 SGLT-2 主要表達于腎臟，SGLT-2 約 90% 的葡萄糖通過近曲小管 S1 段被吸收[15]。SGLT-2 具有低親和力和高轉運力，糖尿病患者腎小管上皮細胞 SGLT-2 表達上調，重吸收能力加強，腎糖閾增高。SGLT-2 抑制劑不同于其他降糖藥，不依賴于不受人體胰島 β 細胞的分泌功能以及機體胰島素抵抗的影響。隨著臨床研究的深入，SGLT-2 抑制劑被證實可減少所有心血管疾病不同階段心衰的風險[5]。
2.1 SGLT-2 抑制劑減輕 HFpEF 的潛在機制
2.1.1 抑制炎癥
T2DM 的高血糖會導致晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGE）升高和神經酰胺和二酰甘油為主的心肌毒性，是引起 HFpEF 的主要病理學機制。AGE 是由蛋白質和糖殘基之間的非酶反應過程中形成，AGE 與其細胞表面受體結合，通過趨化和活化單核巨噬細胞，激活轉錄因子 Kappa B，促進細胞因子和組織因子的釋放，滅活一氧化氮和產生氧自由基等途徑，導致內皮功能障礙，促進內皮細胞炎癥和損傷反應，并參與糖尿病心肌病的發生和發展[16]。有研究發現，AGE 可能是糖尿病患者發生舒張性心衰的重要因素，AGE 通過與 AGE 受體的相互作用后，使 AGE 使肌漿網鈣泵活力降低，心肌細胞內鈣超載，心臟外脂肪組織的堆積都會引起心臟功能障礙[17]。Butler 等[18]通過大鼠模型研究發現，SGLT-2 抑制劑可能是通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性和減少糖基化終末產物減輕左心室舒張功能障礙，改善 HFpEF 患者預后。因此抑制炎癥可能是預防和治療糖尿病相關性心衰的相關機制[19]。
2.1.2 改善能量代謝
在正常成人心臟中，脂肪酸是主要的能量底物，β 氧化約占心肌三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）產量的 70%～90%，葡萄糖氧化約占其余的 10%～30%[20]。在高糖的毒性作用下，心肌細胞氧化代謝能量底物產生 ATP 受損，導致心肌游離脂肪酸中間體堆積，進而可能促進脂肪毒性，損害肌漿網鈣的攝取，造成細胞內鈣超載，并加速舒張功能障礙[21-22]。已有研究表明 SGLT-2 抑制劑可以通過調節心肌脂肪酸氧化利用，上調線粒體自噬水平，通過改善線粒體融合-分裂過程，調節線粒體功能[23]。2019年發表的 1 篇研究明確了藥物增加線粒體自噬激活并降低了代謝異常狀態下的左心室舒張功能障礙[24]。由此可見，SGLT-2 抑制劑通過恢復部分線粒體功能，可調節心肌代謝，減輕左心室舒張功能，是 HFpEF 患者治療潛在病理生理學機制。
2.1.3 減少前后負荷
研究顯示，在 T2DM 患者中達格列凈能降低平均收縮壓 11.9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），與安慰組相比進一步降低 4.28 mm Hg[25]。SGLT-2 抑制劑在降壓的方面，尿高滲狀態持續存在，主要通過滲透性利尿降壓，并且尿鈉增多也可能與降壓有關[26]。SGLT-2 抑制劑治療 6 周后皮膚組織鈉含量顯著降低，從而降低了后負荷[27]。SGLT-2 抑制劑發揮其有益作用的主要機制之一是通過改善血流動力學、利尿、利鈉作用，降低心臟前后負荷，導致細胞外容積減少，對血管壁壓力減少，減少利鈉肽釋放[18]。所以，SGLT-2 抑制劑不僅能降低血糖，還能夠有效降低血壓，達到保護心臟作用。
2.2 SGLT-2 抑制劑的臨床研究
2021 年歐洲指南也將 SGLT-2 抑制劑作為心衰患者的ⅠA 類推薦，使心衰患者增加了一個改善預后的跨界藥物[1]。有研究納入了左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）>40% 的 5 988 例有癥狀的 HFpEF 患者（無論是否有糖尿病），其中 LVEF>50% 的患者占 67%，隨訪 26.2 個月后，與安慰劑組相比，恩格列凈（10 mg）降低了主要復合終點事件（因心血管原因死亡和因心衰住院）風險達 21%［風險比（hazard ratio，HR）=0.79，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.69，0.9），P<0.000 1］，并降低全因死亡或因心衰住院復合終點事件 15%［HR=0.85，95%CI（0.76，0.95），P=0.005］，由此證實了恩格列凈在各類型心衰患者中（無論射血分數如何）中的療效和安全性[28]。
Steven 等[29]研究顯示，將雄性大鼠與 T2DM 大鼠（zucker diabetic fatty，ZDF）隨機分組，將 8 周齡的心臟特異性自噬相關基因敲除（atg7 cKO）或野生型大鼠以高脂肪飲食（60% 來自脂肪）飼養；糖尿病篩查后，通過飲給動物使用達格列凈（1 mg/kg）持續 8 周；研究結果顯示，使用達格列凈干預 8 周后，達格列凈顯著降低 ZDF 大鼠的心室肥大并恢復舒張功能。最近在心肌梗死后的大鼠模型中的實驗數據表明，SGLT-2 抑制劑通過增加巨噬細胞的活化和抑制肌成纖維細胞分化來抑制膠原纖維合成，進而改善小鼠的心臟舒張功能[30]。
有研究旨在評估索格列凈對 T2DM 合并 HFpEF 心衰患者的療效，通過匯總 2 項研究數據，共納入 4 500 例心衰患者，其中 HFrEF 患者 1 758 例（39%）、HFmrEF 患者 811 例（18%）、HFpEF 患者 1 931 例（43%）；結果顯示，無論基線如何，主要終點風險均降低，當 LVEF>50%，［HR=0.67，95%CI（0.51，0.89），P<0.006］，索格列凈可降低整個射血分數范圍內的心衰（包括 HFpEF）心血管死亡、心衰再住院的風險。索格列凈在 HFpEF 患者中的獲益為 HFpEF 患者的治療提供了新的靶點[31-32]。
CANVAS 試驗[33]研究的是一項關于 SGLT-2 抑制劑的臨床試驗，納入 10 142 例 T2DM 患者，其中有 2/3 合并心血管疾病，使用坎格列凈治療 100、300 mg 和安慰劑組，隨訪 6 年后，主要研究終點是由心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成的復合終點。其結果顯示，卡格列凈治療還可降低心衰住院風險 33%，對于 T2DM 合并心衰患者，心血管死亡或心衰住院風險下降高達 39%；隨后為了解 SGLT-2 抑制劑對 HFpEF 的影響，CANVAS 試驗亞組分析得出，納入 1 461 例 LVEF≥50% 心衰患者，在隨訪中再住院的 276 例中，有 106 例為 HFpEF，HFrEF 患者的心衰住院風險（HR=0.69）與 HFpEF 患者的（HR=0.83）相似[33]。在 Wiviott 等[34]研究的 HFrEF 和 HFpEF 患者中，心衰住院率也有類似的降低（HR=0.64 vs. 0.76），但是心血管死亡率的減少僅限于 HFrEF 患者（HR=0.55 vs. 1.08）。
3 安全性與不良反應
SGLT-2 抑制劑的總體耐受性良好。腎臟排糖的作用機制決定了其本身導致低血糖的風險相對較低，而泌尿生殖道感染風險相對較高。由于糖尿病患者服用 DGLT-2 抑制劑會大量增加尿液中糖的含量，改變膀胱和尿道環境，因此增加了泌尿生殖感染的可能性。對超過 12 000 例患者的匯總數據結果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組患者泌尿系感染風險未增加[35]。SGLT-2 抑制劑已經證實能增加的風險糖尿病酮癥酸中毒發生率，在 2 項研究納入 38 702 例患者，其中 74 例發生該事件（0.2%）[36-37]。Ueda 等[38]分析了 17 213 例使用 SGLT-2 抑制劑患者數據，發現 SGLT-2 抑制劑組患者的下肢截和糖尿病酮癥酸中毒的風險增加兩倍以上（HR=2.32），且有周圍動脈疾病史的患者下肢截肢風險的絕對風險增加。因此在臨床應用要嚴格把握適應癥。在 CANVAS 研究中，與對照組相比，卡格列凈治療可增加骨轉換率，減低全髖骨密度，增加了骨折風險[33]。在 EMPA-REG OUTCOME 試驗中，未報告有依帕列凈治療的患者發生截肢和外周動脈疾病的不良反應[39]。盡管 SGLT-2 抑制劑骨折風險仍有待明確，但 SGLT-2 抑制劑在骨折高風險人群中仍應謹慎使用。對于 SGLT-2 抑制劑不良反應，各研究結論不一致，需在臨床中根據個體差異擇優選擇。
4 總結與展望
綜上所述，HFpEF 作為心衰最主要的類型，SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 患者中的治療初步取得良好效果，有望成為首個改善 HFpEF 患者預后的藥物。但目前 EMPEROR-Preserved 試驗[28]、SOLOIST-WHF 試驗[31]、SCORED 試驗[32]都是在 T2DM 患者中進行，就 SGLT-2 抑制劑機制而言，無論患者是否患有 T2DM，SGLT-2 抑制劑是否有益?對于 SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 中的應用，未來也需更多的大型臨床研究去證實，是下一步研究的重點。
心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病的嚴重和終末階段，是全球慢性心血管疾病防治的重要內容。2021 年歐洲指南將心衰分為射血分數降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF）、射血分數保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數輕度降低的心衰（heart failure with milly reduced ejection fraction，HFmrEF）[1]。其中，HFpEF 是由于左心室舒張期主動松弛能力受損及左心室順應性下降從而導致心室充盈壓增加而引起臨床癥狀和體征的一組疾病。該疾病占心衰的 50%[2]，已成為心衰的主要類型。日本的流行病調查結果顯示，HFpEF 的患病率從 50.6%（2000 年—2004 年）增加到 68.7%（2006 年—2010 年）[3]。中國心衰患者中 HFpEF 的比例高達 41%[4]。HFpEF 致死率高，病因復雜，預后差并且迄今為止缺乏被臨床認證的治療方法。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）-2 抑制劑通過抑制近端小管中的重吸收和促進尿中葡萄糖的排泄來降低血糖，早期被廣泛用于 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的治療。SGLT-2 抑制劑在改善心血管患者預后方面優于其他降糖藥物，然而，SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 中的確切機制及療效的了解仍然有限[5]。現將 SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 的研究進展作一綜述。
1 HFpEF 臨床特征
HFpEF 患者更多是老年人、女性，并且存在多種合并癥（高血壓、糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病等），而且預后差[6]。HFpEF 均存在不同程度的心臟舒張功能障礙及舒張壓升高[7]。在 RELAX 研究中，與非糖尿病 HFpEF 患者相比，HFpEF 合并 T2DM 的患者高血壓、腎功能不全、肺部疾病發生率更高[8]。重要的是，T2DM 合并 HFpEF 患者的生活質量很差，與非糖尿病患者相比，住院和心血管死亡率增加。I-PRESERV 研究發現，糖尿病患者更年輕，體質量指數較高，容量超負荷比例較高，生活質量較差，氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平較高[9]。T2DM 與心血管死亡或心衰住院的復合終點以及全因死亡率增加相關[10]。2020 年 Ge [11]對 HFpEF 提出新分類方法，HFpEF 新的表型較前相比更具結構化能更好地了解 HFpEF 的危險因素、病理、預后，有助于更好地指導臨床治療。
2 SGLT-2 抑制劑的簡介
1835 年，法國科學家從蘋果樹的根皮中提取根皮苷的天然物質，該物質最初用于治療傳染性瘧疾治療[12]。隨著進一步的研究發現，根皮苷抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，增加葡萄糖排泄尿液，降低血糖水平，改善胰島素抵抗的功效[13]。隨后，有研究在根皮苷中發現與降糖相關的 SGLT-1 和 SGLT-2 的藥理作用，經過不斷探索，成功開發出穩定高效新型降糖藥 SGLT-2 抑制劑[14]。SGLT-2 抑制劑（卡格列凈、恩格列凈、達格列凈）陸續在我國上市。SGLT 是以主動運輸方式逆濃度梯度轉運葡萄糖，維持血糖穩定有關鍵的作用。SGLT 主要有 2 種異構體，分別為 SGLT-1 和 SGLT-2。其中 SGLT-2 主要表達于腎臟，SGLT-2 約 90% 的葡萄糖通過近曲小管 S1 段被吸收[15]。SGLT-2 具有低親和力和高轉運力，糖尿病患者腎小管上皮細胞 SGLT-2 表達上調，重吸收能力加強，腎糖閾增高。SGLT-2 抑制劑不同于其他降糖藥，不依賴于不受人體胰島 β 細胞的分泌功能以及機體胰島素抵抗的影響。隨著臨床研究的深入，SGLT-2 抑制劑被證實可減少所有心血管疾病不同階段心衰的風險[5]。
2.1 SGLT-2 抑制劑減輕 HFpEF 的潛在機制
2.1.1 抑制炎癥
T2DM 的高血糖會導致晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGE）升高和神經酰胺和二酰甘油為主的心肌毒性，是引起 HFpEF 的主要病理學機制。AGE 是由蛋白質和糖殘基之間的非酶反應過程中形成，AGE 與其細胞表面受體結合，通過趨化和活化單核巨噬細胞，激活轉錄因子 Kappa B，促進細胞因子和組織因子的釋放，滅活一氧化氮和產生氧自由基等途徑，導致內皮功能障礙，促進內皮細胞炎癥和損傷反應，并參與糖尿病心肌病的發生和發展[16]。有研究發現，AGE 可能是糖尿病患者發生舒張性心衰的重要因素，AGE 通過與 AGE 受體的相互作用后，使 AGE 使肌漿網鈣泵活力降低，心肌細胞內鈣超載，心臟外脂肪組織的堆積都會引起心臟功能障礙[17]。Butler 等[18]通過大鼠模型研究發現，SGLT-2 抑制劑可能是通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性和減少糖基化終末產物減輕左心室舒張功能障礙，改善 HFpEF 患者預后。因此抑制炎癥可能是預防和治療糖尿病相關性心衰的相關機制[19]。
2.1.2 改善能量代謝
在正常成人心臟中，脂肪酸是主要的能量底物，β 氧化約占心肌三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）產量的 70%～90%，葡萄糖氧化約占其余的 10%～30%[20]。在高糖的毒性作用下，心肌細胞氧化代謝能量底物產生 ATP 受損，導致心肌游離脂肪酸中間體堆積，進而可能促進脂肪毒性，損害肌漿網鈣的攝取，造成細胞內鈣超載，并加速舒張功能障礙[21-22]。已有研究表明 SGLT-2 抑制劑可以通過調節心肌脂肪酸氧化利用，上調線粒體自噬水平，通過改善線粒體融合-分裂過程，調節線粒體功能[23]。2019年發表的 1 篇研究明確了藥物增加線粒體自噬激活并降低了代謝異常狀態下的左心室舒張功能障礙[24]。由此可見，SGLT-2 抑制劑通過恢復部分線粒體功能，可調節心肌代謝，減輕左心室舒張功能，是 HFpEF 患者治療潛在病理生理學機制。
2.1.3 減少前后負荷
研究顯示，在 T2DM 患者中達格列凈能降低平均收縮壓 11.9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），與安慰組相比進一步降低 4.28 mm Hg[25]。SGLT-2 抑制劑在降壓的方面，尿高滲狀態持續存在，主要通過滲透性利尿降壓，并且尿鈉增多也可能與降壓有關[26]。SGLT-2 抑制劑治療 6 周后皮膚組織鈉含量顯著降低，從而降低了后負荷[27]。SGLT-2 抑制劑發揮其有益作用的主要機制之一是通過改善血流動力學、利尿、利鈉作用，降低心臟前后負荷，導致細胞外容積減少，對血管壁壓力減少，減少利鈉肽釋放[18]。所以，SGLT-2 抑制劑不僅能降低血糖，還能夠有效降低血壓，達到保護心臟作用。
2.2 SGLT-2 抑制劑的臨床研究
2021 年歐洲指南也將 SGLT-2 抑制劑作為心衰患者的ⅠA 類推薦，使心衰患者增加了一個改善預后的跨界藥物[1]。有研究納入了左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）>40% 的 5 988 例有癥狀的 HFpEF 患者（無論是否有糖尿病），其中 LVEF>50% 的患者占 67%，隨訪 26.2 個月后，與安慰劑組相比，恩格列凈（10 mg）降低了主要復合終點事件（因心血管原因死亡和因心衰住院）風險達 21%［風險比（hazard ratio，HR）=0.79，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.69，0.9），P<0.000 1］，并降低全因死亡或因心衰住院復合終點事件 15%［HR=0.85，95%CI（0.76，0.95），P=0.005］，由此證實了恩格列凈在各類型心衰患者中（無論射血分數如何）中的療效和安全性[28]。
Steven 等[29]研究顯示，將雄性大鼠與 T2DM 大鼠（zucker diabetic fatty，ZDF）隨機分組，將 8 周齡的心臟特異性自噬相關基因敲除（atg7 cKO）或野生型大鼠以高脂肪飲食（60% 來自脂肪）飼養；糖尿病篩查后，通過飲給動物使用達格列凈（1 mg/kg）持續 8 周；研究結果顯示，使用達格列凈干預 8 周后，達格列凈顯著降低 ZDF 大鼠的心室肥大并恢復舒張功能。最近在心肌梗死后的大鼠模型中的實驗數據表明，SGLT-2 抑制劑通過增加巨噬細胞的活化和抑制肌成纖維細胞分化來抑制膠原纖維合成，進而改善小鼠的心臟舒張功能[30]。
有研究旨在評估索格列凈對 T2DM 合并 HFpEF 心衰患者的療效，通過匯總 2 項研究數據，共納入 4 500 例心衰患者，其中 HFrEF 患者 1 758 例（39%）、HFmrEF 患者 811 例（18%）、HFpEF 患者 1 931 例（43%）；結果顯示，無論基線如何，主要終點風險均降低，當 LVEF>50%，［HR=0.67，95%CI（0.51，0.89），P<0.006］，索格列凈可降低整個射血分數范圍內的心衰（包括 HFpEF）心血管死亡、心衰再住院的風險。索格列凈在 HFpEF 患者中的獲益為 HFpEF 患者的治療提供了新的靶點[31-32]。
CANVAS 試驗[33]研究的是一項關于 SGLT-2 抑制劑的臨床試驗，納入 10 142 例 T2DM 患者，其中有 2/3 合并心血管疾病，使用坎格列凈治療 100、300 mg 和安慰劑組，隨訪 6 年后，主要研究終點是由心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成的復合終點。其結果顯示，卡格列凈治療還可降低心衰住院風險 33%，對于 T2DM 合并心衰患者，心血管死亡或心衰住院風險下降高達 39%；隨后為了解 SGLT-2 抑制劑對 HFpEF 的影響，CANVAS 試驗亞組分析得出，納入 1 461 例 LVEF≥50% 心衰患者，在隨訪中再住院的 276 例中，有 106 例為 HFpEF，HFrEF 患者的心衰住院風險（HR=0.69）與 HFpEF 患者的（HR=0.83）相似[33]。在 Wiviott 等[34]研究的 HFrEF 和 HFpEF 患者中，心衰住院率也有類似的降低（HR=0.64 vs. 0.76），但是心血管死亡率的減少僅限于 HFrEF 患者（HR=0.55 vs. 1.08）。
3 安全性與不良反應
SGLT-2 抑制劑的總體耐受性良好。腎臟排糖的作用機制決定了其本身導致低血糖的風險相對較低，而泌尿生殖道感染風險相對較高。由于糖尿病患者服用 DGLT-2 抑制劑會大量增加尿液中糖的含量，改變膀胱和尿道環境，因此增加了泌尿生殖感染的可能性。對超過 12 000 例患者的匯總數據結果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組患者泌尿系感染風險未增加[35]。SGLT-2 抑制劑已經證實能增加的風險糖尿病酮癥酸中毒發生率，在 2 項研究納入 38 702 例患者，其中 74 例發生該事件（0.2%）[36-37]。Ueda 等[38]分析了 17 213 例使用 SGLT-2 抑制劑患者數據，發現 SGLT-2 抑制劑組患者的下肢截和糖尿病酮癥酸中毒的風險增加兩倍以上（HR=2.32），且有周圍動脈疾病史的患者下肢截肢風險的絕對風險增加。因此在臨床應用要嚴格把握適應癥。在 CANVAS 研究中，與對照組相比，卡格列凈治療可增加骨轉換率，減低全髖骨密度，增加了骨折風險[33]。在 EMPA-REG OUTCOME 試驗中，未報告有依帕列凈治療的患者發生截肢和外周動脈疾病的不良反應[39]。盡管 SGLT-2 抑制劑骨折風險仍有待明確，但 SGLT-2 抑制劑在骨折高風險人群中仍應謹慎使用。對于 SGLT-2 抑制劑不良反應，各研究結論不一致，需在臨床中根據個體差異擇優選擇。
4 總結與展望
綜上所述，HFpEF 作為心衰最主要的類型，SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 患者中的治療初步取得良好效果，有望成為首個改善 HFpEF 患者預后的藥物。但目前 EMPEROR-Preserved 試驗[28]、SOLOIST-WHF 試驗[31]、SCORED 試驗[32]都是在 T2DM 患者中進行，就 SGLT-2 抑制劑機制而言，無論患者是否患有 T2DM，SGLT-2 抑制劑是否有益?對于 SGLT-2 抑制劑在 HFpEF 中的應用，未來也需更多的大型臨床研究去證實，是下一步研究的重點。