具有新型作用機理的奧利司他是目前國內唯一批準的口服減重藥。奧利司他除了控制體質量之外，還能顯著改善超重/肥胖患者的血糖、血壓、脂代謝紊亂、脂聯素以及胰島素濃度等肥胖相關生化指標。最近，奧利司他被批準用于多囊卵巢綜合征患者的體重控制。盡管有臨床試驗支持奧利司他具有良好的減重療效，但其應用于肥胖相關疾病的遠期安全性和有效性仍有待進一步確定。該文圍繞其臨床療效與安全性的研究新進展作一簡要綜述，旨在為臨床上該藥的更合理應用提供一定參考。
引用本文： 覃萌, 譚惠文, 余葉蓉. 減重藥物奧利司他臨床療效與安全性的研究新進展. 華西醫學, 2021, 36(9): 1297-1302. doi: 10.7507/1002-0179.202011094 復制
近年來，隨著經濟的發展和生活方式的改變，肥胖和超重日益成為嚴重的公共健康問題[1-2]。肥胖作為一種慢性復發性疾病，會損害新陳代謝，與 2 型糖尿病、心血管疾病、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、痛風、癌癥、慢性腎臟疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨關節炎和肝膽疾病等密切相關，并可能導致壽命縮短[3]。肥胖及其所導致的一系列并發癥嚴重危害人類健康，因此防治肥胖和超重刻不容緩[4]。目前，減輕體質量的方法包括改變生活方式、控制飲食、運動、藥物和手術等[5]。20 世紀初，醫學界嘗試使用多種藥物治療肥胖（如甲狀腺提取物、2-硝基苯酚和苯丙胺），但結果均不理想[6]，而一些治療肥胖的非處方傳統草藥制劑也存在功效或安全性數據匱乏等問題[7]。減重藥物的研發及療效和安全性探討是目前內分泌代謝領域的熱點，奧利司他作為目前國內唯一批準的口服減重藥，其臨床療效與安全性值得深入探討[8]。本文將圍繞奧利司他的臨床療效與安全性的研究新進展作一簡要綜述，旨在為臨床上該藥的更合理應用提供參考。
1 減重藥物概述
目前可降低體質量的臨床藥物主要包括 2 類[9]：一類主要作用于消化道，如抑制碳水化合物吸收的阿卡波糖和抑制脂肪吸收的奧利司他；另一類作用于中樞神經系統，通過抑制食欲從而達到控制體質量的目的，如西布曲明和芬氟拉明等。臨床科學家們一直在尋找更有效和安全的減重藥物，已有部分減重藥物因安全性問題而被限制使用。大麻素 1 型受體拮抗劑利莫那班和西布曲明因潛在抑郁、焦慮及自殺行為等精神問題或心血管系統不良反應分別于 2009 年和 2010 年被撤市[10]。而繼歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤回氯卡色林歐洲銷售授權的申請后，由于其潛在致癌風險，該藥于 2020 年從美國市場撤市[11]。奧利司他是一種新型減重藥物，最早于 1998 年 8 月在新西蘭以處方藥上市，同年 EMA 批準奧利司他在歐洲上市；除了在成人肥胖中顯示出良好的控制體重作用，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也批準了奧利司他用于青少年肥胖[12-13]。2000 年奧利司他在我國上市，用于治療肥胖[8]。
2 奧利司他簡介
奧利司他是一種非全身作用的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，主要通過作用于胃腸系統的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵，導致脂肪酶失活，從而抑制甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油[10, 14]。奧利司他主要通過影響脂肪（主要是甘油三酯）及其分解代謝產物（游離脂肪酸和單酰基甘油）的消化吸收（約占攝入脂肪的 30%）來減少機體熱卡攝入；除了抑制胰腺脂肪酶，奧利司他還可以通過提高胰高血糖素、胰島素降解酶和多巴胺的含量來間接降低食欲，并且對谷氨酸神經遞質具有抑制作用[15]，從而實現體質量控制的目標[14]。同時，該藥在使用時還應配合低熱量、低脂肪飲食以及適當的鍛煉[16]。
此外，因為奧利司他作用于局部腸道，幾乎不被血液吸收或吸收極其有限，所以其分布容積和藥物代謝動力學檢測十分困難。納入體質量正常志愿者和肥胖志愿者作為研究對象的藥物代謝動力學研究顯示，奧利司他的半衰期為 1～2 h，其主要在小腸壁代謝；口服給藥后 8 h 該藥血漿濃度達峰值，但其血漿濃度接近檢測下限（<10 ng/mL）[17]。另一項對體質量正常志愿者和肥胖志愿者的臨床試驗也表明，奧利司他的代謝主要集中在胃腸道壁，但不會對胃腸道的生理過程（胃排空、膽囊收縮和膽汁成分等）或電解質的系統平衡造成顯著干擾[18]。極少部分被血液吸收的奧利司他降解為 2 種代謝產物?4-環內酯環水解產物（M1）和 N-甲酰基亮氨酸-4-環內酯環水解產物（M3）；治療劑量時，M1 和 M3 的抑酶活性及血漿濃度極低（服藥 2～4 h 后平均含量 M1 為 26 ng/mL 和 M3 為 108 ng/mL），2 種代謝產物均可經膽汁排泄，累計腎排泄量低于 2%，而腸道排泄大約占所服用劑量的 97%，未吸收的奧利司他主要通過糞便排出體外，大部分為原形奧利司他，停止治療后 48～72 h，糞便中脂肪含量恢復到治療前水平[19]。
3 奧利司他的臨床療效
3.1 控制體質量
臨床研究顯示，與單純的控制飲食與適度運動相比，在飲食控制與適度運動的基礎上使用奧利司他治療能顯著提高體質量控制效果[20]。有 meta 分析顯示，與安慰劑組相比，奧利司他治療組肥胖患者體質量顯著減少[21]。此外，生活方式干預與奧利司他聯合的體質量控制療法彌補了單純生活方式干預可能存在的療效欠佳的問題，是對肥胖/超重患者更加有效、合理及適應時代健康發展的科學管理模式。Aldekhail 等[22]的一項納入了 12 項隨機對照試驗的 meta 分析顯示，與單純的生活方式干預相比，在生活方式干預基礎上給予奧利司他治療后，超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的平均體質量明顯下降更多。在一項觀察飲食控制、運動、飲食聯合運動、低能量飲食和減重藥物（奧利司他和西布曲明）等不同減重干預措施對體質量控制療效的比較研究中，奧利司他干預組較安慰劑組平均體質量減輕也更明顯[23]。近期一項納入 33 項臨床隨機對照試驗共計 9 732 例受試者（奧利司他治療組和對照組分別為 5 522 和 4 210 例）的 meta 分析結果顯示，奧利司他治療后超重/肥胖者的體質量較治療前顯著降低，且與安慰劑組相比，體質量變化差異具有統計學意義[24]。同時，《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》也推薦體質量指數≥30 kg/m2的成人和體質量指數≥27 kg/m2且伴有血脂紊亂、高血壓病、2 型糖尿病等合并癥的成人可以考慮應用奧利司他等藥物控制體質量[25]。
3.2 改善血脂代謝
奧利司他能顯著改善超重/肥胖者的血脂代謝水平，關于隨機對照試驗的 meta 分析結果表明，奧利司他能降低血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度，而血漿載脂蛋白水平不受奧利司他治療的影響[22]。另一項納入 10 例健康男性的隨機、雙盲、交叉臨床試驗中，進食高脂飲食后，服用奧利司他組受試者的平均甘油三酯的曲線下面積較安慰劑組明顯更低，同時大直徑的極低密度脂蛋白膽固醇的濃度和平均粒徑也顯著降低，餐后高脂血癥狀態改善且餐后高脂血癥持續時間縮短，提示奧利司他對餐后潛在的動脈粥樣硬化危險因素具有遏制作用[26]。此外，盡管奧利司他降脂的具體效應機制不明確且可能非常復雜，但有研究表示奧利司他的降脂效果獨立于其減重效果[23]。
3.3 降低血壓
肥胖、體質量與血壓之間的關系十分復雜。一項納入 27 項隨機對照試驗的 meta 分析結果顯示，奧利司他與安慰劑相比降低收縮壓與舒張壓效果更顯著，收縮壓和舒張壓的變化與奧利司他治療持續時間相關，而與相應的基線血壓值無相關性[27]。一項意大利肥胖高血壓患者使用奧利司他的多中心臨床觀察研究顯示，奧利司他治療 12 個月能顯著降低超重/肥胖者的收縮壓和舒張壓[28]。目前減重藥物對高血壓患者長期作用的 meta 分析較少，2011 年的一項 meta 分析顯示，高血壓患者持續 24 周的隨機對照試驗結果表明與安慰劑相比，奧利司他干預組患者收縮壓降低更明顯；同時，該文作者強調血壓降低可能與體質量減輕有關，需要進行長期隨訪研究，以明確減重藥物對血壓的影響[29]。綜上，奧利司他在超重/肥胖的高血壓受試者中降壓作用肯定，且較安慰劑組降壓效果更佳。鑒于高血壓患者常常合并肥胖/超重等代謝綜合征的表現，奧利司他能否作為該類高血壓患者安全、可靠的治療藥物，其降壓效應是否與體質量減輕相關，仍然需要進一步的更大樣本量及更長隨訪時間的高質量臨床研究。
3.4 改善糖代謝
肥胖與 2 型糖尿病密切相關，改善糖代謝是肥胖糖尿病患者實現良好血糖管理的關鍵。Aldekhail 等[22]納入了 12 項隨機對照試驗的 meta 分析結果顯示，與安慰劑相比，生活方式干預基礎上采用奧利司他治療使超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的體質量和血糖改善幅度更大，奧利司他能顯著降低受試者糖化血紅蛋白與空腹血糖水平。最近一項納入了 3 項隨機對照臨床試驗與 4 項單臂臨床試驗的 meta 分析結果顯示，奧利司他能顯著改善非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的血糖[30]。然而，奧利司他對體質量的降低是否與其降血糖效果具有相關性，同時 NAFLD 或 NASH 患者的降糖作用是否與奧利司他降血脂效果具有相關性，是值得進一步探究的科學問題。
3.5 控制體脂
2019 年，一項日本肥胖患者的奧利司他研究顯示，在低熱量膳食與適度運動的基礎上使用奧利司他（60 mg/次、3 次/d）連續治療 52 周后，受試者體內脂肪與腰圍較基線明顯降低，且在整個治療過程中上述參數均保持下降的趨勢[31]。另一項評估奧利司他在日本肥胖受試者中療效和安全性的安慰劑對照、雙盲、隨機研究納入 200 例內臟脂肪過度蓄積但未并發代謝性疾病的超重/肥胖患者（男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥90 cm，內臟脂肪面積≥100 cm2）。結果顯示與安慰劑相比，奧利司他（60 mg/次、3 次/d）治療 12 周后患者內臟脂肪面積和腰圍顯著降低，提示在堅持低熱量膳食與適度運動的基礎上，奧利司他能顯著改善超重/肥胖患者的體內脂肪蓄積狀態[32]。但鑒于國內目前相關研究匱乏，奧利司他對國人生活方式干預下體內脂肪的影響如何，尚需可靠的臨床試驗數據來探討，這也將是未來國內奧利司他等減重藥物研究關注的重要方面。
3.6 改善其他代謝指標
除了對體質量、血脂、血壓、血糖、體脂等代謝性綜合征相關的有益作用，奧利司他對機體其他各系統的代謝指標似乎也顯示出良好效果[33-34]。近期一項 meta 分析顯示，成人接受奧利司他治療后血尿酸水平顯著降低[35]。Derosa 等[36]的 meta 分析表明，與安慰劑組相比，奧利司他能顯著升高受試者的脂聯素水平，并顯著降低受試者的瘦素與 C 反應蛋白水平。Khera 等[37]的 meta 分析表明奧利司他對心臟代謝風險的改善與降低低密度脂蛋白膽固醇有關。Wang 等[30]的 meta 分析結果顯示，奧利司他能改善 NAFLD 或 NASH 患者的胰島素抵抗指數與體質量指數。同時，Kadri 等[38]的一項動物實驗觀察到奧利司他作為輔助用藥時，可改善葡萄籽提取物對腦卒中的預后，而兩者聯合治療可保護大腦免受氧化應激的影響，同時改善缺血性腦病的能量衰竭，提示奧利司他有強大的神經保護作用。此外，2019 年的一項研究顯示，奧利司他可通過抗氧化和抗凋亡效應產生抗腫瘤作用，提示其有希望成為單獨或與其他藥物聯合抗癌的候選藥物[39]。奧利司他作為我國唯一批準的減重藥物，其對機體各個方面的代謝影響都值得進一步證實與探究。
3.7 改善多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者各項指標
肥胖和胰島素抵抗是 PCOS 的主要病因及治療的中心環節，有研究顯示奧利司他可適度減輕 PCOS 患者的體質量[40]。Graff 等[41]的 meta 分析納入 9 項臨床試驗，包括 3 項前瞻性的非隨機化試驗與 6 項隨機化試驗，共納入 121 例 PCOS 女性患者，結果顯示奧利司他和二甲雙胍對 PCOS 患者的體質量指數、穩態模型指數、睪酮與胰島素水平有著相似的改善作用。國內一項臨床研究評價了炔雌醇環丙孕酮片單獨或與奧利司他或二甲雙胍聯合使用對 2 型糖尿病且伴有超重或肥胖/胰島素抵抗的 PCOS 患者雄激素和體脂百分比的影響，結果顯示奧利司他或二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮片聯合使用比單獨使用炔雌醇環丙孕酮片能更有效地減少糖尿病并發 PCOS 患者的雄激素水平，患者的硫酸脫氫表雄酮與雄烯二酮水平均有顯著降低；奧利司他和二甲雙胍聯合應用組的游離睪酮水平顯著降低；奧利司他比二甲雙胍在減少體內脂肪構成比方面更有效[42]。中華醫學會婦產科學分會內分泌學組及指南專家組發布的 2018 年版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》也推薦將奧利司他用于 PCOS 患者的體質量控制[43]。近期國內一項針對合并代謝綜合征 PCOS 婦女的隨機、對照、觀察性臨床研究顯示，奧利司他聯合屈螺酮炔雌醇片治療在降低體質量、血脂、血糖、血壓等方面均優于單用屈螺酮炔雌醇片，觀察組體質量、體質量指數、低密度脂蛋白膽固醇及空腹血糖下降的程度均大于對照組，差異有統計學意義[44]。因此，奧利司他可能為超重或肥胖/胰島素抵抗的 PCOS 患者提供更好的醫療決策選擇，且一定程度上對于心血管疾病和糖尿病并發癥的發生具有預防作用[44-46]。
4 奧利司他的安全性
奧利司他作為最早被批準用于治療肥胖的藥物，其臨床應用的安全性受到關注。由于奧利司他主要通過腸道作用，脂肪瀉、肛門排便增加等是最常見的不良反應，約有 8% 的受試患者由于胃腸道不良反應而退出臨床試驗，其他消化道不良反應還包括油性斑點、帶便的胃腸排氣、脂（油）性便，甚至大便失禁；上述不良反應均由奧利司他抑制脂肪酶活性從而抑制脂肪吸收的作用機制所致，大多呈輕至中度，可自行消失或緩解[21-23, 47]。由于奧利司他導致脂肪瀉可能會減少脂溶性維生素的吸收，因此在治療期間建議每天補充多種維生素，以防止維生素血清濃度異常[21]。而奧利司他相關的不良事件主要是暫時的耐受性問題[48]。
另外，肝酶升高也是奧利司他的潛在不良反應，奧利司他相關肝損傷及其用藥過程中觀察到的極罕見暴發性肝衰竭的發生機制尚不明確，可能與超敏反應有關[49]。2010 年美國 FDA 和 2012 年 EMA 先后就奧利司他用藥過程中所發生的肝損傷風險病例進行了評估與通報，FDA 和 EMA 指出，該藥用藥期間的肝損傷發病率極低，基于調查結果無法確認奧利司他與肝損傷的發生之間存在因果關系[50]。Cassiman 等[51]納入 15 例肝移植患者的前瞻性臨床試驗顯示，研究過程中未發生藥物耐受不良、不良事件或排斥反應，提示肝移植患者中應用該藥安全性及耐受性良好。Harrison 等[52]的關于奧利司他的前瞻性隨機對照試驗觀察到 NASH 超重受試者體質量減輕后有肝組織學改善。2018 年一項納入 7 項臨床試驗共計 330 例患者的 meta 分析評估了奧利司他治療 NAFLD 和 NASH 患者的療效和安全性，結果顯示奧利司他干預組患者的丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶等肝酶水平有所改善，但對肝纖維化評分的改善效果未達標[30]。偶有對使用奧利司他后發生過敏反應的報道，主要表現為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、水腫、支氣管痙攣和過敏性反應[53]。奧利司他口服后吸收量極低（≤2%），因此對循環系統和神經系統均無顯著不良作用[54]。
5 小結與展望
綜上所述，奧利司他作為一種胃腸道脂肪酶抑制劑，不僅能有效降低肥胖/超重患者的體質量，同時對改善糖脂代謝紊亂、高血壓、高尿酸血癥等代謝異常有益，對 PCOS 的胰島素抵抗等也具有一定的改善作用。該藥相對安全有效，胃腸道反應為奧利司他最常見的不良反應，但程度較輕，常可耐受。近年來奧利司他用藥期間發生肝損害的不良事件備受關注，雖目前調查結果無法確認奧利司他與肝損傷的發生之間存在因果關系，但該藥仍然面臨安全性的考驗[55-56]。隨著肥胖/超重患者應用奧利司他治療的臨床研究不斷深入，奧利司他能否繼續在減重市場占據相對優勢，以及其遠期有效性和安全性值得進一步關注。
近年來，隨著經濟的發展和生活方式的改變，肥胖和超重日益成為嚴重的公共健康問題[1-2]。肥胖作為一種慢性復發性疾病，會損害新陳代謝，與 2 型糖尿病、心血管疾病、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、痛風、癌癥、慢性腎臟疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨關節炎和肝膽疾病等密切相關，并可能導致壽命縮短[3]。肥胖及其所導致的一系列并發癥嚴重危害人類健康，因此防治肥胖和超重刻不容緩[4]。目前，減輕體質量的方法包括改變生活方式、控制飲食、運動、藥物和手術等[5]。20 世紀初，醫學界嘗試使用多種藥物治療肥胖（如甲狀腺提取物、2-硝基苯酚和苯丙胺），但結果均不理想[6]，而一些治療肥胖的非處方傳統草藥制劑也存在功效或安全性數據匱乏等問題[7]。減重藥物的研發及療效和安全性探討是目前內分泌代謝領域的熱點，奧利司他作為目前國內唯一批準的口服減重藥，其臨床療效與安全性值得深入探討[8]。本文將圍繞奧利司他的臨床療效與安全性的研究新進展作一簡要綜述，旨在為臨床上該藥的更合理應用提供參考。
1 減重藥物概述
目前可降低體質量的臨床藥物主要包括 2 類[9]：一類主要作用于消化道，如抑制碳水化合物吸收的阿卡波糖和抑制脂肪吸收的奧利司他；另一類作用于中樞神經系統，通過抑制食欲從而達到控制體質量的目的，如西布曲明和芬氟拉明等。臨床科學家們一直在尋找更有效和安全的減重藥物，已有部分減重藥物因安全性問題而被限制使用。大麻素 1 型受體拮抗劑利莫那班和西布曲明因潛在抑郁、焦慮及自殺行為等精神問題或心血管系統不良反應分別于 2009 年和 2010 年被撤市[10]。而繼歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤回氯卡色林歐洲銷售授權的申請后，由于其潛在致癌風險，該藥于 2020 年從美國市場撤市[11]。奧利司他是一種新型減重藥物，最早于 1998 年 8 月在新西蘭以處方藥上市，同年 EMA 批準奧利司他在歐洲上市；除了在成人肥胖中顯示出良好的控制體重作用，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也批準了奧利司他用于青少年肥胖[12-13]。2000 年奧利司他在我國上市，用于治療肥胖[8]。
2 奧利司他簡介
奧利司他是一種非全身作用的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，主要通過作用于胃腸系統的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵，導致脂肪酶失活，從而抑制甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油[10, 14]。奧利司他主要通過影響脂肪（主要是甘油三酯）及其分解代謝產物（游離脂肪酸和單酰基甘油）的消化吸收（約占攝入脂肪的 30%）來減少機體熱卡攝入；除了抑制胰腺脂肪酶，奧利司他還可以通過提高胰高血糖素、胰島素降解酶和多巴胺的含量來間接降低食欲，并且對谷氨酸神經遞質具有抑制作用[15]，從而實現體質量控制的目標[14]。同時，該藥在使用時還應配合低熱量、低脂肪飲食以及適當的鍛煉[16]。
此外，因為奧利司他作用于局部腸道，幾乎不被血液吸收或吸收極其有限，所以其分布容積和藥物代謝動力學檢測十分困難。納入體質量正常志愿者和肥胖志愿者作為研究對象的藥物代謝動力學研究顯示，奧利司他的半衰期為 1～2 h，其主要在小腸壁代謝；口服給藥后 8 h 該藥血漿濃度達峰值，但其血漿濃度接近檢測下限（<10 ng/mL）[17]。另一項對體質量正常志愿者和肥胖志愿者的臨床試驗也表明，奧利司他的代謝主要集中在胃腸道壁，但不會對胃腸道的生理過程（胃排空、膽囊收縮和膽汁成分等）或電解質的系統平衡造成顯著干擾[18]。極少部分被血液吸收的奧利司他降解為 2 種代謝產物?4-環內酯環水解產物（M1）和 N-甲酰基亮氨酸-4-環內酯環水解產物（M3）；治療劑量時，M1 和 M3 的抑酶活性及血漿濃度極低（服藥 2～4 h 后平均含量 M1 為 26 ng/mL 和 M3 為 108 ng/mL），2 種代謝產物均可經膽汁排泄，累計腎排泄量低于 2%，而腸道排泄大約占所服用劑量的 97%，未吸收的奧利司他主要通過糞便排出體外，大部分為原形奧利司他，停止治療后 48～72 h，糞便中脂肪含量恢復到治療前水平[19]。
3 奧利司他的臨床療效
3.1 控制體質量
臨床研究顯示，與單純的控制飲食與適度運動相比，在飲食控制與適度運動的基礎上使用奧利司他治療能顯著提高體質量控制效果[20]。有 meta 分析顯示，與安慰劑組相比，奧利司他治療組肥胖患者體質量顯著減少[21]。此外，生活方式干預與奧利司他聯合的體質量控制療法彌補了單純生活方式干預可能存在的療效欠佳的問題，是對肥胖/超重患者更加有效、合理及適應時代健康發展的科學管理模式。Aldekhail 等[22]的一項納入了 12 項隨機對照試驗的 meta 分析顯示，與單純的生活方式干預相比，在生活方式干預基礎上給予奧利司他治療后，超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的平均體質量明顯下降更多。在一項觀察飲食控制、運動、飲食聯合運動、低能量飲食和減重藥物（奧利司他和西布曲明）等不同減重干預措施對體質量控制療效的比較研究中，奧利司他干預組較安慰劑組平均體質量減輕也更明顯[23]。近期一項納入 33 項臨床隨機對照試驗共計 9 732 例受試者（奧利司他治療組和對照組分別為 5 522 和 4 210 例）的 meta 分析結果顯示，奧利司他治療后超重/肥胖者的體質量較治療前顯著降低，且與安慰劑組相比，體質量變化差異具有統計學意義[24]。同時，《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》也推薦體質量指數≥30 kg/m2的成人和體質量指數≥27 kg/m2且伴有血脂紊亂、高血壓病、2 型糖尿病等合并癥的成人可以考慮應用奧利司他等藥物控制體質量[25]。
3.2 改善血脂代謝
奧利司他能顯著改善超重/肥胖者的血脂代謝水平，關于隨機對照試驗的 meta 分析結果表明，奧利司他能降低血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度，而血漿載脂蛋白水平不受奧利司他治療的影響[22]。另一項納入 10 例健康男性的隨機、雙盲、交叉臨床試驗中，進食高脂飲食后，服用奧利司他組受試者的平均甘油三酯的曲線下面積較安慰劑組明顯更低，同時大直徑的極低密度脂蛋白膽固醇的濃度和平均粒徑也顯著降低，餐后高脂血癥狀態改善且餐后高脂血癥持續時間縮短，提示奧利司他對餐后潛在的動脈粥樣硬化危險因素具有遏制作用[26]。此外，盡管奧利司他降脂的具體效應機制不明確且可能非常復雜，但有研究表示奧利司他的降脂效果獨立于其減重效果[23]。
3.3 降低血壓
肥胖、體質量與血壓之間的關系十分復雜。一項納入 27 項隨機對照試驗的 meta 分析結果顯示，奧利司他與安慰劑相比降低收縮壓與舒張壓效果更顯著，收縮壓和舒張壓的變化與奧利司他治療持續時間相關，而與相應的基線血壓值無相關性[27]。一項意大利肥胖高血壓患者使用奧利司他的多中心臨床觀察研究顯示，奧利司他治療 12 個月能顯著降低超重/肥胖者的收縮壓和舒張壓[28]。目前減重藥物對高血壓患者長期作用的 meta 分析較少，2011 年的一項 meta 分析顯示，高血壓患者持續 24 周的隨機對照試驗結果表明與安慰劑相比，奧利司他干預組患者收縮壓降低更明顯；同時，該文作者強調血壓降低可能與體質量減輕有關，需要進行長期隨訪研究，以明確減重藥物對血壓的影響[29]。綜上，奧利司他在超重/肥胖的高血壓受試者中降壓作用肯定，且較安慰劑組降壓效果更佳。鑒于高血壓患者常常合并肥胖/超重等代謝綜合征的表現，奧利司他能否作為該類高血壓患者安全、可靠的治療藥物，其降壓效應是否與體質量減輕相關，仍然需要進一步的更大樣本量及更長隨訪時間的高質量臨床研究。
3.4 改善糖代謝
肥胖與 2 型糖尿病密切相關，改善糖代謝是肥胖糖尿病患者實現良好血糖管理的關鍵。Aldekhail 等[22]納入了 12 項隨機對照試驗的 meta 分析結果顯示，與安慰劑相比，生活方式干預基礎上采用奧利司他治療使超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的體質量和血糖改善幅度更大，奧利司他能顯著降低受試者糖化血紅蛋白與空腹血糖水平。最近一項納入了 3 項隨機對照臨床試驗與 4 項單臂臨床試驗的 meta 分析結果顯示，奧利司他能顯著改善非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的血糖[30]。然而，奧利司他對體質量的降低是否與其降血糖效果具有相關性，同時 NAFLD 或 NASH 患者的降糖作用是否與奧利司他降血脂效果具有相關性，是值得進一步探究的科學問題。
3.5 控制體脂
2019 年，一項日本肥胖患者的奧利司他研究顯示，在低熱量膳食與適度運動的基礎上使用奧利司他（60 mg/次、3 次/d）連續治療 52 周后，受試者體內脂肪與腰圍較基線明顯降低，且在整個治療過程中上述參數均保持下降的趨勢[31]。另一項評估奧利司他在日本肥胖受試者中療效和安全性的安慰劑對照、雙盲、隨機研究納入 200 例內臟脂肪過度蓄積但未并發代謝性疾病的超重/肥胖患者（男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥90 cm，內臟脂肪面積≥100 cm2）。結果顯示與安慰劑相比，奧利司他（60 mg/次、3 次/d）治療 12 周后患者內臟脂肪面積和腰圍顯著降低，提示在堅持低熱量膳食與適度運動的基礎上，奧利司他能顯著改善超重/肥胖患者的體內脂肪蓄積狀態[32]。但鑒于國內目前相關研究匱乏，奧利司他對國人生活方式干預下體內脂肪的影響如何，尚需可靠的臨床試驗數據來探討，這也將是未來國內奧利司他等減重藥物研究關注的重要方面。
3.6 改善其他代謝指標
除了對體質量、血脂、血壓、血糖、體脂等代謝性綜合征相關的有益作用，奧利司他對機體其他各系統的代謝指標似乎也顯示出良好效果[33-34]。近期一項 meta 分析顯示，成人接受奧利司他治療后血尿酸水平顯著降低[35]。Derosa 等[36]的 meta 分析表明，與安慰劑組相比，奧利司他能顯著升高受試者的脂聯素水平，并顯著降低受試者的瘦素與 C 反應蛋白水平。Khera 等[37]的 meta 分析表明奧利司他對心臟代謝風險的改善與降低低密度脂蛋白膽固醇有關。Wang 等[30]的 meta 分析結果顯示，奧利司他能改善 NAFLD 或 NASH 患者的胰島素抵抗指數與體質量指數。同時，Kadri 等[38]的一項動物實驗觀察到奧利司他作為輔助用藥時，可改善葡萄籽提取物對腦卒中的預后，而兩者聯合治療可保護大腦免受氧化應激的影響，同時改善缺血性腦病的能量衰竭，提示奧利司他有強大的神經保護作用。此外，2019 年的一項研究顯示，奧利司他可通過抗氧化和抗凋亡效應產生抗腫瘤作用，提示其有希望成為單獨或與其他藥物聯合抗癌的候選藥物[39]。奧利司他作為我國唯一批準的減重藥物，其對機體各個方面的代謝影響都值得進一步證實與探究。
3.7 改善多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者各項指標
肥胖和胰島素抵抗是 PCOS 的主要病因及治療的中心環節，有研究顯示奧利司他可適度減輕 PCOS 患者的體質量[40]。Graff 等[41]的 meta 分析納入 9 項臨床試驗，包括 3 項前瞻性的非隨機化試驗與 6 項隨機化試驗，共納入 121 例 PCOS 女性患者，結果顯示奧利司他和二甲雙胍對 PCOS 患者的體質量指數、穩態模型指數、睪酮與胰島素水平有著相似的改善作用。國內一項臨床研究評價了炔雌醇環丙孕酮片單獨或與奧利司他或二甲雙胍聯合使用對 2 型糖尿病且伴有超重或肥胖/胰島素抵抗的 PCOS 患者雄激素和體脂百分比的影響，結果顯示奧利司他或二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮片聯合使用比單獨使用炔雌醇環丙孕酮片能更有效地減少糖尿病并發 PCOS 患者的雄激素水平，患者的硫酸脫氫表雄酮與雄烯二酮水平均有顯著降低；奧利司他和二甲雙胍聯合應用組的游離睪酮水平顯著降低；奧利司他比二甲雙胍在減少體內脂肪構成比方面更有效[42]。中華醫學會婦產科學分會內分泌學組及指南專家組發布的 2018 年版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》也推薦將奧利司他用于 PCOS 患者的體質量控制[43]。近期國內一項針對合并代謝綜合征 PCOS 婦女的隨機、對照、觀察性臨床研究顯示，奧利司他聯合屈螺酮炔雌醇片治療在降低體質量、血脂、血糖、血壓等方面均優于單用屈螺酮炔雌醇片，觀察組體質量、體質量指數、低密度脂蛋白膽固醇及空腹血糖下降的程度均大于對照組，差異有統計學意義[44]。因此，奧利司他可能為超重或肥胖/胰島素抵抗的 PCOS 患者提供更好的醫療決策選擇，且一定程度上對于心血管疾病和糖尿病并發癥的發生具有預防作用[44-46]。
4 奧利司他的安全性
奧利司他作為最早被批準用于治療肥胖的藥物，其臨床應用的安全性受到關注。由于奧利司他主要通過腸道作用，脂肪瀉、肛門排便增加等是最常見的不良反應，約有 8% 的受試患者由于胃腸道不良反應而退出臨床試驗，其他消化道不良反應還包括油性斑點、帶便的胃腸排氣、脂（油）性便，甚至大便失禁；上述不良反應均由奧利司他抑制脂肪酶活性從而抑制脂肪吸收的作用機制所致，大多呈輕至中度，可自行消失或緩解[21-23, 47]。由于奧利司他導致脂肪瀉可能會減少脂溶性維生素的吸收，因此在治療期間建議每天補充多種維生素，以防止維生素血清濃度異常[21]。而奧利司他相關的不良事件主要是暫時的耐受性問題[48]。
另外，肝酶升高也是奧利司他的潛在不良反應，奧利司他相關肝損傷及其用藥過程中觀察到的極罕見暴發性肝衰竭的發生機制尚不明確，可能與超敏反應有關[49]。2010 年美國 FDA 和 2012 年 EMA 先后就奧利司他用藥過程中所發生的肝損傷風險病例進行了評估與通報，FDA 和 EMA 指出，該藥用藥期間的肝損傷發病率極低，基于調查結果無法確認奧利司他與肝損傷的發生之間存在因果關系[50]。Cassiman 等[51]納入 15 例肝移植患者的前瞻性臨床試驗顯示，研究過程中未發生藥物耐受不良、不良事件或排斥反應，提示肝移植患者中應用該藥安全性及耐受性良好。Harrison 等[52]的關于奧利司他的前瞻性隨機對照試驗觀察到 NASH 超重受試者體質量減輕后有肝組織學改善。2018 年一項納入 7 項臨床試驗共計 330 例患者的 meta 分析評估了奧利司他治療 NAFLD 和 NASH 患者的療效和安全性，結果顯示奧利司他干預組患者的丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶等肝酶水平有所改善，但對肝纖維化評分的改善效果未達標[30]。偶有對使用奧利司他后發生過敏反應的報道，主要表現為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、水腫、支氣管痙攣和過敏性反應[53]。奧利司他口服后吸收量極低（≤2%），因此對循環系統和神經系統均無顯著不良作用[54]。
5 小結與展望
綜上所述，奧利司他作為一種胃腸道脂肪酶抑制劑，不僅能有效降低肥胖/超重患者的體質量，同時對改善糖脂代謝紊亂、高血壓、高尿酸血癥等代謝異常有益，對 PCOS 的胰島素抵抗等也具有一定的改善作用。該藥相對安全有效，胃腸道反應為奧利司他最常見的不良反應，但程度較輕，常可耐受。近年來奧利司他用藥期間發生肝損害的不良事件備受關注，雖目前調查結果無法確認奧利司他與肝損傷的發生之間存在因果關系，但該藥仍然面臨安全性的考驗[55-56]。隨著肥胖/超重患者應用奧利司他治療的臨床研究不斷深入，奧利司他能否繼續在減重市場占據相對優勢，以及其遠期有效性和安全性值得進一步關注。