引用本文： 石小軍, 康鵬德. 阿侖膦酸鈉治療髖部骨髓水腫綜合征的病例分析. 華西醫學, 2020, 35(10): 1201-1204. doi: 10.7507/1002-0179.202008202 復制
髖部骨髓水腫綜合征（bone marrow edema syndrome，BMES）是一種發病機制尚不明確的臨床少見髖部疾病，臨床表現為非特異性髖部疼痛、功能受限，X 線表現可能合并局限性骨質疏松，診斷主要依賴髖部 MRI 檢查，表現為股骨頭頸區域彌漫性片團狀低 T1、高 T2 信號影，邊界不清。該病最早在 1959 年由 Curtiss 等[1]報道 3 例妊娠期婦女出現髖部疼痛，X 線片表現為股骨頭頸彌漫性骨質疏松，并將其命名為“髖部短暫性脫鈣”（transient demineralization of the hip）。Lequesne[2]在 1968 年將其命名為“短暫性骨質疏松”（transient osteoporosis）。隨著臨床影像檢查技術的發展，尤其是 MRI 廣泛應用于臨床，研究發現在 X 線片出現明顯的骨質疏松以前，股骨頭頸局域就已經出現廣泛的水腫，因此，Hofmann 等[3]在 1993 年將其稱為“骨髓水腫綜合征”。文獻報道 BMES 是一種自限性疾病，病程通常在 6～8 個月[4-5]。目前治療方式以臨床經驗為主，臥床制動、保護性負重、非甾體類抗炎藥、中醫藥以及鉆孔減壓手術均有一定療效，然而由于該病發病率低，各種治療方式均缺乏循證醫學證據[6-7]。而且，該病診斷極易與股骨頭壞死混淆，部分學者甚至認為髖部 BMES 就是股骨頭壞死的早期，因此容易導致誤診漏診[5, 8]。二膦酸鹽是一類抑制破骨細胞活性抗骨質疏松藥物，研究顯示其有明顯的抑制骨髓水腫效果，并能降低早期股骨頭壞死塌陷的風險[9-11]。但二膦酸鹽能否有效治療髖部 BMES，目前尚未見相關報道。本研究分析總結 8 例使用阿侖膦酸鈉治療髖部 BMES 的臨床病例資料，為該病的臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究經四川大學華西醫院倫理委員會批準后（審批號：2020 年審 383 號），分析總結 2017 年 12 月—2020 年 1 月筆者在四川大學華西醫院門診治療的 8 例髖部 BMES 患者（10 個患髖）資料，其中男 5 例（2 例有飲酒史，平均飲酒量<100 g/周），女 3 例（2 例在產后哺乳期）；年齡 30～63 歲，平均（43.4±4.6）歲；患者出現髖部疼痛癥狀與我院門診啟動阿侖膦酸鈉治療間隔時間為 2 周～6 個月，平均（2.5±1.3）個月；發病部位方面，4 例累及單側左髖關節，2 例累及單側右髖關節，2 例累及雙側髖關節；骨髓水腫分級按累及區域劃分，Ⅰ級單純累及股骨頭者 2 例（2 個患髖），Ⅱ級累及股骨頭頸區域者 4 例（6 個患髖），Ⅲ級累及轉子間區域者 2 例（2 個患髖）。診斷依據包括非創傷因素出現的髖部疼痛癥狀，X 線片未見明顯骨結構異常，MRI 顯示股骨頭/頸區域斑片狀彌漫性均勻低 T1、高 T2 信號陰影，邊界不清，無“雙線征”或地圖樣改變等骨壞死影像學特征，排除感染、腫瘤等病變。
1.2 門診治療及復診方案
所有患者均在門診接受相同的治療方案，基礎治療包括限制活動和患肢部分負重，藥物治療包括雙氯芬酸鈉 50 mg/次、2 次/d，復方丹參片 3 片/次、3 次/d，阿侖膦酸鈉 70 mg/次、1 次/周；每月復查 1 次，包括 Harris 評分和髖關節 MRI 檢查，對于疼痛及影像學未徹底改善的患者，按相同的治療方案延長治療時間。
1.3 評價指標
隨訪追蹤每例患者最終治療結局，統計患髖臨床治愈率，以及啟動治療到臨床治愈的時間。我們定義臨床治愈標準為癥狀徹底緩解和影像學 MRI 檢查骨水腫徹底消退，并且治療結束后 1 個月復查核實有無癥狀、體征及影像學復發跡象。髖關節功能臨床評估采用 Harris 評分進行量化。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，治療前后的 Harris 評分的比較采用配對設計資料t檢驗，雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
所有患者均獲得完整隨訪資料，隨訪時間 3～12 個月，平均（5.2±1.2）個月。8 例患者（10 個患髖）中共有 7 例（9 個患髖）獲得臨床治愈，治愈率 90%。臨床治愈患者啟動治療到臨床治愈的治療時間為 1～2 個月，平均（1.7±0.2）個月；從患者出現臨床癥狀到臨床治愈的時間為 2～8 個月，平均（4.7±1.4）個月；髖關節 Harris 評分由治療前平均（57.8±6.3）分提升到最后（98.6±1.0）分，差異有統計學意義（t=18.299，P<0.001）。典型患者治療前后髖部影像圖見圖 1。
圖1
典型患者治療前后髖部影像圖
a. 啟動治療前骨盆 X 線片未見明顯異常；b. 治療前 MRI 檢查示雙側股骨頭頸及轉子間區大量水腫（Ⅲ級）；c. 治療 1 個月復查髖關節 MRI，示水腫明顯消退，尚未完全消失；d. 治療 2 個月復查髖關節 MRI，示水腫完全消退。患者，女，32 歲，產后 4 個月無明顯誘因出現雙髖關節疼痛，患者從發病到治愈病程為 2.5 個月
1 例 63 歲老年男性患者（1 個患髖）治療 1 個月后發展為股骨頭壞死。其雖然臨床癥狀有明顯緩解，Harris 評分也有顯著改善，從治療前 62 分提升到 91 分，MRI 檢查發現股骨頭頸區域水腫消退，但是負重區出現約 10% 的小面積骨壞死。該患者接受持續阿侖膦酸鈉、鈣劑和阿司匹林治療，隨訪 12 個月復查 MRI 未見股骨頭壞死面積擴大，股骨頭未塌陷，患者髖關節僅殘留輕微疼痛癥狀，Harris 評分 91 分，關節功能保留較好。
3 討論
髖部 BMES 是一種臨床少見疾病，具體病因和發病機制不明，并且與股骨頭壞死的相關性目前仍存在爭議。部分學者認為髖部 BMES 與股骨頭壞死是 2 類獨立的疾病，并且 BMES 是一種自限性疾病，病程 6～8 個月，因此臨床治療上這 2 類疾病需要區別對待，支持該類觀點的主要依據是病理檢查提示脂肪壞死和纖維血管增生，同時合并骨小梁間隙充滿大量水腫液，骨小梁間隙增寬，但骨小梁連續性未見中斷，骨細胞存活伴隨著反應性骨形成，無進行性破骨吸收[12-13]。部分學者認為髖部 BMES 是股骨頭壞死的早期階段，我們分析認為主要原因在于病理檢查受限于樣本量及檢測時間局限，可能未完全反映出該疾病的完整病理生理過程。例如，臨床研究發現，在股骨頭尚未塌陷的 Ficat Ⅰ/Ⅱ早期骨頭壞死病例中，合并股骨頭/頸區域水腫的發生率為 58.8%，并且難以鑒別究竟是先出現骨髓水腫還是先出現骨壞死[14]。此外，大量股骨頭壞死基礎研究結果顯示，脂肪代謝異常是股骨頭壞死的重要致病因素之一[15-16]。并且，BMES 局部血管造影顯示血管反應性擴張、通透性改變，提示股骨頭局部血流動力學改變與 BMES 具有密切聯系，而股骨頭局部血流動力學改變與股骨頭壞死同樣具有密切的關聯[17-19]。本研究在有限的臨床病例中發現 1 例髖部 BMES 最終發展為股骨頭壞死的病例，占所有病例的 12.5%，提示髖部 BMES 并非文獻中認為的是一種自限性疾病，而是有可能發展為股骨頭壞死。臨床上，排除激素、乙醇、股骨頸骨折等明確引起股骨頭壞死病例外，還有一部分孕產婦及青中年男性出現不明原因的股骨頭壞死，而這 2 類人群均是髖部 BMES 的高發人群，結合我們的臨床發現，有理由推測該部分病例可能是由 BMES 發展而來。至于哪些情況下 BMES 會發展為股骨頭壞死，目前尚不清楚，個體差異較大，本組病例中最終發展為股骨頭壞死的病例為 63 歲老年男性患者，推測可能與個體骨組織修復速度有密切關系，同時可能與水腫持續時間有關。
由于臨床醫生對髖部 BMES 的病理生理認識存在差異，治療方式也存在較大的區別。認為 BMES 是一種自限性疾病的學者通常建議采用觀察、部分負重、非甾體類抗炎藥及活血化瘀等中醫藥治療，大部分患者預后良好。但是，目前沒有證據表明上述各種治療措施能夠縮短疾病的病程[5, 7]。而認為髖部 BMES 是股骨頭壞死早期的學者建議采用更積極的治療方式，包括鉆孔減壓手術治療，可以顯著改善髖部疼痛癥狀，縮短疾病病程[3]。二膦酸鹽在治療早期股骨頭壞死方面取得了較好的臨床效果，研究顯示二膦酸鹽有助于降低早期股骨頭壞死塌陷風險[9-11]，并且研究發現二膦酸鹽能夠顯著改善骨關節炎所致的軟骨下骨水腫[20]，但是二膦酸鹽用于治療 BMES 尚未見報道。本研究顯示口服二膦酸鹽能夠有效緩解 BMES 引起的髖部疼痛癥狀，并且能夠促進影像學上的骨髓水腫消退，患者出現臨床癥狀到臨床治愈平均間隔時間 4.7 個月，啟動治療到臨床治愈平均間隔時間 1.7 個月，顯著少于文獻報道的 6～8 個月平均病程[4-5]，顯示該治療能夠有效縮短疾病病程。
本研究的不足之處：① 本研究納入樣本量少，研究結論可能存在局限性，主要是由于本病臨床少見，大宗病例收集困難，后期更大樣本量病例總結更有利于全面闡述該病的臨床特征及預后；② 本研究治療方案缺乏對照設計，主要是由于目前文獻中對該病的治療缺乏標準的治療方案，本研究的治療方案在有限的病例量上取得了良好的療效，在一定程度上彌補了缺乏對照設計的缺陷。
綜上所述，本研究發現髖部 BMES 并非完全是一種自限性疾病，而是有可能發展為股骨頭壞死，臨床治療上需要及時干預，二膦酸鹽聯合非甾體類抗炎藥不但能夠快速改善髖部疼痛癥狀，而且能夠促進骨髓水腫消退，縮短疾病病程，但尚需更大樣本量病例證明。
髖部骨髓水腫綜合征（bone marrow edema syndrome，BMES）是一種發病機制尚不明確的臨床少見髖部疾病，臨床表現為非特異性髖部疼痛、功能受限，X 線表現可能合并局限性骨質疏松，診斷主要依賴髖部 MRI 檢查，表現為股骨頭頸區域彌漫性片團狀低 T1、高 T2 信號影，邊界不清。該病最早在 1959 年由 Curtiss 等[1]報道 3 例妊娠期婦女出現髖部疼痛，X 線片表現為股骨頭頸彌漫性骨質疏松，并將其命名為“髖部短暫性脫鈣”（transient demineralization of the hip）。Lequesne[2]在 1968 年將其命名為“短暫性骨質疏松”（transient osteoporosis）。隨著臨床影像檢查技術的發展，尤其是 MRI 廣泛應用于臨床，研究發現在 X 線片出現明顯的骨質疏松以前，股骨頭頸局域就已經出現廣泛的水腫，因此，Hofmann 等[3]在 1993 年將其稱為“骨髓水腫綜合征”。文獻報道 BMES 是一種自限性疾病，病程通常在 6～8 個月[4-5]。目前治療方式以臨床經驗為主，臥床制動、保護性負重、非甾體類抗炎藥、中醫藥以及鉆孔減壓手術均有一定療效，然而由于該病發病率低，各種治療方式均缺乏循證醫學證據[6-7]。而且，該病診斷極易與股骨頭壞死混淆，部分學者甚至認為髖部 BMES 就是股骨頭壞死的早期，因此容易導致誤診漏診[5, 8]。二膦酸鹽是一類抑制破骨細胞活性抗骨質疏松藥物，研究顯示其有明顯的抑制骨髓水腫效果，并能降低早期股骨頭壞死塌陷的風險[9-11]。但二膦酸鹽能否有效治療髖部 BMES，目前尚未見相關報道。本研究分析總結 8 例使用阿侖膦酸鈉治療髖部 BMES 的臨床病例資料，為該病的臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究經四川大學華西醫院倫理委員會批準后（審批號：2020 年審 383 號），分析總結 2017 年 12 月—2020 年 1 月筆者在四川大學華西醫院門診治療的 8 例髖部 BMES 患者（10 個患髖）資料，其中男 5 例（2 例有飲酒史，平均飲酒量<100 g/周），女 3 例（2 例在產后哺乳期）；年齡 30～63 歲，平均（43.4±4.6）歲；患者出現髖部疼痛癥狀與我院門診啟動阿侖膦酸鈉治療間隔時間為 2 周～6 個月，平均（2.5±1.3）個月；發病部位方面，4 例累及單側左髖關節，2 例累及單側右髖關節，2 例累及雙側髖關節；骨髓水腫分級按累及區域劃分，Ⅰ級單純累及股骨頭者 2 例（2 個患髖），Ⅱ級累及股骨頭頸區域者 4 例（6 個患髖），Ⅲ級累及轉子間區域者 2 例（2 個患髖）。診斷依據包括非創傷因素出現的髖部疼痛癥狀，X 線片未見明顯骨結構異常，MRI 顯示股骨頭/頸區域斑片狀彌漫性均勻低 T1、高 T2 信號陰影，邊界不清，無“雙線征”或地圖樣改變等骨壞死影像學特征，排除感染、腫瘤等病變。
1.2 門診治療及復診方案
所有患者均在門診接受相同的治療方案，基礎治療包括限制活動和患肢部分負重，藥物治療包括雙氯芬酸鈉 50 mg/次、2 次/d，復方丹參片 3 片/次、3 次/d，阿侖膦酸鈉 70 mg/次、1 次/周；每月復查 1 次，包括 Harris 評分和髖關節 MRI 檢查，對于疼痛及影像學未徹底改善的患者，按相同的治療方案延長治療時間。
1.3 評價指標
隨訪追蹤每例患者最終治療結局，統計患髖臨床治愈率，以及啟動治療到臨床治愈的時間。我們定義臨床治愈標準為癥狀徹底緩解和影像學 MRI 檢查骨水腫徹底消退，并且治療結束后 1 個月復查核實有無癥狀、體征及影像學復發跡象。髖關節功能臨床評估采用 Harris 評分進行量化。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，治療前后的 Harris 評分的比較采用配對設計資料t檢驗，雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
所有患者均獲得完整隨訪資料，隨訪時間 3～12 個月，平均（5.2±1.2）個月。8 例患者（10 個患髖）中共有 7 例（9 個患髖）獲得臨床治愈，治愈率 90%。臨床治愈患者啟動治療到臨床治愈的治療時間為 1～2 個月，平均（1.7±0.2）個月；從患者出現臨床癥狀到臨床治愈的時間為 2～8 個月，平均（4.7±1.4）個月；髖關節 Harris 評分由治療前平均（57.8±6.3）分提升到最后（98.6±1.0）分，差異有統計學意義（t=18.299，P<0.001）。典型患者治療前后髖部影像圖見圖 1。
圖1
典型患者治療前后髖部影像圖
a. 啟動治療前骨盆 X 線片未見明顯異常；b. 治療前 MRI 檢查示雙側股骨頭頸及轉子間區大量水腫（Ⅲ級）；c. 治療 1 個月復查髖關節 MRI，示水腫明顯消退，尚未完全消失；d. 治療 2 個月復查髖關節 MRI，示水腫完全消退。患者，女，32 歲，產后 4 個月無明顯誘因出現雙髖關節疼痛，患者從發病到治愈病程為 2.5 個月
1 例 63 歲老年男性患者（1 個患髖）治療 1 個月后發展為股骨頭壞死。其雖然臨床癥狀有明顯緩解，Harris 評分也有顯著改善，從治療前 62 分提升到 91 分，MRI 檢查發現股骨頭頸區域水腫消退，但是負重區出現約 10% 的小面積骨壞死。該患者接受持續阿侖膦酸鈉、鈣劑和阿司匹林治療，隨訪 12 個月復查 MRI 未見股骨頭壞死面積擴大，股骨頭未塌陷，患者髖關節僅殘留輕微疼痛癥狀，Harris 評分 91 分，關節功能保留較好。
3 討論
髖部 BMES 是一種臨床少見疾病，具體病因和發病機制不明，并且與股骨頭壞死的相關性目前仍存在爭議。部分學者認為髖部 BMES 與股骨頭壞死是 2 類獨立的疾病，并且 BMES 是一種自限性疾病，病程 6～8 個月，因此臨床治療上這 2 類疾病需要區別對待，支持該類觀點的主要依據是病理檢查提示脂肪壞死和纖維血管增生，同時合并骨小梁間隙充滿大量水腫液，骨小梁間隙增寬，但骨小梁連續性未見中斷，骨細胞存活伴隨著反應性骨形成，無進行性破骨吸收[12-13]。部分學者認為髖部 BMES 是股骨頭壞死的早期階段，我們分析認為主要原因在于病理檢查受限于樣本量及檢測時間局限，可能未完全反映出該疾病的完整病理生理過程。例如，臨床研究發現，在股骨頭尚未塌陷的 Ficat Ⅰ/Ⅱ早期骨頭壞死病例中，合并股骨頭/頸區域水腫的發生率為 58.8%，并且難以鑒別究竟是先出現骨髓水腫還是先出現骨壞死[14]。此外，大量股骨頭壞死基礎研究結果顯示，脂肪代謝異常是股骨頭壞死的重要致病因素之一[15-16]。并且，BMES 局部血管造影顯示血管反應性擴張、通透性改變，提示股骨頭局部血流動力學改變與 BMES 具有密切聯系，而股骨頭局部血流動力學改變與股骨頭壞死同樣具有密切的關聯[17-19]。本研究在有限的臨床病例中發現 1 例髖部 BMES 最終發展為股骨頭壞死的病例，占所有病例的 12.5%，提示髖部 BMES 并非文獻中認為的是一種自限性疾病，而是有可能發展為股骨頭壞死。臨床上，排除激素、乙醇、股骨頸骨折等明確引起股骨頭壞死病例外，還有一部分孕產婦及青中年男性出現不明原因的股骨頭壞死，而這 2 類人群均是髖部 BMES 的高發人群，結合我們的臨床發現，有理由推測該部分病例可能是由 BMES 發展而來。至于哪些情況下 BMES 會發展為股骨頭壞死，目前尚不清楚，個體差異較大，本組病例中最終發展為股骨頭壞死的病例為 63 歲老年男性患者，推測可能與個體骨組織修復速度有密切關系，同時可能與水腫持續時間有關。
由于臨床醫生對髖部 BMES 的病理生理認識存在差異，治療方式也存在較大的區別。認為 BMES 是一種自限性疾病的學者通常建議采用觀察、部分負重、非甾體類抗炎藥及活血化瘀等中醫藥治療，大部分患者預后良好。但是，目前沒有證據表明上述各種治療措施能夠縮短疾病的病程[5, 7]。而認為髖部 BMES 是股骨頭壞死早期的學者建議采用更積極的治療方式，包括鉆孔減壓手術治療，可以顯著改善髖部疼痛癥狀，縮短疾病病程[3]。二膦酸鹽在治療早期股骨頭壞死方面取得了較好的臨床效果，研究顯示二膦酸鹽有助于降低早期股骨頭壞死塌陷風險[9-11]，并且研究發現二膦酸鹽能夠顯著改善骨關節炎所致的軟骨下骨水腫[20]，但是二膦酸鹽用于治療 BMES 尚未見報道。本研究顯示口服二膦酸鹽能夠有效緩解 BMES 引起的髖部疼痛癥狀，并且能夠促進影像學上的骨髓水腫消退，患者出現臨床癥狀到臨床治愈平均間隔時間 4.7 個月，啟動治療到臨床治愈平均間隔時間 1.7 個月，顯著少于文獻報道的 6～8 個月平均病程[4-5]，顯示該治療能夠有效縮短疾病病程。
本研究的不足之處：① 本研究納入樣本量少，研究結論可能存在局限性，主要是由于本病臨床少見，大宗病例收集困難，后期更大樣本量病例總結更有利于全面闡述該病的臨床特征及預后；② 本研究治療方案缺乏對照設計，主要是由于目前文獻中對該病的治療缺乏標準的治療方案，本研究的治療方案在有限的病例量上取得了良好的療效，在一定程度上彌補了缺乏對照設計的缺陷。
綜上所述，本研究發現髖部 BMES 并非完全是一種自限性疾病，而是有可能發展為股骨頭壞死，臨床治療上需要及時干預，二膦酸鹽聯合非甾體類抗炎藥不但能夠快速改善髖部疼痛癥狀，而且能夠促進骨髓水腫消退，縮短疾病病程，但尚需更大樣本量病例證明。
