引用本文： 陳艷, 陳竹, 黃濤, 魯小莉, 李鵬, 林瑞, 陳雄, 劉宇紅, 高孟秋, 吳桂輝, 李亮. 含貝達喹啉的聯合方案治療耐多藥結核病的療效及安全性研究. 華西醫學, 2021, 36(10): 1392-1398. doi: 10.7507/1002-0179.202006302 復制
耐多藥結核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是指結核病患者感染的結核桿菌體外被證實對一線抗結核藥異煙肼和利福平同時耐藥[1-2]；如果在耐多藥的基礎上，患者還對1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結核藥物耐藥，稱為前廣泛耐藥結核病（pre-extensively drug resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB）；若患者對至少1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結核藥物同時耐藥，則稱為廣泛耐藥結核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）。耐藥結核病因治療難度大、藥物選擇有限、治療周期長、費用高及治愈率低等問題而備受全球關注，迫切需要開發更多的有效藥物。貝達喹啉（商品名：斯耐瑞；廠家：印度瑞寶制藥服務私人有限公司）是20世紀70年代末以來美國食品藥物監督管理局批準的第一個抗結核藥物[3]。2016 年12月，我國國家食品藥品監督管理總局批準將貝達喹啉作為聯合藥物之一，用于成人MDR-TB 的治療。2018年，國家衛生健康委員會蓋茨基金會正式開展“抗結核新藥引入和保護擴展項目-貝達喹啉的臨床應用”，在全國多個城市、多家醫院試點貝達喹啉成人MDR-TB的治療方案。成都市公共衛生臨床醫療中心作為首批參與單位之一，使用了含貝達喹啉的聯合方案治療MDR-TB，現將其療效及安全性情況匯報如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
將成都市公共衛生臨床醫療中心在2018年3月－2019年8月收治的接受含貝達喹啉的聯合抗結核方案治療的MDR-TB患者作為試驗組，將2016年6月－2017年12月收治的采取不含貝達喹啉的聯合抗結核方案治療的60例MDR-TB患者作為對照組，比較兩組的療效和安全性。
1.1.1 診斷標準
按《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019年版）》[4]的診斷標準，所有患者均根據藥物敏感性試驗結果確定至少對異煙肼和利福平同時耐藥。對所有患者均進行痰結核分枝桿菌培養和菌種鑒定，其中結核分枝桿菌培養采用BACTECMGIT960系統或改良羅氏培養，體外藥物敏感性試驗采用微孔板法。
1.1.2 納入標準
① 年齡≥18歲；② 有實驗室診斷依據的耐多藥/利福平耐藥肺結核；③ 尚未開始耐多藥治療，或已經開始治療但仍需要進一步加強治療；④ 無呼吸衰竭、無心功能不全及有臨床意義的心律失常表現，心電圖QTc間期≤450 ms；⑤ 簽署知情同意書。
1.1.3 排除標準
① 有貝達喹啉過敏史；② 近3個月內參加其他未上市新藥臨床試驗者；③ 有高風險的心臟合并癥病史（如室性心率失常、近期心肌梗死等），出現過導致QT間期延長風險因素。
1.1.4 退出標準
① 納入后發現存在排除條件者；② 出現由貝達喹啉引起的嚴重不良反應，如過敏反應、肝功能損害（轉氨酶升高伴隨總膽紅素升高大于2倍正常值上限、轉氨酶升高大于8倍正常值上限或轉氨酶升高大于5倍正常上限并持續存在2周以上）；③ 確定QTc間期≥500 ms或具有臨床意義的室性心律失常；④ 患者不能耐受背景治療方案；⑤ 患者要求退出研究。
1.2 倫理情況
本研究已通過成都市公共衛生臨床醫療中心醫學倫理委員會批準（批件號：2018X-02），符合赫爾辛基宣言的原則，并征得患者的書面同意。
1.3 治療方法
試驗組采取由貝達喹啉及背景抗結核藥物（以下簡稱“背景方案”）組成的聯合化療方案進行抗結核治療，貝達喹啉的總療程為24周，起始劑量為400 mg/次，1次/d×2周；然后調整劑量為 200 mg/次，3次/周×22周。對照組采取不含貝達喹啉的背景方案進行治療。背景方案中可選擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南、阿莫西林/克拉維酸鉀，要求選擇至少包含3種經表型藥物敏感性試驗證實敏感的抗結核藥；若缺乏表型藥物敏感性試驗結果，則選擇至少4種可能敏感的抗結核藥物。按照世界衛生組織《耐藥結核病治療整合版指南》[5]及《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019年版）》[4]，根據藥物敏感性結果、既往治療史而制定有效治療方案。
1.4 觀察指標
1.4.1 療效評價指標
痰結核分枝桿菌培養的陰轉率和陰轉時間。在基線時（開始治療前1周內）以及治療2、4、8、12、16、20、24周時進行痰結核分枝桿菌培養和菌種鑒定。
1.4.2 安全性評價指標
治療期間監測血常規、肝腎功能、電解質、尿常規及心電圖。
1.5 統計學方法
采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；陰轉時間為非正態分布資料，采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。計數資料采用例數及率表示，二分類資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用 Mann-Whitney秩和檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
試驗組69例，其中男44例，女25例；年齡21～63歲，平均（34.6±11.0）歲；61例（88.4%）為復治結核。對照組60例，其中男45例，女15例；年齡16～66歲，平均（35.5±13.2）歲；28例（46.7%）為復治結核。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、合并癥及耐藥情況等比較差異無統計學意義（P>0.05）；但試驗組的復治患者比例明顯多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的抗結核藥物背景方案有所差異，試驗組最常見的背景藥物為利奈唑胺（60例，87.0%）、環絲氨酸（53例，76.8%）、丙硫異煙胺（44例，63.8%）、氯法齊明（39例，56.5%）、對氨基水楊酸（39例，56.5%）及阿米卡星（38例，55.1%）等，對照組最常見的背景藥物為環絲氨酸（50例，83.3%）、丙硫異煙胺（45例，75.0%）、阿米卡星（39例，65.0%）、吡嗪酰胺（29例，48.3%）及莫西沙星（25例，41.7%）。見表1。
表1
兩組患者的一般情況比較
2.2 療效觀察
經治療，兩組患者的咳嗽、咳痰、發熱等癥狀逐漸減輕，胸部CT提示病灶減輕（圖1），大部分患者的痰培養結核桿菌陰轉。試驗組中，58例患者（84.1%）完成治療，11例未完成治療，包括死亡3例（4.3%）、失訪1例（1.4%）、退出研究1例（1.4%）以及因不良事件停藥6例（8.7%，5例因QTc間期≥500 ms而停藥和1例因車禍而停藥）。58例完成治療者中，除4例基線痰結核桿菌培養結果為陰性外，54例基線痰培養結果均為陽性，其中49例在24周內發生了痰培養結核桿菌陰轉，陰轉率為90.7%（49/54），陰轉時間為13.0（9.0，17.2）周。對照組中，56例患者（93.3%）完成治療，其中53例基線痰培養結果為陽性，有30例患者在24周內發生了痰培養結核桿菌陰轉，陰轉率為56.6%（30/53），陰轉時間為12.0（6.0，32.0）周。試驗組的24周痰菌陰轉率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=16.133，P<0.001）。見表2。
圖1
試驗組患者的肺部影像學變化
a～c. 某29歲男性患者在基線時、治療24周時及治療48周時的胸部CT像，可見左肺上葉尖后段及右肺下葉后基底段的散在斑點、結節、索條、小空洞影等病灶逐漸吸收或減少；d～f. 某25歲男性患者在基線時、治療24周時及治療48周時的胸部CT像，基線時可見雙肺多葉多段散在斑片、點結、索條影，密度不均，邊緣模糊，左肺上葉見空洞影，經治療，空洞逐漸吸收，病灶減少
表2
兩組基線痰結核桿菌培養陽性患者的痰培養陰轉時間［例（%）］
2.3 安全性分析
試驗組最常見的不良反應是肝功能異常（42例，60.9%）、QTc間期延長（37例，53.6%）、電解質紊亂（20例，29.0%）及血液系統損害（20例，29.0%）等；死亡3例，1例在治療68 d時因呼吸衰竭死亡，1例猝死，1例在治療40 d時因急性腎功能衰竭死亡，初步認為3例死亡均與貝達喹啉可能無關。對照組最常見的不良反應是血液系統損害（37例，61.7%）、電解質紊亂（22例，36.7%）、甲狀腺功能紊亂（19例，31.7%）及肝功能異常（13例，21.7%），未見QTc間期延長。見表3。
表3
兩組患者的不良事件發生情況［例（%）］
試驗組中，37 例患者（53.6%）發生 QTc 間期延長，其中 QTc 間期≥500 ms 者 8 例，QTc 間期≥450 ms 且<500 ms 者 29 例；男 23 例，女 14 例；年齡 21～60 歲，平均（33.9±10.3）歲；體質量指數平均為（20.0±2.4）kg/m2；35 例（94.6%）為復治結核；患者的耐藥情況、合并癥及聯合使用其他抗結核藥物情況見表 4。試驗組患者發生 QTc 間期延長的時間點見表 5，8 例 QTc 間期≥500 ms 的患者發生了 8 次 QTc 間期≥500 ms，發生時間為 16.0（15.0，24.0）周，其中 6 例發生在貝達喹啉 24 周治療期內，余 2 例分別在貝達喹啉停藥后 12 周及 44 周時發生；29 例 QTc 間期≥450 ms 且<500 ms 的患者發生了 75 次 QTc 間期≥450 ms 且<500 ms，中位發生時間為 16.0（8.0，28.0）周，其中 23 例患者在貝達喹啉停藥后 4～48 周發生。
表4
試驗組 QTc 間期延長的 MDR-TB 患者情況（n=37）
表5
試驗組患者發生 QTc 間期延長的時間點
3 討論
結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，結核分枝桿菌可侵入人體的各種器官，危害人類身體健康，呼吸道傳播是其主要的傳播方式。近年來，隨著環境污染和其他疾病的傳播，結核病的發病率呈上升趨勢，特別是耐藥結核病，嚴重威脅全球健康[6]。據世界衛生組織2019年結核病年度報告，全球新發耐多藥/利福平耐藥結核病治愈成功率僅為56%[7]。國內研究顯示，耐多藥肺結核患者使用一線抗結核方案（異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺）治療6個月后，痰培養陰轉率僅為69.0%[8]。
貝達喹啉屬于二芳基喹啉類抗結核藥物，通過抑制結核分枝桿菌的三磷酸腺苷合成酶而發揮抗菌作用。貝達喹啉能夠與三磷酸腺苷合成酶的質子泵寡居亞單位c相結合，影響其生物學功能，導致三磷酸腺苷合成受阻，從而阻止結核分枝桿菌獲取能量，以此影響結核分枝桿菌的復制和傳播，發揮強大的抑菌或殺菌活性[9-10]。貝達喹啉與血漿結合，組織穿透力強，半衰期長，體外試驗研究顯示其對MDR-TB、XDR-TB、pre-XDR-TB菌株都具有良好的殺菌/抑菌作用[11]。在臨床試驗及后續臨床研究中，貝達喹啉顯示了良好的有效性和安全性[12-13]。2018年，我國出版的《抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識》指出，貝達喹啉治療MDR-TB/XDR-TB都取得了較好的效果[14]。據報道，貝達喹啉治療德國、法國、南非的MDR-TB/XDR-TB患者6個月的陰轉率分別是100%、97%及76%[15]。因此，世界衛生組織及我國相關耐藥結核指南均將貝達喹啉與氟喹諾酮類（左氧氟沙星或莫西沙星）、利奈唑胺作為A組首選藥物用于MDR-TB的治療[4, 16]。本研究一共納入了69例接受貝達喹啉聯合背景抗結核藥物治療的MDR-TB患者，且大多是復治患者，有58例患者完成了貝達喹啉全部療程。在54例基線痰培養結果陽性的患者中，有49例實現了24周內痰培養結核桿菌陰轉，其陰轉率明顯高于對照組（90.7% vs. 56.6%，χ2=16.133，P<0.001）。有研究顯示，氟喹諾酮類藥物與培養陰轉時間和QT間期延長相關，而利奈唑胺與培養陰轉時間縮短相關[17-18]。貝達喹啉為濃度依賴性抗菌藥物，與給藥頻率無關，其藥物代謝動力學特性顯示貝達喹啉更適宜間斷性給藥，這樣的給藥方式可以提高患者的依從性，有利于提高治療成功率[10]。雖然貝達喹啉具有獨特的作用機制，但由于其超長半衰期而導致的暴露以及不規范用藥等因素，也可能會引起耐藥的產生[19]。據報道，貝達喹啉與氯法齊明存在交叉耐藥，其耐藥發生可能與基因突變、外排泵抑制有關[20]。
貝達喹啉治療 MDR-TB 的有效性已在臨床中得到證實，但它也具有一定的不良反應。本研究中，最常見的不良反應是肝功能異常（60.9%）、QTc 間期延長（53.6%）、電解質紊亂（29.0%）及血液系統損害（29.0%）；嚴重不良事件 12 例（17.4%），分別為 QTc 間期延長2例，肺部感染2例，嚴重胃腸道反應、車禍致顱內出血、咯血、血液系統損害、呼吸困難各1例，以及死亡3例，初步認為3例死亡均與貝達喹啉可能無關。肝功能異常是本研究中最常見的不良反應，背景方案中的藥物也有可能會造成肝臟毒性，因藥物使用較繁雜，無法對貝達喹啉在肝臟方面的安全性作出單獨、準確的判斷。貝達喹啉通過細胞色素P450 3A4酶（enzyme 3A4 of cytochrome P450，CYP3A4）進行代謝，與CYP3A4誘導劑（如利福平、利福布汀、依法韋侖等）聯合使用期間，其全身暴露量及治療作用會減弱，應避免聯用。心臟毒性是貝達喹啉治療過程中風險最大的不良反應，其代謝產物可導致 QTc 間期延長，在用藥前應進行風險效益評估，在治療過程中一旦出現 QTc≥500 ms（經多次心電圖證實）或具有臨床意義的室性心律失常，應停止貝達喹啉及其他所有延長 QTc 間期的藥物。2014 年，歐洲在批準使用貝達喹啉治療 MDR-TB 患者中，出現死亡率增加和 QTc 間期延長等問題的報道[15]。本研究中，試驗組 37 例患者（53.6%）發生 QTc 間期延長，中位發生時間為 16.0 周，有部分患者的 QTc 間期延長發生在貝達喹啉停藥后 4～48 周。因此，即使貝達喹啉治療結束后，也應繼續關注心電圖，警惕滯后的不良反應。需要特別注意的是，貝達喹啉與其他延長 QT 間期的藥物，如氟喹諾酮類、大環內酯類抗菌藥物以及抗結核分枝桿菌藥物氯法齊明等同時服用時，可能會增加 QTc 間期延長的風險。
綜上所述，含貝達喹啉的聯合方案治療MDR/XDR-TB患者顯示出較好的治療效果，絕大多數患者能夠完成24周的療程。但是，由于貝達喹啉與其他抗結核藥物的聯合使用，可能會造成不良反應的發生率有所增加，需要在治療中及治療結束后密切關注不良反應，也希望在未來能有更多殺菌效果強、不良反應少的抗結核新藥上市。
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
耐多藥結核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是指結核病患者感染的結核桿菌體外被證實對一線抗結核藥異煙肼和利福平同時耐藥[1-2]；如果在耐多藥的基礎上，患者還對1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結核藥物耐藥，稱為前廣泛耐藥結核病（pre-extensively drug resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB）；若患者對至少1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結核藥物同時耐藥，則稱為廣泛耐藥結核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）。耐藥結核病因治療難度大、藥物選擇有限、治療周期長、費用高及治愈率低等問題而備受全球關注，迫切需要開發更多的有效藥物。貝達喹啉（商品名：斯耐瑞；廠家：印度瑞寶制藥服務私人有限公司）是20世紀70年代末以來美國食品藥物監督管理局批準的第一個抗結核藥物[3]。2016 年12月，我國國家食品藥品監督管理總局批準將貝達喹啉作為聯合藥物之一，用于成人MDR-TB 的治療。2018年，國家衛生健康委員會蓋茨基金會正式開展“抗結核新藥引入和保護擴展項目-貝達喹啉的臨床應用”，在全國多個城市、多家醫院試點貝達喹啉成人MDR-TB的治療方案。成都市公共衛生臨床醫療中心作為首批參與單位之一，使用了含貝達喹啉的聯合方案治療MDR-TB，現將其療效及安全性情況匯報如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
將成都市公共衛生臨床醫療中心在2018年3月－2019年8月收治的接受含貝達喹啉的聯合抗結核方案治療的MDR-TB患者作為試驗組，將2016年6月－2017年12月收治的采取不含貝達喹啉的聯合抗結核方案治療的60例MDR-TB患者作為對照組，比較兩組的療效和安全性。
1.1.1 診斷標準
按《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019年版）》[4]的診斷標準，所有患者均根據藥物敏感性試驗結果確定至少對異煙肼和利福平同時耐藥。對所有患者均進行痰結核分枝桿菌培養和菌種鑒定，其中結核分枝桿菌培養采用BACTECMGIT960系統或改良羅氏培養，體外藥物敏感性試驗采用微孔板法。
1.1.2 納入標準
① 年齡≥18歲；② 有實驗室診斷依據的耐多藥/利福平耐藥肺結核；③ 尚未開始耐多藥治療，或已經開始治療但仍需要進一步加強治療；④ 無呼吸衰竭、無心功能不全及有臨床意義的心律失常表現，心電圖QTc間期≤450 ms；⑤ 簽署知情同意書。
1.1.3 排除標準
① 有貝達喹啉過敏史；② 近3個月內參加其他未上市新藥臨床試驗者；③ 有高風險的心臟合并癥病史（如室性心率失常、近期心肌梗死等），出現過導致QT間期延長風險因素。
1.1.4 退出標準
① 納入后發現存在排除條件者；② 出現由貝達喹啉引起的嚴重不良反應，如過敏反應、肝功能損害（轉氨酶升高伴隨總膽紅素升高大于2倍正常值上限、轉氨酶升高大于8倍正常值上限或轉氨酶升高大于5倍正常上限并持續存在2周以上）；③ 確定QTc間期≥500 ms或具有臨床意義的室性心律失常；④ 患者不能耐受背景治療方案；⑤ 患者要求退出研究。
1.2 倫理情況
本研究已通過成都市公共衛生臨床醫療中心醫學倫理委員會批準（批件號：2018X-02），符合赫爾辛基宣言的原則，并征得患者的書面同意。
1.3 治療方法
試驗組采取由貝達喹啉及背景抗結核藥物（以下簡稱“背景方案”）組成的聯合化療方案進行抗結核治療，貝達喹啉的總療程為24周，起始劑量為400 mg/次，1次/d×2周；然后調整劑量為 200 mg/次，3次/周×22周。對照組采取不含貝達喹啉的背景方案進行治療。背景方案中可選擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南、阿莫西林/克拉維酸鉀，要求選擇至少包含3種經表型藥物敏感性試驗證實敏感的抗結核藥；若缺乏表型藥物敏感性試驗結果，則選擇至少4種可能敏感的抗結核藥物。按照世界衛生組織《耐藥結核病治療整合版指南》[5]及《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019年版）》[4]，根據藥物敏感性結果、既往治療史而制定有效治療方案。
1.4 觀察指標
1.4.1 療效評價指標
痰結核分枝桿菌培養的陰轉率和陰轉時間。在基線時（開始治療前1周內）以及治療2、4、8、12、16、20、24周時進行痰結核分枝桿菌培養和菌種鑒定。
1.4.2 安全性評價指標
治療期間監測血常規、肝腎功能、電解質、尿常規及心電圖。
1.5 統計學方法
采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；陰轉時間為非正態分布資料，采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。計數資料采用例數及率表示，二分類資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用 Mann-Whitney秩和檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
試驗組69例，其中男44例，女25例；年齡21～63歲，平均（34.6±11.0）歲；61例（88.4%）為復治結核。對照組60例，其中男45例，女15例；年齡16～66歲，平均（35.5±13.2）歲；28例（46.7%）為復治結核。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、合并癥及耐藥情況等比較差異無統計學意義（P>0.05）；但試驗組的復治患者比例明顯多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的抗結核藥物背景方案有所差異，試驗組最常見的背景藥物為利奈唑胺（60例，87.0%）、環絲氨酸（53例，76.8%）、丙硫異煙胺（44例，63.8%）、氯法齊明（39例，56.5%）、對氨基水楊酸（39例，56.5%）及阿米卡星（38例，55.1%）等，對照組最常見的背景藥物為環絲氨酸（50例，83.3%）、丙硫異煙胺（45例，75.0%）、阿米卡星（39例，65.0%）、吡嗪酰胺（29例，48.3%）及莫西沙星（25例，41.7%）。見表1。
表1
兩組患者的一般情況比較
2.2 療效觀察
經治療，兩組患者的咳嗽、咳痰、發熱等癥狀逐漸減輕，胸部CT提示病灶減輕（圖1），大部分患者的痰培養結核桿菌陰轉。試驗組中，58例患者（84.1%）完成治療，11例未完成治療，包括死亡3例（4.3%）、失訪1例（1.4%）、退出研究1例（1.4%）以及因不良事件停藥6例（8.7%，5例因QTc間期≥500 ms而停藥和1例因車禍而停藥）。58例完成治療者中，除4例基線痰結核桿菌培養結果為陰性外，54例基線痰培養結果均為陽性，其中49例在24周內發生了痰培養結核桿菌陰轉，陰轉率為90.7%（49/54），陰轉時間為13.0（9.0，17.2）周。對照組中，56例患者（93.3%）完成治療，其中53例基線痰培養結果為陽性，有30例患者在24周內發生了痰培養結核桿菌陰轉，陰轉率為56.6%（30/53），陰轉時間為12.0（6.0，32.0）周。試驗組的24周痰菌陰轉率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=16.133，P<0.001）。見表2。
圖1
試驗組患者的肺部影像學變化
a～c. 某29歲男性患者在基線時、治療24周時及治療48周時的胸部CT像，可見左肺上葉尖后段及右肺下葉后基底段的散在斑點、結節、索條、小空洞影等病灶逐漸吸收或減少；d～f. 某25歲男性患者在基線時、治療24周時及治療48周時的胸部CT像，基線時可見雙肺多葉多段散在斑片、點結、索條影，密度不均，邊緣模糊，左肺上葉見空洞影，經治療，空洞逐漸吸收，病灶減少
表2
兩組基線痰結核桿菌培養陽性患者的痰培養陰轉時間［例（%）］
2.3 安全性分析
試驗組最常見的不良反應是肝功能異常（42例，60.9%）、QTc間期延長（37例，53.6%）、電解質紊亂（20例，29.0%）及血液系統損害（20例，29.0%）等；死亡3例，1例在治療68 d時因呼吸衰竭死亡，1例猝死，1例在治療40 d時因急性腎功能衰竭死亡，初步認為3例死亡均與貝達喹啉可能無關。對照組最常見的不良反應是血液系統損害（37例，61.7%）、電解質紊亂（22例，36.7%）、甲狀腺功能紊亂（19例，31.7%）及肝功能異常（13例，21.7%），未見QTc間期延長。見表3。
表3
兩組患者的不良事件發生情況［例（%）］
試驗組中，37 例患者（53.6%）發生 QTc 間期延長，其中 QTc 間期≥500 ms 者 8 例，QTc 間期≥450 ms 且<500 ms 者 29 例；男 23 例，女 14 例；年齡 21～60 歲，平均（33.9±10.3）歲；體質量指數平均為（20.0±2.4）kg/m2；35 例（94.6%）為復治結核；患者的耐藥情況、合并癥及聯合使用其他抗結核藥物情況見表 4。試驗組患者發生 QTc 間期延長的時間點見表 5，8 例 QTc 間期≥500 ms 的患者發生了 8 次 QTc 間期≥500 ms，發生時間為 16.0（15.0，24.0）周，其中 6 例發生在貝達喹啉 24 周治療期內，余 2 例分別在貝達喹啉停藥后 12 周及 44 周時發生；29 例 QTc 間期≥450 ms 且<500 ms 的患者發生了 75 次 QTc 間期≥450 ms 且<500 ms，中位發生時間為 16.0（8.0，28.0）周，其中 23 例患者在貝達喹啉停藥后 4～48 周發生。
表4
試驗組 QTc 間期延長的 MDR-TB 患者情況（n=37）
表5
試驗組患者發生 QTc 間期延長的時間點
3 討論
結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，結核分枝桿菌可侵入人體的各種器官，危害人類身體健康，呼吸道傳播是其主要的傳播方式。近年來，隨著環境污染和其他疾病的傳播，結核病的發病率呈上升趨勢，特別是耐藥結核病，嚴重威脅全球健康[6]。據世界衛生組織2019年結核病年度報告，全球新發耐多藥/利福平耐藥結核病治愈成功率僅為56%[7]。國內研究顯示，耐多藥肺結核患者使用一線抗結核方案（異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺）治療6個月后，痰培養陰轉率僅為69.0%[8]。
貝達喹啉屬于二芳基喹啉類抗結核藥物，通過抑制結核分枝桿菌的三磷酸腺苷合成酶而發揮抗菌作用。貝達喹啉能夠與三磷酸腺苷合成酶的質子泵寡居亞單位c相結合，影響其生物學功能，導致三磷酸腺苷合成受阻，從而阻止結核分枝桿菌獲取能量，以此影響結核分枝桿菌的復制和傳播，發揮強大的抑菌或殺菌活性[9-10]。貝達喹啉與血漿結合，組織穿透力強，半衰期長，體外試驗研究顯示其對MDR-TB、XDR-TB、pre-XDR-TB菌株都具有良好的殺菌/抑菌作用[11]。在臨床試驗及后續臨床研究中，貝達喹啉顯示了良好的有效性和安全性[12-13]。2018年，我國出版的《抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專家共識》指出，貝達喹啉治療MDR-TB/XDR-TB都取得了較好的效果[14]。據報道，貝達喹啉治療德國、法國、南非的MDR-TB/XDR-TB患者6個月的陰轉率分別是100%、97%及76%[15]。因此，世界衛生組織及我國相關耐藥結核指南均將貝達喹啉與氟喹諾酮類（左氧氟沙星或莫西沙星）、利奈唑胺作為A組首選藥物用于MDR-TB的治療[4, 16]。本研究一共納入了69例接受貝達喹啉聯合背景抗結核藥物治療的MDR-TB患者，且大多是復治患者，有58例患者完成了貝達喹啉全部療程。在54例基線痰培養結果陽性的患者中，有49例實現了24周內痰培養結核桿菌陰轉，其陰轉率明顯高于對照組（90.7% vs. 56.6%，χ2=16.133，P<0.001）。有研究顯示，氟喹諾酮類藥物與培養陰轉時間和QT間期延長相關，而利奈唑胺與培養陰轉時間縮短相關[17-18]。貝達喹啉為濃度依賴性抗菌藥物，與給藥頻率無關，其藥物代謝動力學特性顯示貝達喹啉更適宜間斷性給藥，這樣的給藥方式可以提高患者的依從性，有利于提高治療成功率[10]。雖然貝達喹啉具有獨特的作用機制，但由于其超長半衰期而導致的暴露以及不規范用藥等因素，也可能會引起耐藥的產生[19]。據報道，貝達喹啉與氯法齊明存在交叉耐藥，其耐藥發生可能與基因突變、外排泵抑制有關[20]。
貝達喹啉治療 MDR-TB 的有效性已在臨床中得到證實，但它也具有一定的不良反應。本研究中，最常見的不良反應是肝功能異常（60.9%）、QTc 間期延長（53.6%）、電解質紊亂（29.0%）及血液系統損害（29.0%）；嚴重不良事件 12 例（17.4%），分別為 QTc 間期延長2例，肺部感染2例，嚴重胃腸道反應、車禍致顱內出血、咯血、血液系統損害、呼吸困難各1例，以及死亡3例，初步認為3例死亡均與貝達喹啉可能無關。肝功能異常是本研究中最常見的不良反應，背景方案中的藥物也有可能會造成肝臟毒性，因藥物使用較繁雜，無法對貝達喹啉在肝臟方面的安全性作出單獨、準確的判斷。貝達喹啉通過細胞色素P450 3A4酶（enzyme 3A4 of cytochrome P450，CYP3A4）進行代謝，與CYP3A4誘導劑（如利福平、利福布汀、依法韋侖等）聯合使用期間，其全身暴露量及治療作用會減弱，應避免聯用。心臟毒性是貝達喹啉治療過程中風險最大的不良反應，其代謝產物可導致 QTc 間期延長，在用藥前應進行風險效益評估，在治療過程中一旦出現 QTc≥500 ms（經多次心電圖證實）或具有臨床意義的室性心律失常，應停止貝達喹啉及其他所有延長 QTc 間期的藥物。2014 年，歐洲在批準使用貝達喹啉治療 MDR-TB 患者中，出現死亡率增加和 QTc 間期延長等問題的報道[15]。本研究中，試驗組 37 例患者（53.6%）發生 QTc 間期延長，中位發生時間為 16.0 周，有部分患者的 QTc 間期延長發生在貝達喹啉停藥后 4～48 周。因此，即使貝達喹啉治療結束后，也應繼續關注心電圖，警惕滯后的不良反應。需要特別注意的是，貝達喹啉與其他延長 QT 間期的藥物，如氟喹諾酮類、大環內酯類抗菌藥物以及抗結核分枝桿菌藥物氯法齊明等同時服用時，可能會增加 QTc 間期延長的風險。
綜上所述，含貝達喹啉的聯合方案治療MDR/XDR-TB患者顯示出較好的治療效果，絕大多數患者能夠完成24周的療程。但是，由于貝達喹啉與其他抗結核藥物的聯合使用，可能會造成不良反應的發生率有所增加，需要在治療中及治療結束后密切關注不良反應，也希望在未來能有更多殺菌效果強、不良反應少的抗結核新藥上市。
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
