病例介紹　患者，女，31 歲，因“孕 35⁺² 周，咽痛 4 d，發熱伴呼吸困難半天”于 2020 年 2 月 1 日入中山市某醫院重癥治療科。患者入院前有湖北旅居史，返粵后出現咽痛，干咳，伴鼻塞、流涕、畏寒發熱、心悸、呼吸急促等癥狀。入院后予高流量吸氧后癥狀無明顯緩解，體格檢查（查體）：呼吸 39 次/min，體溫 39.5℃，氧飽和度 78%，即予氣管插管呼吸機輔助通氣，行緊急床邊剖宮產、血液過濾、抗感染、升壓等對癥治療；急診胸部 CT 示左下肺感染；中山市疾病預防控制中心顯示口咽拭子新型冠狀病毒核酸初篩陽性，遂于 2020 年 2 月 1 日轉至中山市新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱“新冠肺炎”）定點醫院救治。胎兒因母體缺氧死亡。

入院查體：體溫 36.3℃，脈搏 150 次/min，呼吸 25 次/min，血壓 122/79 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［去甲腎上腺素 2.0 μg/（kg·min）維持］，患者入院呈麻醉狀態；雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音；心率 150 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。輔助檢查示：白細胞計數 6.8×10⁹/L，淋巴細胞比例 0.13，血紅蛋白 110 g/L，紅細胞計數 3.48×10¹²/L，血小板計數 160×10⁹/L。初步診斷：① 新冠肺炎（危重型）；② 膿毒癥休克；③ 多器官功能障礙綜合征（心、肺、肝、腎）；④ 妊娠晚期（孕 35⁺² 周）剖宮產術后。

通過抗感染、機械通氣、營養支持、血流動力學監測下的液體平衡、護肝等器官功能支持治療，患者入院第 6 天在高機械通氣條件下［潮氣量 450 mL、呼吸頻率 14 次/min、呼氣末正壓 15 cm H₂O（1 cm H₂O=0.098 kPa）、吸氣壓力峰值 35 cm H₂O、吸入氧濃度 100%］氧合指數為 60 mm Hg、酸堿度 7.15、氧分壓 60 mm Hg、二氧化碳分壓 68 mm Hg，呼吸循環欠穩定，于 2 月 6 日行靜脈-靜脈（vein-vein，V-V）體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）輔助支持治療。患者在 ECMO 輔助治療期間異常躁動，鎮靜（richmond agitation sedation scale，RASS）評分一度到達+3 分，為維持評分 ?2～?4 分，多日持續輸注咪達唑侖、丙泊酚、右美托咪定及冬眠合劑（氯丙嗪 50 mg、異丙嗪 50 mg，加入 5% 葡萄糖液至 50 mL），咪達唑侖、丙泊酚、舒芬太尼劑量逐漸增高，氣管切開后劑量逐漸減低，ECMO 期間間斷給予右美托咪定及冬眠合劑增加鎮靜（圖 1～3）。丙泊酚的平均用量由 52 mg/h 升至 93 mg/h，咪達唑侖的平均用量由 6.3 mg/h 升至 8.2 mg/h，根據鎮靜的需要，間斷復合使用右美托咪定及冬眠合劑，右美托咪定累計使用 7 d，最高用量為 24 μg/h，冬眠合劑累計使用 9 d，最高用量為 12 mL/h。為促進排痰、減少感染，患者于 2 月 24 日行氣管切開，行氣管切開術后，咪達唑侖的平均用量由 8.6 mg/h 降至 6.2 mg/h，丙泊酚的平均用量由 94 mg/h 降至 84 mg/h，但右美托咪定的用量逐步增加至 24 μg/h，連續使用了 2 d。2 月 27 日成功撤機，患者恢復良好。3 月 9 日，復查 CT 顯示肺部病變基本吸收，康復出院。

圖1 ECMO 輔助期間咪達唑侖（濃度為 1 mg/mL）、丙泊酚（濃度為 20 mg/mL）用量

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圖2 ECMO 輔助期間右美托咪定（濃度為 12 μg/mL）、異丙嗪（濃度為 1 mg/mL）+氯丙嗪（濃度為 1 mg/mL）用量

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圖3 ECMO 輔助期間舒芬太尼用量（濃度為 4 μg/mL）

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討論　ECMO 輔助支持治療妊娠晚期合并重癥新冠肺炎臨床罕見，目前關于 ECMO 輔助支持患者的鎮靜實踐缺乏循證指南支持^[1-2]。研究表明，合理的鎮靜實踐與危重癥患者住院時間、機械通氣時間、住院費用、死亡率以及醫院感染發生率的降低密切相關^[3]；而過度鎮靜會導致呼吸機支持時間延長、住院及出院死亡率增高等不良后果^[4-6]。ECMO 輔助治療新冠肺炎產婦過程中的鎮靜選擇存在一些獨特的挑戰。

本例患者為我院醫務團隊在定點醫院救助患者之一，其在 ECMO 支持治療后，為維持之前的鎮靜水平（RASS ?2～?4 分），丙泊酚和咪達唑侖的平均用量均明顯增加，并需要間斷輔以右美托咪定、冬眠合劑維持，其中一個原因可能由于鎮靜藥物藥代動力學的改變。ECMO 支持治療引起的藥物藥代動力學變化包括隨循環量增加而增加的藥物分配及藥物清除的改變^[7]。本例患者由于容量進行性增加，血液稀釋，藥物濃度得到進一步稀釋。除此之外，血漿蛋白結合的程度、藥物分子的大小和氧合器使用的時間均可影響血漿濃度水平和藥物效果^[8]。循環血漿中親脂性藥物濃度低可能由于 ECMO 氧合器或/和管路的隔離作用，本例中應用的親脂性藥物丙泊酚，可被隔離在體外循環（即管道和氧合器），導致血漿藥物水平降低，以致需要更高的劑量才可達到與非 ECMO 患者相同的臨床效果^{[2, 9]}；VV ECMO 患者與靜脈-動脈 ECMO 患者相比，似乎也需要更高的劑量^{[2, 10]}。另一方面，患者過度煩躁是否與新型冠狀病毒攻擊中樞神經系統尚未可知。但目前已有相關神經癥狀的報告，采用逆轉錄聚合酶鏈反應技術在腦脊液中檢測病毒基因組，提示新型冠狀病毒具有感染中樞神經系統的能力^[11]。

本例患者 ECMO 輔助期間行氣管切開術后，丙泊酚和咪達唑侖的平均用量均有所下降，但右美托咪定用量增加。本例患者肺部的大小氣道內持續產生黏稠的膠凍樣痰，痰液的排出對于肺部換氣功能的恢復至關重要。早期氣管切開術可能有助于減少患者鎮靜需求，促進咳痰，縮短 ECMO 的維持時間、增加患者進食、飲水和發聲能力^[1]。有研究對 616 例因呼吸衰竭行 VV ECMO 的患者行氣管切開，發現鎮靜藥物的用量減少、自主呼吸功能增強、平均氣道壓、呼氣末正壓、ECMO 血流量及氣體流量均降低，潮氣量也隨之增加^[12]。因此，對于行 ECMO 支持的新冠肺炎患者早期行氣管切開可能有助于減少鎮靜藥物的應用和加快肺部功能的恢復。

在既往的 VV ECMO 患者鎮靜鎮痛方案主要選擇是咪唑安定聯合芬太尼，深鎮靜時丙泊酚是常用的選擇^{[4, 13]}。而本例患者在常規選擇的基礎上應用了多種鎮靜鎮痛藥物可能和患者病情嚴重相關，患者嚴重缺氧，通過增強鎮靜鎮痛降低氧耗。

越來越多的研究顯示吸入麻醉藥物對 ECMO 輔助患者的鎮靜實踐產生積極作用。德國和西班牙的重癥患者鎮靜指南中推薦吸入麻醉（如異氟醚等）作為靜脈鎮靜的替換藥物^[14-15]。異氟醚具有支氣管擴張作用和肺保護作用，有利于急性呼吸窘迫綜合征患者和接受 ECMO 治療的患者，并且研究指出吸入鎮靜與血流動力學不穩定無關^[16]。新冠肺炎患者在 ECMO 輔助治療期間采用吸入麻醉藥物鎮靜是一種有潛力的鎮靜策略。

由于缺乏堅實的臨床藥代動力學數據指導 ECMO 支持患者的用藥，所以在 ECMO 輔助支持期間藥代動力學改變的情況下，最佳的鎮靜水平、最大限度地增加 ECMO 流量和最大限度地減少氧消耗之間可能比較難平衡^[17]。ECMO 期間的鎮靜目標、腦電雙譜指數監測的應用以及患者接受氣管切開術的時機均可一定程度指導鎮靜實踐。與 ECMO 相關的鎮靜藥物的藥代動力學研究多來自于體外，因此迫切需要更多的臨床研究來指導此類患者的用藥。

病例介紹　患者，女，31 歲，因“孕 35⁺² 周，咽痛 4 d，發熱伴呼吸困難半天”于 2020 年 2 月 1 日入中山市某醫院重癥治療科。患者入院前有湖北旅居史，返粵后出現咽痛，干咳，伴鼻塞、流涕、畏寒發熱、心悸、呼吸急促等癥狀。入院后予高流量吸氧后癥狀無明顯緩解，體格檢查（查體）：呼吸 39 次/min，體溫 39.5℃，氧飽和度 78%，即予氣管插管呼吸機輔助通氣，行緊急床邊剖宮產、血液過濾、抗感染、升壓等對癥治療；急診胸部 CT 示左下肺感染；中山市疾病預防控制中心顯示口咽拭子新型冠狀病毒核酸初篩陽性，遂于 2020 年 2 月 1 日轉至中山市新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱“新冠肺炎”）定點醫院救治。胎兒因母體缺氧死亡。

入院查體：體溫 36.3℃，脈搏 150 次/min，呼吸 25 次/min，血壓 122/79 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［去甲腎上腺素 2.0 μg/（kg·min）維持］，患者入院呈麻醉狀態；雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音；心率 150 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。輔助檢查示：白細胞計數 6.8×10⁹/L，淋巴細胞比例 0.13，血紅蛋白 110 g/L，紅細胞計數 3.48×10¹²/L，血小板計數 160×10⁹/L。初步診斷：① 新冠肺炎（危重型）；② 膿毒癥休克；③ 多器官功能障礙綜合征（心、肺、肝、腎）；④ 妊娠晚期（孕 35⁺² 周）剖宮產術后。

通過抗感染、機械通氣、營養支持、血流動力學監測下的液體平衡、護肝等器官功能支持治療，患者入院第 6 天在高機械通氣條件下［潮氣量 450 mL、呼吸頻率 14 次/min、呼氣末正壓 15 cm H₂O（1 cm H₂O=0.098 kPa）、吸氣壓力峰值 35 cm H₂O、吸入氧濃度 100%］氧合指數為 60 mm Hg、酸堿度 7.15、氧分壓 60 mm Hg、二氧化碳分壓 68 mm Hg，呼吸循環欠穩定，于 2 月 6 日行靜脈-靜脈（vein-vein，V-V）體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）輔助支持治療。患者在 ECMO 輔助治療期間異常躁動，鎮靜（richmond agitation sedation scale，RASS）評分一度到達+3 分，為維持評分 ?2～?4 分，多日持續輸注咪達唑侖、丙泊酚、右美托咪定及冬眠合劑（氯丙嗪 50 mg、異丙嗪 50 mg，加入 5% 葡萄糖液至 50 mL），咪達唑侖、丙泊酚、舒芬太尼劑量逐漸增高，氣管切開后劑量逐漸減低，ECMO 期間間斷給予右美托咪定及冬眠合劑增加鎮靜（圖 1～3）。丙泊酚的平均用量由 52 mg/h 升至 93 mg/h，咪達唑侖的平均用量由 6.3 mg/h 升至 8.2 mg/h，根據鎮靜的需要，間斷復合使用右美托咪定及冬眠合劑，右美托咪定累計使用 7 d，最高用量為 24 μg/h，冬眠合劑累計使用 9 d，最高用量為 12 mL/h。為促進排痰、減少感染，患者于 2 月 24 日行氣管切開，行氣管切開術后，咪達唑侖的平均用量由 8.6 mg/h 降至 6.2 mg/h，丙泊酚的平均用量由 94 mg/h 降至 84 mg/h，但右美托咪定的用量逐步增加至 24 μg/h，連續使用了 2 d。2 月 27 日成功撤機，患者恢復良好。3 月 9 日，復查 CT 顯示肺部病變基本吸收，康復出院。

圖1 ECMO 輔助期間咪達唑侖（濃度為 1 mg/mL）、丙泊酚（濃度為 20 mg/mL）用量

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圖2 ECMO 輔助期間右美托咪定（濃度為 12 μg/mL）、異丙嗪（濃度為 1 mg/mL）+氯丙嗪（濃度為 1 mg/mL）用量

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圖3 ECMO 輔助期間舒芬太尼用量（濃度為 4 μg/mL）

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討論　ECMO 輔助支持治療妊娠晚期合并重癥新冠肺炎臨床罕見，目前關于 ECMO 輔助支持患者的鎮靜實踐缺乏循證指南支持^[1-2]。研究表明，合理的鎮靜實踐與危重癥患者住院時間、機械通氣時間、住院費用、死亡率以及醫院感染發生率的降低密切相關^[3]；而過度鎮靜會導致呼吸機支持時間延長、住院及出院死亡率增高等不良后果^[4-6]。ECMO 輔助治療新冠肺炎產婦過程中的鎮靜選擇存在一些獨特的挑戰。

本例患者為我院醫務團隊在定點醫院救助患者之一，其在 ECMO 支持治療后，為維持之前的鎮靜水平（RASS ?2～?4 分），丙泊酚和咪達唑侖的平均用量均明顯增加，并需要間斷輔以右美托咪定、冬眠合劑維持，其中一個原因可能由于鎮靜藥物藥代動力學的改變。ECMO 支持治療引起的藥物藥代動力學變化包括隨循環量增加而增加的藥物分配及藥物清除的改變^[7]。本例患者由于容量進行性增加，血液稀釋，藥物濃度得到進一步稀釋。除此之外，血漿蛋白結合的程度、藥物分子的大小和氧合器使用的時間均可影響血漿濃度水平和藥物效果^[8]。循環血漿中親脂性藥物濃度低可能由于 ECMO 氧合器或/和管路的隔離作用，本例中應用的親脂性藥物丙泊酚，可被隔離在體外循環（即管道和氧合器），導致血漿藥物水平降低，以致需要更高的劑量才可達到與非 ECMO 患者相同的臨床效果^{[2, 9]}；VV ECMO 患者與靜脈-動脈 ECMO 患者相比，似乎也需要更高的劑量^{[2, 10]}。另一方面，患者過度煩躁是否與新型冠狀病毒攻擊中樞神經系統尚未可知。但目前已有相關神經癥狀的報告，采用逆轉錄聚合酶鏈反應技術在腦脊液中檢測病毒基因組，提示新型冠狀病毒具有感染中樞神經系統的能力^[11]。

本例患者 ECMO 輔助期間行氣管切開術后，丙泊酚和咪達唑侖的平均用量均有所下降，但右美托咪定用量增加。本例患者肺部的大小氣道內持續產生黏稠的膠凍樣痰，痰液的排出對于肺部換氣功能的恢復至關重要。早期氣管切開術可能有助于減少患者鎮靜需求，促進咳痰，縮短 ECMO 的維持時間、增加患者進食、飲水和發聲能力^[1]。有研究對 616 例因呼吸衰竭行 VV ECMO 的患者行氣管切開，發現鎮靜藥物的用量減少、自主呼吸功能增強、平均氣道壓、呼氣末正壓、ECMO 血流量及氣體流量均降低，潮氣量也隨之增加^[12]。因此，對于行 ECMO 支持的新冠肺炎患者早期行氣管切開可能有助于減少鎮靜藥物的應用和加快肺部功能的恢復。

在既往的 VV ECMO 患者鎮靜鎮痛方案主要選擇是咪唑安定聯合芬太尼，深鎮靜時丙泊酚是常用的選擇^{[4, 13]}。而本例患者在常規選擇的基礎上應用了多種鎮靜鎮痛藥物可能和患者病情嚴重相關，患者嚴重缺氧，通過增強鎮靜鎮痛降低氧耗。

越來越多的研究顯示吸入麻醉藥物對 ECMO 輔助患者的鎮靜實踐產生積極作用。德國和西班牙的重癥患者鎮靜指南中推薦吸入麻醉（如異氟醚等）作為靜脈鎮靜的替換藥物^[14-15]。異氟醚具有支氣管擴張作用和肺保護作用，有利于急性呼吸窘迫綜合征患者和接受 ECMO 治療的患者，并且研究指出吸入鎮靜與血流動力學不穩定無關^[16]。新冠肺炎患者在 ECMO 輔助治療期間采用吸入麻醉藥物鎮靜是一種有潛力的鎮靜策略。

由于缺乏堅實的臨床藥代動力學數據指導 ECMO 支持患者的用藥，所以在 ECMO 輔助支持期間藥代動力學改變的情況下，最佳的鎮靜水平、最大限度地增加 ECMO 流量和最大限度地減少氧消耗之間可能比較難平衡^[17]。ECMO 期間的鎮靜目標、腦電雙譜指數監測的應用以及患者接受氣管切開術的時機均可一定程度指導鎮靜實踐。與 ECMO 相關的鎮靜藥物的藥代動力學研究多來自于體外，因此迫切需要更多的臨床研究來指導此類患者的用藥。