病例介紹　患者，女，31 歲，孕 2 產 2。因“發熱，發現血小板減少 7 d，譫妄 6 h”于 2019 年 4 月 1 日入四川大學華西醫院。患者 7 d 前于某醫院因“瘢痕子宮、臨產”行剖宮產，足月分娩一男活嬰，Apgar 評分 10-10-10 分，體質量 2 860 g，身長 50 cm，外觀未見明顯畸形。手術順利，術后母兒安返病房。患者術后 14 h 出現發熱，最高體溫為 38.9℃，伴咳嗽、咳痰。檢查示：血紅蛋白 90 g/L，血小板 27×10⁹/L，白細胞 11.7×10⁹/L，中性粒細胞比例 87%；降鈣素原 1.86 ng/mL，C 反應蛋白 147 mg/L。先后給予頭孢西丁、美羅培南，至術后第 4 天患者體溫穩定，未再發熱。動態監測示血紅蛋白和血小板呈降低趨勢，血紅蛋白最低降至 59 g/L，血小板最低降至 7×10⁹/L；間接膽紅素 69.3 μmol/L，直接膽紅素正常，乳酸脫氫酶 2 173 U/L，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及肌酐正常；凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間正常，纖維蛋白原（6.17 g/L）、D-二聚體（4.19 mg/L）、纖維蛋白原降解產物（14.7 mg/L）均有升高。4 d 內分次輸注血小板 4 個治療量及紅細胞懸液 1 200 mL，并予以地塞米松 10 mg 靜脈滴注 3 d、人免疫球蛋白 15 g 靜脈滴注 3 d，患者血小板計數未見明顯上升。

入院 6 h 前，患者出現反應遲鈍、譫妄，故轉入我院治療。患者本次妊娠孕中期發現血紅蛋白 108 g/L、抗心磷脂抗體陽性，余無特殊；2014 年行剖宮產 1 次；無流產史、心臟病史及遺傳性疾病家族史。入院時體格檢查（查體）：心率 120 次/ min、血壓 121/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸 20 次/min、體溫 37℃。譫妄狀態。心音減弱，雙肺呼吸音粗。全身皮膚散在瘀點，下腹部手術切口未見異常。少量血性惡露，無臭味。輔助檢查：網織紅細胞百分率 6.5%，血紅蛋白 87 g/L，血小板 13×10⁹/L，白細胞 25.48×10⁹/L；乳酸脫氫酶 1 580 U/L，間接膽紅素 47.6 μmol/L，直接膽紅素 18.4 μmo/L；抗人球蛋白試驗陰性；外周血涂片有較多紅細胞碎片，見盔形紅細胞、淚滴狀紅細胞；降鈣素原 0.62 ng/mL。心電圖：竇性心動過速、肢導聯低電壓；床旁心臟超聲示左心室壁搏幅明顯減低，左心室射血分數為 18%；尿鈉素 21 955 pg/mL、肌鈣蛋白 T 837.5 ng/L、肌紅蛋白 132.5 ng/mL、肌酸激酶 MB 型 13.94 ng/mL。胸部 CT 示雙肺少許炎癥、雙側少量胸腔積液，頭部 CT 未見異常。

診治經過：入院后數小時，患者譫妄加重、出現呼吸窘迫，行氣管插管、機械通氣后患者氧合情況無好轉，且其血壓進行性下降，使用強心、升壓藥物后循環、呼吸情況穩定。結合患者短期內出現嚴重血小板減少、微血管病性溶血性貧血及突發的精神癥狀，臨床高度疑診血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP），其他初步診斷為急性左心衰原因待查、肺部感染。入院當天即啟動血漿置換（1 次/d，每次置換量為 1 500 mL），并予以糖皮質激素治療（甲潑尼龍 40 mg/次、1 次/d 、靜脈給藥）及抗感染治療。治療第 4 天，患者意識狀態完全恢復、脫離輔助通氣，暫停血漿置換治療。其血小板計數逐步升高，在治療第 8 天時升高至 102×10⁹/L，此后亦為升高趨勢；血紅蛋白水平基本穩定；乳酸脫氫酶、間接膽紅素等溶血指標逐漸下降；外周血破碎紅細胞減少至消失；肌鈣蛋白 T 的變化則呈一快速下降的曲線（圖 1），動態心臟超聲監測評估示其心功能明顯好轉，左心室射血分數在治療第 8 天時提升至 55%。患者病情穩定后，糖皮質激素治療調整為甲潑尼龍片 16 mg/次、1 次/d、口服。治療期間，患者血漿置換前血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性結果回示：小于 5%，證實其 TTP 的診斷。免疫學指標：抗核抗體（斑點均質型） 1∶320，干燥綜合征（Sj?gren’s syndrome，SS）相關抗原 A 抗體（antibody to Sj?gren’s syndrome-related antigen A，抗 SSA 抗體）（60KD）（++），抗 SSA 抗體（52KD）（+），SS 相關抗原 B 抗體（antibody to Sj?gren’s syndrome-related antigen B，抗 SSB 抗體）（+），C3 為 0.147 g/L（正常范圍為 0.785～1.520 g/L），C4 為 0.0341 g/L（正常范圍為 0.145～0.360 g/L），抗心磷脂抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、抗 Sm 抗體及類風濕因子為陰性。患者意識恢復后追問病史得知其近 6 個月有反復口干癥狀，結合淚腺及唾液腺功能檢查（淚膜破裂時間：右眼 4 s，左眼 6 s；濾紙試驗：右眼 8 mm/5 min，左眼 2 mm/5 min；唾液腺顯像示雙側腮腺攝取功能輕度受損，雙側頜下腺攝取功能重度受損），支持其診斷為 SS。

圖1 患者入院后部分實驗室指標變化趨勢

a. 血紅蛋白；b. 血小板；c. 乳酸脫氫酶；d. 肌鈣蛋白T

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

病情變化：停止血漿置換的第 14 天，患者無明顯誘因出現發熱，體溫 39℃，無畏寒、咽痛、咳嗽、咳痰、精神癥狀、皮膚皮疹、關節肌肉疼痛、腮腺腫大等。當天實驗室指標與 3 d 前對比：血紅蛋白及血小板計數有波動，分別由 92 g/L、268×10⁹/L 降至 90 g/L、161×10⁹/L；白細胞計數、中性粒細胞比例在正常范圍高限但無明顯變化；乳酸脫氫酶、間接膽紅素分別由 282 U/L、15.5 μmol/L 升至 888 U/L、35.8 μmol/L（圖 1），直接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐、甘油三酯無明顯變化；破碎紅細胞重新出現，比例為 1.6%。凝血時間、纖維蛋白原正常；C3 為 0.67 g/L，C4 為 0.14 g/L；降鈣素原 0.27 ng/mL，C 反應蛋白 7.73 mg/L，真菌 G 試驗及半乳甘露聚糖試驗無異常，血培養陰性；胸部 CT 見雙下肺少許纖維條索影、雙肺下葉胸膜局限性增厚。綜上，考慮 TTP 復燃，予以利妥昔單抗（500 mg/次，每周 1 次）、每天輸注 200 mL 新鮮冰凍血漿（連續 12 d），同時予以嗎替麥考酚酯（250 mg/次，2 次/d）、靜脈用甲潑尼龍（40 mg/次，1 次/d），TTP 得到有效地控制且其病情持續緩解。

隨訪：患者 2019 年 5 月 8 日出院后繼續服用甲潑尼龍片 16 mg/d（出院后 4 個月內減停）和長期服用嗎替麥考酚酯 250 mg/次、2 次/d。隨訪 6 個月余，患者無心功能不全表現或其他不適，復查血紅蛋白、血小板、膽紅素、乳酸脫氫酶、結合珠蛋白、肌鈣蛋白 T 及補體無異常。患者之子出生后每 1～2 個月隨訪 1 次，其生長發育與同齡兒相近，未出現皮膚損害，肝功能、心電圖及心臟超聲檢查無異常。

討論　TTP 是一類典型的血栓性微血管病，因血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）裂解蛋白酶 ADAMTS13 活性嚴重缺乏（常小于 10%），致大分子 vWF 不能被正常裂解，血小板消耗性減少，廣泛微血管血小板血栓形成，組織器官出現缺血性損傷或功能障礙^[1]。該患者既往無心臟疾患，當其出現急性心力衰竭時，多學科討論曾考慮是圍產期心肌病、暴發性心肌炎或應激性心肌病引起。但患者心功能不全、肌鈣蛋白 T 升高在 TTP 病情進展時凸顯，血漿置換后心功能快速恢復、肌鈣蛋白 T 明顯下降，由此推斷其心肌損害與 TTP 相關。國內較少報道 TTP 并發心臟受累，張根生等報道了 1 例出現急性心肌梗死、最后因難治性心源性休克死亡的 TTP 患者^[2]。而 TTP 出現心臟受累并不少見，國外文獻顯示其發生率大約為 24%^[3]。TTP 并發心臟受累可表現為胸痛、心悸、心電圖異常、心律失常、無癥狀性肌鈣蛋白升高、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等。尸檢 TTP 病例，可發現心臟微小血管血栓形成、心肌局灶性或彌漫性壞死的病理改變^[4]。TTP 并發心臟受累的臨床表現無特異性，或胸痛等癥狀被神經精神癥狀掩蓋，潛在的心臟病變不能被及時發現；若個體有基礎心臟疾患或心血管疾病危險因素，鑒別診斷困難。而心臟病變是 TTP 患者死亡的重要而隱匿因素^[3-4]。對急性期 TTP 患者行心肌酶學、心電圖、心臟超聲等方面的心臟功能評估具有重要意義；若出現不明原因的肌鈣蛋白升高、心功能不全，需考慮 TTP 相關的心肌缺血性損害，強化其 TTP 治療和支持治療能改善患者的預后^[5]。

TTP 分為遺傳性和獲得性；大約 78% 獲得性 TTP 為自身免疫性，在其初診或復發時可檢測到免疫球蛋白 G 型抗 ADAMTS13 抗體。TTP 起病時若合并感染、妊娠、自身免疫性疾病、藥物、造血干細胞移植等因素則被稱為非特發性 TTP^[6]。妊娠高血壓疾病相關血管內皮損害、妊娠期血液高凝狀態、妊娠中晚期 ADAMTS13 活性生理性下降等改變，可觸發妊娠前有遺傳性或獲得性 TTP 的女性在孕期或產褥初期 TTP 急性發作^[7]。女性遺傳性 TTP 首次臨床發作多由妊娠誘發，國外一項橫斷面研究報道，62 例妊娠期 TTP 中，遺傳性 TTP 占 34%（21 例）^[6]。該患者無 TTP 家族病史，第 2 次妊娠產后 TTP 初次發作；治療上，免疫抑制劑有效，在疾病緩解期不依賴補充新鮮冰凍血漿維持 ADAMTS13 的活性，表明其為非遺傳性 TTP。

獲得性 TTP 常合并系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等自身免疫性疾病，其可在 TTP 診斷之前存在、或與 TTP 同時被診斷，也可發生在 TTP 診斷后的數年。獲得性 TTP 患者診斷時其抗雙鏈 DNA 抗體和（或）抗 SSA 抗體血清學陽性可預測患者病程后期發展出現自身免疫性疾病^[8]。TTP 與一些自身免疫性疾病在發病易感人群、系統受累表現有相似處，在診斷及病情變化時需注意鑒別。本例患者出現貧血、血小板減少、精神癥狀、抗核抗體陽性似乎滿足系統性紅斑狼瘡的分類標準，同時補體嚴重減低提示可能存在的系統性紅斑狼瘡疾病活躍^[9]，但非自身免疫性溶血性貧血、抗 Sm 抗體及抗雙鏈 DNA 抗體陰性、C3 和 C4 在治療后較快恢復提示系統性紅斑狼瘡存在的可能性小。患者急性期伴有補體明顯降低，需注意與另一種血栓性微血管病?非典型溶血性尿毒癥綜合征（atypical Hemolytic Uremic Syndrome，aHUS）鑒別。aHUS 發病與補體蛋白基因突變、補體過度激活有關，但 aHUS 多于兒童期發病，補體旁路途徑失調常出現 C3 降低而 C4 正常，由于腎小球內皮細胞易遭受補體的破壞，急性腎損傷是 aHUS 的典型臨床表現，大約 50% 的患者進展至終末期腎病^[10]；本病例不符合 aHUS 的特點。本例患者 C3、C4 降低一方面與 SS 相關，另一方面可由 TTP 相關的補體活化、補體消耗所致。TTP 出現補體活化的依據有：國外臨床研究發現部分 TTP 患者在治療前 C3 減低、血漿置換前補體活化產物 C3a 和 sC5b-9 明顯高于血漿置換治療間歇期和疾病緩解期以及在 TTP 患者皮膚活檢組織可檢測到 C3d、C4d 和 C5b-9 沉積^[11-12]；但其機制目前尚不清楚，推測為廣泛血小板血栓形成、微血管內皮受損觸發了補體過度激活^[12]。

TTP 合并 SS 的病例報道較少。SS 是以淋巴細胞浸潤外分泌腺體，腺體分泌功能受損，以口干、眼干為主要癥狀的一種系統性自身免疫性疾病。因干燥癥狀常被患者忽視，SS 常不能早期診斷^[13]。B 淋巴細胞高度活化是 SS 重要的致病機制，遺傳背景、環境因素、感染等多步驟打擊致 B 細胞異常活化，體現在：B 細胞亞群分布與分化異常、B 細胞活化因子增加、B 細胞在炎性組織聚集并參與形成異位生發中心、多種自身抗體產生等^[14]。因條件限制，該患者未送檢抗 ADAMTS13 抗體，但結合患者合并 SS 這一自身免疫性疾病，推測其 TTP 為獲得性自身免疫性 TTP。獲得性 TTP 復發率高，大約 40% 獲得性 TTP 患者會經歷一次或多次復發^[15]；且本例患者治療前 ADAMTS13 活性小于 5%，亦為 TTP 復發的危險因素^[15]；預測其 TTP 復發可能性大。因發熱為 TTP 急性期常見表現之一，所以當患者在疾病穩定期出現發熱時，應高度警惕 TTP 病情活躍，實驗室指標變化趨勢示：乳酸脫氫酶明顯上升、間接膽紅素升高、外周血破碎紅細胞再現，以上為微血管病性溶血征象，為 TTP 復燃依據。同時排查機會性感染、SS 活躍以及巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）等可能的致熱原因。但綜合其臨床表現、檢查結果，無感染確切依據；SS 疾病活躍可出現發熱，但很少表現為高熱，且缺乏關節痛、皮疹、腮腺腫大等系統癥狀，SS 與患者發熱之間應無關聯；MAS 也能解釋患者發熱及部分實驗室指標異常，但 SS 較少并發 MAS，國外一項回顧性分析 421 例并發 MAS 的結締組織疾病患者，SS 只有 3 例^[16]，且患者無高甘油三酯血癥、低纖維蛋白原血癥、轉氨酶升高等異常，并發 MAS 的依據不足。TTP 復燃明確后，為遏制病情進展惡化，搶先性地予以利妥昔單抗、補充新鮮冰凍血漿及強化免疫抑制治療，如期地控制了復燃勢頭，讓患者免于再次接受血漿置換治療及遭受系統器官功能障礙的打擊。利妥昔單抗，其主要通過補體依賴細胞介導的細胞毒性作用、抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用等機制削減 CD20 陽性 B 淋巴細胞^[17]；聯合血漿置換和利妥昔單抗的方案治療初發或復發難治性獲得性 TTP 的回顧性研究報道和臨床試驗證實其不僅有較好的療效性和安全性，且使用了利妥昔單抗的 TTP 患者較未使用利妥昔單抗的患者復發減少^[18]。同時，新鮮冰凍血漿的輸注不僅能提高 ADAMTS13 活性，亦能提高補體水平，有利于利妥昔單抗發揮其效應。在緩解期，嗎替麥考酚酯的應用，可以選擇性抑制淋巴細胞增殖、抑制免疫反應、減少自身抗體產生，兼顧患者自身免疫性 TTP 與 SS 的管理。

除了對患者的隨訪外，也應密切關注患者所產之子出生后的情況，其是否出現新生兒狼瘡是關注的重點。SS 可有抗 SSA/SSB 抗體、抗核抗體、類風濕因子和抗心磷脂抗體等自身抗體，國外一項納入 117 例 SS 患者的回顧性巢式病例對照研究發現，88 例至少一種自身抗體血清學陽性（包括抗核抗體、抗 SSA/SSB 抗體、類風濕因子）出現在疾病診斷前，自身抗體血清學陽性最早的時間為 SS 診斷前 18～20 年^[19]。患者在產后診斷 SS，但其抗 SSA/SSB 抗體應出現于孕期或者孕前。孕期時，其體內的抗 SSA/SSB 抗體可經胎盤傳遞至胎兒體內，誘發新生兒出現先天性心臟傳導阻滯、紅斑狼瘡樣皮疹、肝功能損害及其他系統損害，這種獲得性自身免疫性疾病被稱為新生兒狼瘡。新生兒狼瘡國外報道的發病率為1/20 000，其最嚴重且不可逆性的損害為先天性心臟傳導阻滯，被認為與抗 SSA/SSB 抗體導致胎兒心臟傳導系統免疫損害有關；抗 SSA/SSB 抗體陽性母親的胎兒先天性心臟傳導阻滯的發生率為 1%～2%。皮膚損害和非心臟系統損害預后良好，一般伴隨著抗體的清除（通常為 6～8 個月的時間）而逐漸好轉^[20]。患者之子自出生至現在 8 月齡，無新生兒狼瘡的相關表現。

綜上，血栓性血小板減少性紫癜引起的器官功能障礙可模仿多種臨床綜合征，TTP 并發心臟受累需要醫務人員的認識和重視；在積極處置血栓性血小板減少性紫癜的同時，早期識別及處理共存的背景疾病有助于血栓性血小板減少性紫癜的管理。

病例介紹　患者，女，31 歲，孕 2 產 2。因“發熱，發現血小板減少 7 d，譫妄 6 h”于 2019 年 4 月 1 日入四川大學華西醫院。患者 7 d 前于某醫院因“瘢痕子宮、臨產”行剖宮產，足月分娩一男活嬰，Apgar 評分 10-10-10 分，體質量 2 860 g，身長 50 cm，外觀未見明顯畸形。手術順利，術后母兒安返病房。患者術后 14 h 出現發熱，最高體溫為 38.9℃，伴咳嗽、咳痰。檢查示：血紅蛋白 90 g/L，血小板 27×10⁹/L，白細胞 11.7×10⁹/L，中性粒細胞比例 87%；降鈣素原 1.86 ng/mL，C 反應蛋白 147 mg/L。先后給予頭孢西丁、美羅培南，至術后第 4 天患者體溫穩定，未再發熱。動態監測示血紅蛋白和血小板呈降低趨勢，血紅蛋白最低降至 59 g/L，血小板最低降至 7×10⁹/L；間接膽紅素 69.3 μmol/L，直接膽紅素正常，乳酸脫氫酶 2 173 U/L，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及肌酐正常；凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間正常，纖維蛋白原（6.17 g/L）、D-二聚體（4.19 mg/L）、纖維蛋白原降解產物（14.7 mg/L）均有升高。4 d 內分次輸注血小板 4 個治療量及紅細胞懸液 1 200 mL，并予以地塞米松 10 mg 靜脈滴注 3 d、人免疫球蛋白 15 g 靜脈滴注 3 d，患者血小板計數未見明顯上升。

入院 6 h 前，患者出現反應遲鈍、譫妄，故轉入我院治療。患者本次妊娠孕中期發現血紅蛋白 108 g/L、抗心磷脂抗體陽性，余無特殊；2014 年行剖宮產 1 次；無流產史、心臟病史及遺傳性疾病家族史。入院時體格檢查（查體）：心率 120 次/ min、血壓 121/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸 20 次/min、體溫 37℃。譫妄狀態。心音減弱，雙肺呼吸音粗。全身皮膚散在瘀點，下腹部手術切口未見異常。少量血性惡露，無臭味。輔助檢查：網織紅細胞百分率 6.5%，血紅蛋白 87 g/L，血小板 13×10⁹/L，白細胞 25.48×10⁹/L；乳酸脫氫酶 1 580 U/L，間接膽紅素 47.6 μmol/L，直接膽紅素 18.4 μmo/L；抗人球蛋白試驗陰性；外周血涂片有較多紅細胞碎片，見盔形紅細胞、淚滴狀紅細胞；降鈣素原 0.62 ng/mL。心電圖：竇性心動過速、肢導聯低電壓；床旁心臟超聲示左心室壁搏幅明顯減低，左心室射血分數為 18%；尿鈉素 21 955 pg/mL、肌鈣蛋白 T 837.5 ng/L、肌紅蛋白 132.5 ng/mL、肌酸激酶 MB 型 13.94 ng/mL。胸部 CT 示雙肺少許炎癥、雙側少量胸腔積液，頭部 CT 未見異常。

診治經過：入院后數小時，患者譫妄加重、出現呼吸窘迫，行氣管插管、機械通氣后患者氧合情況無好轉，且其血壓進行性下降，使用強心、升壓藥物后循環、呼吸情況穩定。結合患者短期內出現嚴重血小板減少、微血管病性溶血性貧血及突發的精神癥狀，臨床高度疑診血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP），其他初步診斷為急性左心衰原因待查、肺部感染。入院當天即啟動血漿置換（1 次/d，每次置換量為 1 500 mL），并予以糖皮質激素治療（甲潑尼龍 40 mg/次、1 次/d 、靜脈給藥）及抗感染治療。治療第 4 天，患者意識狀態完全恢復、脫離輔助通氣，暫停血漿置換治療。其血小板計數逐步升高，在治療第 8 天時升高至 102×10⁹/L，此后亦為升高趨勢；血紅蛋白水平基本穩定；乳酸脫氫酶、間接膽紅素等溶血指標逐漸下降；外周血破碎紅細胞減少至消失；肌鈣蛋白 T 的變化則呈一快速下降的曲線（圖 1），動態心臟超聲監測評估示其心功能明顯好轉，左心室射血分數在治療第 8 天時提升至 55%。患者病情穩定后，糖皮質激素治療調整為甲潑尼龍片 16 mg/次、1 次/d、口服。治療期間，患者血漿置換前血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性結果回示：小于 5%，證實其 TTP 的診斷。免疫學指標：抗核抗體（斑點均質型） 1∶320，干燥綜合征（Sj?gren’s syndrome，SS）相關抗原 A 抗體（antibody to Sj?gren’s syndrome-related antigen A，抗 SSA 抗體）（60KD）（++），抗 SSA 抗體（52KD）（+），SS 相關抗原 B 抗體（antibody to Sj?gren’s syndrome-related antigen B，抗 SSB 抗體）（+），C3 為 0.147 g/L（正常范圍為 0.785～1.520 g/L），C4 為 0.0341 g/L（正常范圍為 0.145～0.360 g/L），抗心磷脂抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、抗 Sm 抗體及類風濕因子為陰性。患者意識恢復后追問病史得知其近 6 個月有反復口干癥狀，結合淚腺及唾液腺功能檢查（淚膜破裂時間：右眼 4 s，左眼 6 s；濾紙試驗：右眼 8 mm/5 min，左眼 2 mm/5 min；唾液腺顯像示雙側腮腺攝取功能輕度受損，雙側頜下腺攝取功能重度受損），支持其診斷為 SS。

圖1 患者入院后部分實驗室指標變化趨勢

a. 血紅蛋白；b. 血小板；c. 乳酸脫氫酶；d. 肌鈣蛋白T

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

病情變化：停止血漿置換的第 14 天，患者無明顯誘因出現發熱，體溫 39℃，無畏寒、咽痛、咳嗽、咳痰、精神癥狀、皮膚皮疹、關節肌肉疼痛、腮腺腫大等。當天實驗室指標與 3 d 前對比：血紅蛋白及血小板計數有波動，分別由 92 g/L、268×10⁹/L 降至 90 g/L、161×10⁹/L；白細胞計數、中性粒細胞比例在正常范圍高限但無明顯變化；乳酸脫氫酶、間接膽紅素分別由 282 U/L、15.5 μmol/L 升至 888 U/L、35.8 μmol/L（圖 1），直接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐、甘油三酯無明顯變化；破碎紅細胞重新出現，比例為 1.6%。凝血時間、纖維蛋白原正常；C3 為 0.67 g/L，C4 為 0.14 g/L；降鈣素原 0.27 ng/mL，C 反應蛋白 7.73 mg/L，真菌 G 試驗及半乳甘露聚糖試驗無異常，血培養陰性；胸部 CT 見雙下肺少許纖維條索影、雙肺下葉胸膜局限性增厚。綜上，考慮 TTP 復燃，予以利妥昔單抗（500 mg/次，每周 1 次）、每天輸注 200 mL 新鮮冰凍血漿（連續 12 d），同時予以嗎替麥考酚酯（250 mg/次，2 次/d）、靜脈用甲潑尼龍（40 mg/次，1 次/d），TTP 得到有效地控制且其病情持續緩解。

隨訪：患者 2019 年 5 月 8 日出院后繼續服用甲潑尼龍片 16 mg/d（出院后 4 個月內減停）和長期服用嗎替麥考酚酯 250 mg/次、2 次/d。隨訪 6 個月余，患者無心功能不全表現或其他不適，復查血紅蛋白、血小板、膽紅素、乳酸脫氫酶、結合珠蛋白、肌鈣蛋白 T 及補體無異常。患者之子出生后每 1～2 個月隨訪 1 次，其生長發育與同齡兒相近，未出現皮膚損害，肝功能、心電圖及心臟超聲檢查無異常。

討論　TTP 是一類典型的血栓性微血管病，因血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）裂解蛋白酶 ADAMTS13 活性嚴重缺乏（常小于 10%），致大分子 vWF 不能被正常裂解，血小板消耗性減少，廣泛微血管血小板血栓形成，組織器官出現缺血性損傷或功能障礙^[1]。該患者既往無心臟疾患，當其出現急性心力衰竭時，多學科討論曾考慮是圍產期心肌病、暴發性心肌炎或應激性心肌病引起。但患者心功能不全、肌鈣蛋白 T 升高在 TTP 病情進展時凸顯，血漿置換后心功能快速恢復、肌鈣蛋白 T 明顯下降，由此推斷其心肌損害與 TTP 相關。國內較少報道 TTP 并發心臟受累，張根生等報道了 1 例出現急性心肌梗死、最后因難治性心源性休克死亡的 TTP 患者^[2]。而 TTP 出現心臟受累并不少見，國外文獻顯示其發生率大約為 24%^[3]。TTP 并發心臟受累可表現為胸痛、心悸、心電圖異常、心律失常、無癥狀性肌鈣蛋白升高、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等。尸檢 TTP 病例，可發現心臟微小血管血栓形成、心肌局灶性或彌漫性壞死的病理改變^[4]。TTP 并發心臟受累的臨床表現無特異性，或胸痛等癥狀被神經精神癥狀掩蓋，潛在的心臟病變不能被及時發現；若個體有基礎心臟疾患或心血管疾病危險因素，鑒別診斷困難。而心臟病變是 TTP 患者死亡的重要而隱匿因素^[3-4]。對急性期 TTP 患者行心肌酶學、心電圖、心臟超聲等方面的心臟功能評估具有重要意義；若出現不明原因的肌鈣蛋白升高、心功能不全，需考慮 TTP 相關的心肌缺血性損害，強化其 TTP 治療和支持治療能改善患者的預后^[5]。

TTP 分為遺傳性和獲得性；大約 78% 獲得性 TTP 為自身免疫性，在其初診或復發時可檢測到免疫球蛋白 G 型抗 ADAMTS13 抗體。TTP 起病時若合并感染、妊娠、自身免疫性疾病、藥物、造血干細胞移植等因素則被稱為非特發性 TTP^[6]。妊娠高血壓疾病相關血管內皮損害、妊娠期血液高凝狀態、妊娠中晚期 ADAMTS13 活性生理性下降等改變，可觸發妊娠前有遺傳性或獲得性 TTP 的女性在孕期或產褥初期 TTP 急性發作^[7]。女性遺傳性 TTP 首次臨床發作多由妊娠誘發，國外一項橫斷面研究報道，62 例妊娠期 TTP 中，遺傳性 TTP 占 34%（21 例）^[6]。該患者無 TTP 家族病史，第 2 次妊娠產后 TTP 初次發作；治療上，免疫抑制劑有效，在疾病緩解期不依賴補充新鮮冰凍血漿維持 ADAMTS13 的活性，表明其為非遺傳性 TTP。

獲得性 TTP 常合并系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等自身免疫性疾病，其可在 TTP 診斷之前存在、或與 TTP 同時被診斷，也可發生在 TTP 診斷后的數年。獲得性 TTP 患者診斷時其抗雙鏈 DNA 抗體和（或）抗 SSA 抗體血清學陽性可預測患者病程后期發展出現自身免疫性疾病^[8]。TTP 與一些自身免疫性疾病在發病易感人群、系統受累表現有相似處，在診斷及病情變化時需注意鑒別。本例患者出現貧血、血小板減少、精神癥狀、抗核抗體陽性似乎滿足系統性紅斑狼瘡的分類標準，同時補體嚴重減低提示可能存在的系統性紅斑狼瘡疾病活躍^[9]，但非自身免疫性溶血性貧血、抗 Sm 抗體及抗雙鏈 DNA 抗體陰性、C3 和 C4 在治療后較快恢復提示系統性紅斑狼瘡存在的可能性小。患者急性期伴有補體明顯降低，需注意與另一種血栓性微血管病?非典型溶血性尿毒癥綜合征（atypical Hemolytic Uremic Syndrome，aHUS）鑒別。aHUS 發病與補體蛋白基因突變、補體過度激活有關，但 aHUS 多于兒童期發病，補體旁路途徑失調常出現 C3 降低而 C4 正常，由于腎小球內皮細胞易遭受補體的破壞，急性腎損傷是 aHUS 的典型臨床表現，大約 50% 的患者進展至終末期腎病^[10]；本病例不符合 aHUS 的特點。本例患者 C3、C4 降低一方面與 SS 相關，另一方面可由 TTP 相關的補體活化、補體消耗所致。TTP 出現補體活化的依據有：國外臨床研究發現部分 TTP 患者在治療前 C3 減低、血漿置換前補體活化產物 C3a 和 sC5b-9 明顯高于血漿置換治療間歇期和疾病緩解期以及在 TTP 患者皮膚活檢組織可檢測到 C3d、C4d 和 C5b-9 沉積^[11-12]；但其機制目前尚不清楚，推測為廣泛血小板血栓形成、微血管內皮受損觸發了補體過度激活^[12]。

TTP 合并 SS 的病例報道較少。SS 是以淋巴細胞浸潤外分泌腺體，腺體分泌功能受損，以口干、眼干為主要癥狀的一種系統性自身免疫性疾病。因干燥癥狀常被患者忽視，SS 常不能早期診斷^[13]。B 淋巴細胞高度活化是 SS 重要的致病機制，遺傳背景、環境因素、感染等多步驟打擊致 B 細胞異常活化，體現在：B 細胞亞群分布與分化異常、B 細胞活化因子增加、B 細胞在炎性組織聚集并參與形成異位生發中心、多種自身抗體產生等^[14]。因條件限制，該患者未送檢抗 ADAMTS13 抗體，但結合患者合并 SS 這一自身免疫性疾病，推測其 TTP 為獲得性自身免疫性 TTP。獲得性 TTP 復發率高，大約 40% 獲得性 TTP 患者會經歷一次或多次復發^[15]；且本例患者治療前 ADAMTS13 活性小于 5%，亦為 TTP 復發的危險因素^[15]；預測其 TTP 復發可能性大。因發熱為 TTP 急性期常見表現之一，所以當患者在疾病穩定期出現發熱時，應高度警惕 TTP 病情活躍，實驗室指標變化趨勢示：乳酸脫氫酶明顯上升、間接膽紅素升高、外周血破碎紅細胞再現，以上為微血管病性溶血征象，為 TTP 復燃依據。同時排查機會性感染、SS 活躍以及巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）等可能的致熱原因。但綜合其臨床表現、檢查結果，無感染確切依據；SS 疾病活躍可出現發熱，但很少表現為高熱，且缺乏關節痛、皮疹、腮腺腫大等系統癥狀，SS 與患者發熱之間應無關聯；MAS 也能解釋患者發熱及部分實驗室指標異常，但 SS 較少并發 MAS，國外一項回顧性分析 421 例并發 MAS 的結締組織疾病患者，SS 只有 3 例^[16]，且患者無高甘油三酯血癥、低纖維蛋白原血癥、轉氨酶升高等異常，并發 MAS 的依據不足。TTP 復燃明確后，為遏制病情進展惡化，搶先性地予以利妥昔單抗、補充新鮮冰凍血漿及強化免疫抑制治療，如期地控制了復燃勢頭，讓患者免于再次接受血漿置換治療及遭受系統器官功能障礙的打擊。利妥昔單抗，其主要通過補體依賴細胞介導的細胞毒性作用、抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用等機制削減 CD20 陽性 B 淋巴細胞^[17]；聯合血漿置換和利妥昔單抗的方案治療初發或復發難治性獲得性 TTP 的回顧性研究報道和臨床試驗證實其不僅有較好的療效性和安全性，且使用了利妥昔單抗的 TTP 患者較未使用利妥昔單抗的患者復發減少^[18]。同時，新鮮冰凍血漿的輸注不僅能提高 ADAMTS13 活性，亦能提高補體水平，有利于利妥昔單抗發揮其效應。在緩解期，嗎替麥考酚酯的應用，可以選擇性抑制淋巴細胞增殖、抑制免疫反應、減少自身抗體產生，兼顧患者自身免疫性 TTP 與 SS 的管理。

除了對患者的隨訪外，也應密切關注患者所產之子出生后的情況，其是否出現新生兒狼瘡是關注的重點。SS 可有抗 SSA/SSB 抗體、抗核抗體、類風濕因子和抗心磷脂抗體等自身抗體，國外一項納入 117 例 SS 患者的回顧性巢式病例對照研究發現，88 例至少一種自身抗體血清學陽性（包括抗核抗體、抗 SSA/SSB 抗體、類風濕因子）出現在疾病診斷前，自身抗體血清學陽性最早的時間為 SS 診斷前 18～20 年^[19]。患者在產后診斷 SS，但其抗 SSA/SSB 抗體應出現于孕期或者孕前。孕期時，其體內的抗 SSA/SSB 抗體可經胎盤傳遞至胎兒體內，誘發新生兒出現先天性心臟傳導阻滯、紅斑狼瘡樣皮疹、肝功能損害及其他系統損害，這種獲得性自身免疫性疾病被稱為新生兒狼瘡。新生兒狼瘡國外報道的發病率為1/20 000，其最嚴重且不可逆性的損害為先天性心臟傳導阻滯，被認為與抗 SSA/SSB 抗體導致胎兒心臟傳導系統免疫損害有關；抗 SSA/SSB 抗體陽性母親的胎兒先天性心臟傳導阻滯的發生率為 1%～2%。皮膚損害和非心臟系統損害預后良好，一般伴隨著抗體的清除（通常為 6～8 個月的時間）而逐漸好轉^[20]。患者之子自出生至現在 8 月齡，無新生兒狼瘡的相關表現。

綜上，血栓性血小板減少性紫癜引起的器官功能障礙可模仿多種臨床綜合征，TTP 并發心臟受累需要醫務人員的認識和重視；在積極處置血栓性血小板減少性紫癜的同時，早期識別及處理共存的背景疾病有助于血栓性血小板減少性紫癜的管理。