卵巢癌的病死率高居女性生殖道惡性腫瘤之首，絕大部分患者雖經歷手術、化學治療、靶向治療等循環往復的治療，復發率仍高。廣大學者在該領域的探索從來沒有停止過，近年來卵巢癌的內科治療取得了令人矚目的成績，多腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制劑、免疫治療（免疫檢查點抑制劑單藥治療、免疫檢查點抑制劑聯合其他藥物治療）、抗血管生成藥物的研究為本病的治療提供了新的手段，且貫穿在卵巢癌治療的全過程。該文對此作一概述，旨在為臨床醫生治療卵巢癌提供一定的參考。
引用本文： 韓金標, 李克敏, 胡霞, 尹如鐵. 卵巢癌內科治療進展. 華西醫學, 2021, 36(3): 406-411. doi: 10.7507/1002-0179.201909026 復制
卵巢癌病死率高居女性生殖道惡性腫瘤之首，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，且發病隱匿，癥狀常無特異性，超過 70% 的病例診斷時即為晚期[1]。全球腫瘤流行病學統計數據顯示，全球每年超過 150 000 人死于該病[2]。我國 2018 年卵巢癌新發52 971 例，死亡 30 886 例。絕大部分患者雖經歷手術、化學治療（化療）、靶向治療等循環往復的治療，復發率仍高達 70%～80%，5 年存活率僅為 40%[3]。目前標準治療方案是以手術為主并輔以術后化療、放射治療（放療）和生物治療的綜合方案[4]。但隨著醫療水平的不斷提高，近年來卵巢癌的內科治療取得了令人矚目的成績，特別是在多腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）抑制劑、免疫治療、抗血管生成藥物方面的新進展，開拓了卵巢癌治療的新紀元，使卵巢癌治療取得了顯著進展[5]。本文將對目前臨床治療的相關用藥作一綜述，旨在為該病的臨床治療提供參考。
1 PARP 抑制劑
1.1 作用機制
1.1.1 腫瘤細胞的損傷與修復
腫瘤細胞因自身不穩定，DNA 復制易出現錯誤。此外，放療、化療對腫瘤細胞 DNA 造成損傷，可激活腫瘤細胞 DNA 損傷修復。DNA 損傷修復主要包括單鏈斷裂損傷修復和雙鏈斷裂損傷修復[6]。修復的機制主要有同源重組、非同源末端連接和堿基切除修復等[7]。而腫瘤細胞 DNA 修復酶通常過度表達，是腫瘤難治的原因之一，因此阻斷腫瘤 DNA 修復是腫瘤治療的一種重要途徑。
1.1.2 乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA ）1/2 突變影響細胞損傷
遺傳性卵巢癌占卵巢癌總數的 10%～15%，遺傳性卵巢癌患者中 65%～85% 的發病與易感基因 BRCA1 和 BRCA2 突變有關[8]。細胞中 BRCA1 和 BRCA2 基因調控的蛋白產物在雙鏈斷裂損傷修復中通過同源重組起作用[9]。有突變的 BRCA1/2 的蛋白無法將 DNA 重組酶 Rad51 定位到受損的 DNA，導致同源重組缺陷[10]。
1.1.3 PARP 及 PARP 抑制劑作用于損傷細胞
PARP 是存在于真核細胞中的多功能蛋白質翻譯后修飾酶，其蛋白家族包括 17 種酶，參與調節正常細胞動態平衡過程，包括 DNA 轉錄、細胞周期調節和 DNA 修復，家族主要成員包括 PARP1 和 PARP2[11]。PARP 是 DNA 斷裂的感受器，在 DNA 損傷后被激活、識別并結合到 DNA 斷裂部位，通過堿基切除修復途徑啟動單鏈斷裂損傷修復途徑來修復損傷的 DNA[12]。PARP 抑制劑與 BRCA 突變對細胞損傷修復作用體現在兩方面：一方面其可以通過抑制與堿基切除修復相關蛋白的結合從而抑制 DNA 單鏈損傷修復，當正常細胞中 DNA 單鏈損傷修復受阻時，可變成 DNA 雙鏈損傷，從而啟動同源重組，而 BRCA1/2 突變使細胞同源重組缺陷，從而抑制 DNA 雙鏈損傷修復，使細胞啟動錯誤的合成途徑即非同源性末端接合，導致 DNA 不穩定，促進細胞死亡；另一方面，PARP 抑制劑對 BRCA1/2 突變的癌細胞具有較高的選擇性殺傷，且不對正常細胞產生影響[13]。
1.2 PARP 抑制劑相關藥物
1.2.1 奧拉帕利
奧拉帕利是一種應用廣泛的口服制劑，早期被美國食品藥品監督管理局推薦用于鉑類敏感、BRCA1/2 基因突變的晚期卵巢癌患者[14]，是目前應用最成熟的 PARP 抑制劑，隨著臨床試驗的開展，之后被美國食品藥品監督管理局推薦用于鉑類為基礎化療復發后的三線以后用藥、鉑類為基礎化療緩解后的維持用藥[15]。其可以明顯提高患者的無進展生存期及客觀緩解率，但對改善總體生存率效果不明顯[16]。
奧拉帕利最早以膠囊制劑的形式用于晚期復發性卵巢癌患者的單一治療，主要用于三線以后用藥[17]。Chen 等[18]進行的奧拉帕利治療 BRCA 突變及復發性卵巢癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，將受試者隨機分組為 400 mg/次、2 次/d 組與 100 mg/次、2 次/d 組，前者的有效率是 33%，后者的有效率是 13%，結果顯示，受試者對奧拉帕利的最大耐受劑量為400 mg/次、2 次/d，且該劑量對于患者來說是安全的。
1.2.2 尼拉帕利
尼拉帕利同樣為口服劑，服用方便，用于鉑類治療完全或部分緩解的卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者的維持治療。與奧拉帕利不同的是其應用不需要檢測有無 BRCA 突變，目前臨床上推薦劑量為 300 mg/d[19]。NOVSA Ⅲ 期隨機雙盲對照試驗納入 553 名復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者。納入的患者包括 BRCA 突變型、BRCA 無突變同源重組缺陷陽性和 BRCA 無突變同源重組缺陷陰性患者，入組時均距最后 1 次化療時間大于 2 個月，入組后將患者隨機分至治療組與安慰組。結果顯示，BRCA 突變患者中，治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 21 個月與 5.5 個月，而 BRCA 無突變同源重組缺陷陽性患者中治療組與對照組的無進展生存期分別為 12.9 個月與 3.8 個月，BRCA 無突變同源重組缺陷陰性患者中治療組與對照組的無進展生存期分別為 9.3 個月與 3.9 個月[20]。另外一項臨床試驗結果也提示 BRCA 突變患者中治療組的無進展生存期存在明顯優勢，患者的不良反應主要有急性髓性白血病和心血管疾病等[21]。
1.2.3 瑞卡帕利
瑞卡帕利用于存在 BRCA 突變的復發性卵巢癌患者，其客觀緩解率為 54%，完全緩解率和部分緩解率分別為 9%和 45%，但對于卵巢癌治療的最佳用藥時機還不能確定[22]。ARIEL3 是關于瑞卡帕利的一項多中心、雙盲、隨機Ⅲ期臨床試驗，旨在研究對于鉑類敏感、接受過二線以上鉑類為基礎化療后緩解的卵巢癌患者維持治療的療效。該試驗納入 564 例患者，分為 BRCA 突變型、BRCA 野生型高雜合性丟失及 BRCA 野生型低雜合性丟失，前兩者屬于同源重組缺陷，入組患者按 2∶1 隨機分至治療組與安慰劑組。結果顯示，BRCA 突變患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 16.6 個月與 5.4 個月，同源重組缺陷患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 13.6 個月與 5.4 個月，提示同源重組缺陷患者對瑞卡帕利反應率較高，瑞卡帕利對 BRCA 突變患者效果最佳[23-24]。
1.3 最新研究成果
研究顯示 PARP 抑制劑在晚期卵巢癌患者中效果顯著，且用于鉑類用藥緩解后的維持治療時可以使患者生存期延長，并且安全性、耐受性良好[25]。其中在 Ledermann 等[26]進行的Ⅱ期臨床試驗中，BRCA 突變型患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 11.2 個月與 4.3 個月，總生存期為 34.9 個月與 30.2 個月。之后進行的Ⅲ期臨床試驗顯示，BRCA 突變型患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 19.1 個月與 5.5 個月[27]。在 BRCA 突變患者，PARP 抑制劑與 BRCA 突變起協同作用，與殺傷腫瘤細胞的化療或放療聯合應用可能會一步促進腫瘤細胞發生凋亡，從而減少化療用藥或放射劑量，以降低不良反應，但相應的臨床試驗還在進行中[28]。令人遺憾的是已完成的 Yang 等[29]的Ⅱ期隨機試驗中，入組鉑類敏感復發性卵巢癌患者 173 例，將其隨機分至卡鉑/紫杉醇聯合奧拉帕利組與卡鉑/紫杉醇單藥組，兩者客觀緩解率為 64% 與 58%，平均無進展生存期為 12.2 個月與 9.6 個月，平均總生存期為 33.8 個月與 37.6 個月，其療效差于 PARP 抑制劑單藥治療試驗，并且不良反應明顯增加，與之前的預期并不符合。因此，仍需進一步深入研究 PARP 抑制劑的臨床療效。
2 免疫治療
免疫療法是給予機體某些合成的免疫成分，誘導/增強抗腫瘤反應，如單克隆抗體治療、細胞過繼療法和細胞因子治療等。免疫系統在卵巢癌的發病機制、疾病進展中起著非常重要的作用。因此，免疫治療在卵巢癌中的作用值得廣泛研究。
2.1 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）單克隆抗體治療
對于包括卵巢癌在內的多種腫瘤，帕博利珠單抗均顯示出一定的治療作用，但其在卵巢癌中療效欠佳。帕博利珠單抗用于 40 例鉑敏感復發性卵巢癌患者的Ⅱ期研究結果顯示，患者最佳總反應率僅為 10.3%，其中 50% 的患者發生了治療相關不良反應[30]。關于程序性死亡蛋白配體-1 抗體藥物阿維魯單抗（avelumab）在 124 例復發/難治的卵巢癌患者中的初步結果顯示，總反應率為 9.7%，疾病穩定率為 44.4%，疾病控制率為 54%，僅有 6.5% 的患者發生 3 級或 4 級治療相關不良反應；77% 的患者表達程序性死亡蛋白配體-1，其總反應率為 12.3%，而程序性死亡蛋白配體-1 陰性患者總反應率僅為 5.9%[31]。此外，還有研究顯示腫瘤突變負荷高的患者免疫治療療效更優[32]，這為卵巢癌免疫治療篩選最佳獲益人群提供了新的研究方向。
2.2 ICI 聯合其他藥物治療
帕博利珠單抗聯合紫杉醇周療（每周給藥 1 次）治療 37 例鉑耐藥復發性卵巢癌的Ⅱ期研究結果顯示，總反應率為 51.4%，疾病控制率為 86.5%，無進展生存期為 6.7 個月，總生存期為 13.4 個月[33]。一項Ⅱ期、多中心隨機臨床納入了 566 例鉑耐藥或難治的卵巢癌患者，旨在探究阿維魯單抗單藥或聯合聚乙二醇化脂質體多柔比星與單獨使用聚乙二醇化脂質體多柔比星的療效和安全性，結果顯示聚乙二醇化脂質體多柔比星組總反應率為 4.2%，阿維魯單抗單藥組總反應率為 13.3%，阿維魯單抗聯合聚乙二醇化脂質體多柔比星的總反應率為 13.3%，提示阿維魯單抗聯合化療未能明顯提高反應率[34]。TOPACIO 研究即尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療鉑耐藥卵巢癌的Ⅰ、Ⅱ期試驗納入 60 例患者，3 例（5%）完全緩解，12 例（20%）部分緩解，25 例（約 42%）疾病穩定，總反應率為 25%，疾病控制率為 67%；亞組分析結果顯示，BRCA 野生型、同源重組缺陷陰性患者的客觀緩解率與 BRCA 突變人群一致，提示尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療獲益并不局限于同源重組缺陷陽性患者[35]。此外，有研究表明 PARP 抑制劑與程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 抑制劑具有協同作用，可促進免疫系統殺傷腫瘤細胞[36]。
3 抗血管生成藥物
血管生成在正常的卵巢生理和卵巢癌的發病機制中起著重要的作用，因此抗血管生成藥物在治療卵巢癌中的潛力也不容忽視。
3.1 作用機制
對化療的抵抗力是卵巢癌治療中最重要的問題之一，因此，靶向腫瘤微環境是治療卵巢癌的有吸引力的方法。血管生成的途徑主要包括血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子、表皮生長因子等[37]。抗血管生成療法引起的缺氧會改變腫瘤和基質細胞中的信號通路，從而誘導對療法的抵抗力，但是不能否認的是血管生成與血管生成在腫瘤生長、侵襲和轉移等各種病理過程中起著非常重要的作用。因此，抗血管生成藥物在治療癌癥中的前景廣泛，目前也有相關藥物應用于卵巢癌的治療，下文將展開詳述。
3.2 抗血管生成藥物
3.2.1 血管內皮生長因子抑制劑
貝伐珠單抗是臨床治療卵巢癌常用的抗腫瘤靶向藥物，可與血管內皮生長因子選擇性結合，作用于表面受體抑制其活性，該藥在腫瘤組織和細胞增殖阻斷方面具有較好的促進作用，進而抑制新生血管產生[38]。自然狀態下體內正常組織具有較低的血管新生率，但腫瘤生長在一定程度上依賴于血管生成，對貝伐珠單抗的研究顯示其能有效阻斷血管內皮生長因子向下游的轉導信號，在細胞利用率提升和耐藥性降低方面發揮重要作用[39]。而 2019 年發表的研究數據顯示，中位隨訪時間為 102.9 個月時， Ⅰ-Ⅲ 期患者的生存率未改善，但對于Ⅳ期卵巢癌化療和維持治療的兩組患者，發現后者與單純化療組患者相比，中位總生存期分別為 42.8 個月和 32.6 個月[40]。ICON-7 研究[41]與 GOG-218 研究的不同之處在于前者同時納入了早期（Ⅰ-ⅡA 期）高風險（組織學分級為 3 級或為透明細胞癌）的人群，而 GOG-218 研究結果顯示，貝伐珠單抗維持治療組可以使無進展生存期顯著改善，但總生存期無明顯改善。分層變量分析顯示，高復發風險亞組患者的臨床獲益更加明顯，無進展生存期和總生存期顯著改善，復發風險和死亡風險降低[42]。2017 年美國食品藥品監督管理局批準第 1 個貝伐珠單抗生物類似藥上市，該藥可以用來替代貝伐珠單抗治療卵巢癌，但在新輔助化療中使用仍需十分慎重[43]。
3.2.2 酪氨酸激酶抑制劑
酪氨酸激酶抑制劑能夠有效阻斷表皮生長因子受體與三磷酸腺苷結合，通過阻止信號傳遞來抑制腫瘤病灶[44]。部分卵巢癌患者在使用第 1 代酪氨酸激酶抑制劑 10～13 個月左右后出現酪氨酸激酶抑制劑耐藥，繼而導致后續治療效果不理想，究其機制，有學者認為是卵巢癌患者停止使用酪氨酸激酶抑制劑后，腫瘤可能加速成長[45]。酪氨酸激酶抑制劑能控制腫瘤細胞增殖。此外，酪氨酸激酶抑制劑多西他賽能夠通過抑制癌細胞的增殖和分裂達到抗腫瘤效果，但由于單藥治療治療效果不佳，未被臨床廣泛應用[46]。
3.3 抗血管生成素
在腫瘤相關的血管生成因子中，血管生成素的重要性不言而喻，它是腫瘤致血管生成中的常用介導劑，是研究血管生成抑制的一個很好的靶點，其拮抗劑的研究在臨床上具有一定的潛力和應用價值。目前血管生成素拮抗劑根據其發揮作用的不同環節，主要分為以下幾大類別。
3.3.1 特異性單克隆抗體 26-2F、循環抗體 26-2F
抗體與抗原之間是非常經典的拮抗關系，Gong 等[47]發現血管生成素的單克隆抗體 26-2F 可以中和體內致血管生成效應及其體外核糖核酸溶解效應。而在體內實驗中，此種單克隆抗體可有效抑制無胸腺小鼠體內異種移植的 HT-29 結腸癌細胞的生長，阻礙腫瘤的發生、發展，個別小鼠的無瘤期甚至達到 3～4 個月[48]。之后針對單克隆抗體 26-2F 在體內進行的抑瘤實驗顯示，其可抑制嚴重聯合免疫缺陷小鼠體內 A549 卵巢癌細胞的生長，與單克隆抗體 26-2F 效果相當，這兩種抗體均是通過針對血管生成素蛋白直接發揮效應[49]。
3.3.2 結合小肽
血管生成素結合小肽的作用部位是血管生成素的受體結合位點，通過阻斷其受體信號通路而發揮效應。Scaletta 等[50]等構建了 2 種肽拮抗劑，發現 2 種結合肽與血管生成素的受體結合位點相克，它們以一定的高親和力與血管生成素相互作用，在不影響其核糖核酸溶解作用的情況下拮抗其致血管生成效應。而噬菌體文庫中已確證的拮抗肽二硫鍵約束的八肽能夠以濃度依賴的方式在體外抑制血管生成素與肌動蛋白的相互作用，阻斷由血管生成素及血管生成素分泌型腫瘤細胞誘導的血管形成[51]。以上結合肽在卵巢癌中的治療作用未見報道，因此相關研究仍需開展。
3.3.3 其他
① 肌動蛋白及抗肌動蛋白抗體：肌動蛋白及肌動蛋白抗體可以干預血管生成素與其靶細胞之間的相互作用，在雞胚尿囊膜實驗中肌動蛋白可完全抑制血管生成素誘導的血管生成并且還可阻礙人類腫瘤在裸鼠體內的生長[52]。② 磷脂酶 C 抑制劑：新霉素、U-73122 等磷脂酶 C 抑制劑則是通過抑制血管生成素的核轉移定位（此過程對于其致血管生成效應來說是必需的，需磷脂酶 C 激活），從而有效抑制血管生成素誘導的細胞增殖與血管形成[53]。③ 核糖核酸溶解效應抑制劑：此類抑制劑針對的主要是血管生成素致血管生成作用的另一關鍵點?核糖核酸溶解效應。其中從人類胎盤獲得的核糖核酸酶抑制劑、血管生成素蛋白的羧基末端等均具有抑制核糖核酸溶解效應及血管生成效應的功能[54]。④ 反義核酸：前面所述的血管生成素抑制劑基本都是蛋白抑制劑，是針對已經生成的血管生成素發揮拮抗作用，而近來興起的反義核酸技術可以在基因水平特異阻斷某些致病蛋白的產生，在惡性疾病的治療中的作用日益突出。反義核酸技術的基本原理是通過堿基互補配對原則，反義核酸特異性地與目的 DNA 或 RNA 結合，阻止其復制、轉錄和翻譯，從而達到封閉基因和抑制蛋白表達的作用。目前，學者們正在嘗試將這種技術應用于血管生成素拮抗劑，針對血管生成素基因而設計的反義 DNA 或反義 RNA 均有可能抑制血管緊張素 mRNA 的表達及蛋白的生成，達到抗血管生成及抗腫瘤的效果。Pandya 等[55]曾經嘗試應用血管緊張素的反義核酸來抑制前列腺癌在無胸腺小鼠體內的轉移，取得了較好的效果。反義核酸優勢在于拮抗效率更高，特異性也高，且作用穩定，不易受外界環境（溫度、pH 值）等影響[56]。相信隨著研究的深入，這些藥物在卵巢癌中的治療效果也將進一步明晰。
4 小結和展望
目前，隨著 PARP 抑制劑、免疫治療藥物、抗血管生成藥物的陸續成功上市。卵巢癌的臨床治療有了更多的選擇，也取得了確切的療效。如何進一步提升這些藥物的療效、如何篩選出最佳適宜人群、如何相互優化組合是未來需要研究的方向，期待新的研究結果能為卵巢癌患者提供更多的幫助，使卵巢癌患者能有最大獲益。
卵巢癌病死率高居女性生殖道惡性腫瘤之首，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，且發病隱匿，癥狀常無特異性，超過 70% 的病例診斷時即為晚期[1]。全球腫瘤流行病學統計數據顯示，全球每年超過 150 000 人死于該病[2]。我國 2018 年卵巢癌新發52 971 例，死亡 30 886 例。絕大部分患者雖經歷手術、化學治療（化療）、靶向治療等循環往復的治療，復發率仍高達 70%～80%，5 年存活率僅為 40%[3]。目前標準治療方案是以手術為主并輔以術后化療、放射治療（放療）和生物治療的綜合方案[4]。但隨著醫療水平的不斷提高，近年來卵巢癌的內科治療取得了令人矚目的成績，特別是在多腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）抑制劑、免疫治療、抗血管生成藥物方面的新進展，開拓了卵巢癌治療的新紀元，使卵巢癌治療取得了顯著進展[5]。本文將對目前臨床治療的相關用藥作一綜述，旨在為該病的臨床治療提供參考。
1 PARP 抑制劑
1.1 作用機制
1.1.1 腫瘤細胞的損傷與修復
腫瘤細胞因自身不穩定，DNA 復制易出現錯誤。此外，放療、化療對腫瘤細胞 DNA 造成損傷，可激活腫瘤細胞 DNA 損傷修復。DNA 損傷修復主要包括單鏈斷裂損傷修復和雙鏈斷裂損傷修復[6]。修復的機制主要有同源重組、非同源末端連接和堿基切除修復等[7]。而腫瘤細胞 DNA 修復酶通常過度表達，是腫瘤難治的原因之一，因此阻斷腫瘤 DNA 修復是腫瘤治療的一種重要途徑。
1.1.2 乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA ）1/2 突變影響細胞損傷
遺傳性卵巢癌占卵巢癌總數的 10%～15%，遺傳性卵巢癌患者中 65%～85% 的發病與易感基因 BRCA1 和 BRCA2 突變有關[8]。細胞中 BRCA1 和 BRCA2 基因調控的蛋白產物在雙鏈斷裂損傷修復中通過同源重組起作用[9]。有突變的 BRCA1/2 的蛋白無法將 DNA 重組酶 Rad51 定位到受損的 DNA，導致同源重組缺陷[10]。
1.1.3 PARP 及 PARP 抑制劑作用于損傷細胞
PARP 是存在于真核細胞中的多功能蛋白質翻譯后修飾酶，其蛋白家族包括 17 種酶，參與調節正常細胞動態平衡過程，包括 DNA 轉錄、細胞周期調節和 DNA 修復，家族主要成員包括 PARP1 和 PARP2[11]。PARP 是 DNA 斷裂的感受器，在 DNA 損傷后被激活、識別并結合到 DNA 斷裂部位，通過堿基切除修復途徑啟動單鏈斷裂損傷修復途徑來修復損傷的 DNA[12]。PARP 抑制劑與 BRCA 突變對細胞損傷修復作用體現在兩方面：一方面其可以通過抑制與堿基切除修復相關蛋白的結合從而抑制 DNA 單鏈損傷修復，當正常細胞中 DNA 單鏈損傷修復受阻時，可變成 DNA 雙鏈損傷，從而啟動同源重組，而 BRCA1/2 突變使細胞同源重組缺陷，從而抑制 DNA 雙鏈損傷修復，使細胞啟動錯誤的合成途徑即非同源性末端接合，導致 DNA 不穩定，促進細胞死亡；另一方面，PARP 抑制劑對 BRCA1/2 突變的癌細胞具有較高的選擇性殺傷，且不對正常細胞產生影響[13]。
1.2 PARP 抑制劑相關藥物
1.2.1 奧拉帕利
奧拉帕利是一種應用廣泛的口服制劑，早期被美國食品藥品監督管理局推薦用于鉑類敏感、BRCA1/2 基因突變的晚期卵巢癌患者[14]，是目前應用最成熟的 PARP 抑制劑，隨著臨床試驗的開展，之后被美國食品藥品監督管理局推薦用于鉑類為基礎化療復發后的三線以后用藥、鉑類為基礎化療緩解后的維持用藥[15]。其可以明顯提高患者的無進展生存期及客觀緩解率，但對改善總體生存率效果不明顯[16]。
奧拉帕利最早以膠囊制劑的形式用于晚期復發性卵巢癌患者的單一治療，主要用于三線以后用藥[17]。Chen 等[18]進行的奧拉帕利治療 BRCA 突變及復發性卵巢癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，將受試者隨機分組為 400 mg/次、2 次/d 組與 100 mg/次、2 次/d 組，前者的有效率是 33%，后者的有效率是 13%，結果顯示，受試者對奧拉帕利的最大耐受劑量為400 mg/次、2 次/d，且該劑量對于患者來說是安全的。
1.2.2 尼拉帕利
尼拉帕利同樣為口服劑，服用方便，用于鉑類治療完全或部分緩解的卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者的維持治療。與奧拉帕利不同的是其應用不需要檢測有無 BRCA 突變，目前臨床上推薦劑量為 300 mg/d[19]。NOVSA Ⅲ 期隨機雙盲對照試驗納入 553 名復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者。納入的患者包括 BRCA 突變型、BRCA 無突變同源重組缺陷陽性和 BRCA 無突變同源重組缺陷陰性患者，入組時均距最后 1 次化療時間大于 2 個月，入組后將患者隨機分至治療組與安慰組。結果顯示，BRCA 突變患者中，治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 21 個月與 5.5 個月，而 BRCA 無突變同源重組缺陷陽性患者中治療組與對照組的無進展生存期分別為 12.9 個月與 3.8 個月，BRCA 無突變同源重組缺陷陰性患者中治療組與對照組的無進展生存期分別為 9.3 個月與 3.9 個月[20]。另外一項臨床試驗結果也提示 BRCA 突變患者中治療組的無進展生存期存在明顯優勢，患者的不良反應主要有急性髓性白血病和心血管疾病等[21]。
1.2.3 瑞卡帕利
瑞卡帕利用于存在 BRCA 突變的復發性卵巢癌患者，其客觀緩解率為 54%，完全緩解率和部分緩解率分別為 9%和 45%，但對于卵巢癌治療的最佳用藥時機還不能確定[22]。ARIEL3 是關于瑞卡帕利的一項多中心、雙盲、隨機Ⅲ期臨床試驗，旨在研究對于鉑類敏感、接受過二線以上鉑類為基礎化療后緩解的卵巢癌患者維持治療的療效。該試驗納入 564 例患者，分為 BRCA 突變型、BRCA 野生型高雜合性丟失及 BRCA 野生型低雜合性丟失，前兩者屬于同源重組缺陷，入組患者按 2∶1 隨機分至治療組與安慰劑組。結果顯示，BRCA 突變患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 16.6 個月與 5.4 個月，同源重組缺陷患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 13.6 個月與 5.4 個月，提示同源重組缺陷患者對瑞卡帕利反應率較高，瑞卡帕利對 BRCA 突變患者效果最佳[23-24]。
1.3 最新研究成果
研究顯示 PARP 抑制劑在晚期卵巢癌患者中效果顯著，且用于鉑類用藥緩解后的維持治療時可以使患者生存期延長，并且安全性、耐受性良好[25]。其中在 Ledermann 等[26]進行的Ⅱ期臨床試驗中，BRCA 突變型患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 11.2 個月與 4.3 個月，總生存期為 34.9 個月與 30.2 個月。之后進行的Ⅲ期臨床試驗顯示，BRCA 突變型患者中治療組與安慰劑組的無進展生存期分別為 19.1 個月與 5.5 個月[27]。在 BRCA 突變患者，PARP 抑制劑與 BRCA 突變起協同作用，與殺傷腫瘤細胞的化療或放療聯合應用可能會一步促進腫瘤細胞發生凋亡，從而減少化療用藥或放射劑量，以降低不良反應，但相應的臨床試驗還在進行中[28]。令人遺憾的是已完成的 Yang 等[29]的Ⅱ期隨機試驗中，入組鉑類敏感復發性卵巢癌患者 173 例，將其隨機分至卡鉑/紫杉醇聯合奧拉帕利組與卡鉑/紫杉醇單藥組，兩者客觀緩解率為 64% 與 58%，平均無進展生存期為 12.2 個月與 9.6 個月，平均總生存期為 33.8 個月與 37.6 個月，其療效差于 PARP 抑制劑單藥治療試驗，并且不良反應明顯增加，與之前的預期并不符合。因此，仍需進一步深入研究 PARP 抑制劑的臨床療效。
2 免疫治療
免疫療法是給予機體某些合成的免疫成分，誘導/增強抗腫瘤反應，如單克隆抗體治療、細胞過繼療法和細胞因子治療等。免疫系統在卵巢癌的發病機制、疾病進展中起著非常重要的作用。因此，免疫治療在卵巢癌中的作用值得廣泛研究。
2.1 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）單克隆抗體治療
對于包括卵巢癌在內的多種腫瘤，帕博利珠單抗均顯示出一定的治療作用，但其在卵巢癌中療效欠佳。帕博利珠單抗用于 40 例鉑敏感復發性卵巢癌患者的Ⅱ期研究結果顯示，患者最佳總反應率僅為 10.3%，其中 50% 的患者發生了治療相關不良反應[30]。關于程序性死亡蛋白配體-1 抗體藥物阿維魯單抗（avelumab）在 124 例復發/難治的卵巢癌患者中的初步結果顯示，總反應率為 9.7%，疾病穩定率為 44.4%，疾病控制率為 54%，僅有 6.5% 的患者發生 3 級或 4 級治療相關不良反應；77% 的患者表達程序性死亡蛋白配體-1，其總反應率為 12.3%，而程序性死亡蛋白配體-1 陰性患者總反應率僅為 5.9%[31]。此外，還有研究顯示腫瘤突變負荷高的患者免疫治療療效更優[32]，這為卵巢癌免疫治療篩選最佳獲益人群提供了新的研究方向。
2.2 ICI 聯合其他藥物治療
帕博利珠單抗聯合紫杉醇周療（每周給藥 1 次）治療 37 例鉑耐藥復發性卵巢癌的Ⅱ期研究結果顯示，總反應率為 51.4%，疾病控制率為 86.5%，無進展生存期為 6.7 個月，總生存期為 13.4 個月[33]。一項Ⅱ期、多中心隨機臨床納入了 566 例鉑耐藥或難治的卵巢癌患者，旨在探究阿維魯單抗單藥或聯合聚乙二醇化脂質體多柔比星與單獨使用聚乙二醇化脂質體多柔比星的療效和安全性，結果顯示聚乙二醇化脂質體多柔比星組總反應率為 4.2%，阿維魯單抗單藥組總反應率為 13.3%，阿維魯單抗聯合聚乙二醇化脂質體多柔比星的總反應率為 13.3%，提示阿維魯單抗聯合化療未能明顯提高反應率[34]。TOPACIO 研究即尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療鉑耐藥卵巢癌的Ⅰ、Ⅱ期試驗納入 60 例患者，3 例（5%）完全緩解，12 例（20%）部分緩解，25 例（約 42%）疾病穩定，總反應率為 25%，疾病控制率為 67%；亞組分析結果顯示，BRCA 野生型、同源重組缺陷陰性患者的客觀緩解率與 BRCA 突變人群一致，提示尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療獲益并不局限于同源重組缺陷陽性患者[35]。此外，有研究表明 PARP 抑制劑與程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 抑制劑具有協同作用，可促進免疫系統殺傷腫瘤細胞[36]。
3 抗血管生成藥物
血管生成在正常的卵巢生理和卵巢癌的發病機制中起著重要的作用，因此抗血管生成藥物在治療卵巢癌中的潛力也不容忽視。
3.1 作用機制
對化療的抵抗力是卵巢癌治療中最重要的問題之一，因此，靶向腫瘤微環境是治療卵巢癌的有吸引力的方法。血管生成的途徑主要包括血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子、表皮生長因子等[37]。抗血管生成療法引起的缺氧會改變腫瘤和基質細胞中的信號通路，從而誘導對療法的抵抗力，但是不能否認的是血管生成與血管生成在腫瘤生長、侵襲和轉移等各種病理過程中起著非常重要的作用。因此，抗血管生成藥物在治療癌癥中的前景廣泛，目前也有相關藥物應用于卵巢癌的治療，下文將展開詳述。
3.2 抗血管生成藥物
3.2.1 血管內皮生長因子抑制劑
貝伐珠單抗是臨床治療卵巢癌常用的抗腫瘤靶向藥物，可與血管內皮生長因子選擇性結合，作用于表面受體抑制其活性，該藥在腫瘤組織和細胞增殖阻斷方面具有較好的促進作用，進而抑制新生血管產生[38]。自然狀態下體內正常組織具有較低的血管新生率，但腫瘤生長在一定程度上依賴于血管生成，對貝伐珠單抗的研究顯示其能有效阻斷血管內皮生長因子向下游的轉導信號，在細胞利用率提升和耐藥性降低方面發揮重要作用[39]。而 2019 年發表的研究數據顯示，中位隨訪時間為 102.9 個月時， Ⅰ-Ⅲ 期患者的生存率未改善，但對于Ⅳ期卵巢癌化療和維持治療的兩組患者，發現后者與單純化療組患者相比，中位總生存期分別為 42.8 個月和 32.6 個月[40]。ICON-7 研究[41]與 GOG-218 研究的不同之處在于前者同時納入了早期（Ⅰ-ⅡA 期）高風險（組織學分級為 3 級或為透明細胞癌）的人群，而 GOG-218 研究結果顯示，貝伐珠單抗維持治療組可以使無進展生存期顯著改善，但總生存期無明顯改善。分層變量分析顯示，高復發風險亞組患者的臨床獲益更加明顯，無進展生存期和總生存期顯著改善，復發風險和死亡風險降低[42]。2017 年美國食品藥品監督管理局批準第 1 個貝伐珠單抗生物類似藥上市，該藥可以用來替代貝伐珠單抗治療卵巢癌，但在新輔助化療中使用仍需十分慎重[43]。
3.2.2 酪氨酸激酶抑制劑
酪氨酸激酶抑制劑能夠有效阻斷表皮生長因子受體與三磷酸腺苷結合，通過阻止信號傳遞來抑制腫瘤病灶[44]。部分卵巢癌患者在使用第 1 代酪氨酸激酶抑制劑 10～13 個月左右后出現酪氨酸激酶抑制劑耐藥，繼而導致后續治療效果不理想，究其機制，有學者認為是卵巢癌患者停止使用酪氨酸激酶抑制劑后，腫瘤可能加速成長[45]。酪氨酸激酶抑制劑能控制腫瘤細胞增殖。此外，酪氨酸激酶抑制劑多西他賽能夠通過抑制癌細胞的增殖和分裂達到抗腫瘤效果，但由于單藥治療治療效果不佳，未被臨床廣泛應用[46]。
3.3 抗血管生成素
在腫瘤相關的血管生成因子中，血管生成素的重要性不言而喻，它是腫瘤致血管生成中的常用介導劑，是研究血管生成抑制的一個很好的靶點，其拮抗劑的研究在臨床上具有一定的潛力和應用價值。目前血管生成素拮抗劑根據其發揮作用的不同環節，主要分為以下幾大類別。
3.3.1 特異性單克隆抗體 26-2F、循環抗體 26-2F
抗體與抗原之間是非常經典的拮抗關系，Gong 等[47]發現血管生成素的單克隆抗體 26-2F 可以中和體內致血管生成效應及其體外核糖核酸溶解效應。而在體內實驗中，此種單克隆抗體可有效抑制無胸腺小鼠體內異種移植的 HT-29 結腸癌細胞的生長，阻礙腫瘤的發生、發展，個別小鼠的無瘤期甚至達到 3～4 個月[48]。之后針對單克隆抗體 26-2F 在體內進行的抑瘤實驗顯示，其可抑制嚴重聯合免疫缺陷小鼠體內 A549 卵巢癌細胞的生長，與單克隆抗體 26-2F 效果相當，這兩種抗體均是通過針對血管生成素蛋白直接發揮效應[49]。
3.3.2 結合小肽
血管生成素結合小肽的作用部位是血管生成素的受體結合位點，通過阻斷其受體信號通路而發揮效應。Scaletta 等[50]等構建了 2 種肽拮抗劑，發現 2 種結合肽與血管生成素的受體結合位點相克，它們以一定的高親和力與血管生成素相互作用，在不影響其核糖核酸溶解作用的情況下拮抗其致血管生成效應。而噬菌體文庫中已確證的拮抗肽二硫鍵約束的八肽能夠以濃度依賴的方式在體外抑制血管生成素與肌動蛋白的相互作用，阻斷由血管生成素及血管生成素分泌型腫瘤細胞誘導的血管形成[51]。以上結合肽在卵巢癌中的治療作用未見報道，因此相關研究仍需開展。
3.3.3 其他
① 肌動蛋白及抗肌動蛋白抗體：肌動蛋白及肌動蛋白抗體可以干預血管生成素與其靶細胞之間的相互作用，在雞胚尿囊膜實驗中肌動蛋白可完全抑制血管生成素誘導的血管生成并且還可阻礙人類腫瘤在裸鼠體內的生長[52]。② 磷脂酶 C 抑制劑：新霉素、U-73122 等磷脂酶 C 抑制劑則是通過抑制血管生成素的核轉移定位（此過程對于其致血管生成效應來說是必需的，需磷脂酶 C 激活），從而有效抑制血管生成素誘導的細胞增殖與血管形成[53]。③ 核糖核酸溶解效應抑制劑：此類抑制劑針對的主要是血管生成素致血管生成作用的另一關鍵點?核糖核酸溶解效應。其中從人類胎盤獲得的核糖核酸酶抑制劑、血管生成素蛋白的羧基末端等均具有抑制核糖核酸溶解效應及血管生成效應的功能[54]。④ 反義核酸：前面所述的血管生成素抑制劑基本都是蛋白抑制劑，是針對已經生成的血管生成素發揮拮抗作用，而近來興起的反義核酸技術可以在基因水平特異阻斷某些致病蛋白的產生，在惡性疾病的治療中的作用日益突出。反義核酸技術的基本原理是通過堿基互補配對原則，反義核酸特異性地與目的 DNA 或 RNA 結合，阻止其復制、轉錄和翻譯，從而達到封閉基因和抑制蛋白表達的作用。目前，學者們正在嘗試將這種技術應用于血管生成素拮抗劑，針對血管生成素基因而設計的反義 DNA 或反義 RNA 均有可能抑制血管緊張素 mRNA 的表達及蛋白的生成，達到抗血管生成及抗腫瘤的效果。Pandya 等[55]曾經嘗試應用血管緊張素的反義核酸來抑制前列腺癌在無胸腺小鼠體內的轉移，取得了較好的效果。反義核酸優勢在于拮抗效率更高，特異性也高，且作用穩定，不易受外界環境（溫度、pH 值）等影響[56]。相信隨著研究的深入，這些藥物在卵巢癌中的治療效果也將進一步明晰。
4 小結和展望
目前，隨著 PARP 抑制劑、免疫治療藥物、抗血管生成藥物的陸續成功上市。卵巢癌的臨床治療有了更多的選擇，也取得了確切的療效。如何進一步提升這些藥物的療效、如何篩選出最佳適宜人群、如何相互優化組合是未來需要研究的方向，期待新的研究結果能為卵巢癌患者提供更多的幫助，使卵巢癌患者能有最大獲益。