血液透析血管通路的通暢性對透析患者具有重要意義。該文結合近年來血液透析血管通路的相關指南結論及文獻，對動靜脈內瘺、人工血管內瘺及中心靜脈導管功能不良的常見藥物預防策略（包括魚油、抗凝、抗血小板、降脂等方法）的作用與局限性進行解讀，以促進臨床規范藥物的使用指征，提高血管通路功能障礙防治的效果。
引用本文： 曹正江, 付平, 周莉. 從指南看血液透析血管通路功能障礙的預防性藥物干預. 華西醫學, 2020, 35(7): 775-780. doi: 10.7507/1002-0179.202006096 復制
血管通路的通暢對血液透析患者來說意義重大。充足的血流量是完成血液透析治療、保證患者生命的基本前提。在常用的血管通路中，自體和人工血管動靜脈內瘺最常發生的功能障礙是血管狹窄與繼發的血栓形成，而中心靜脈導管最常見的功能障礙是纖維蛋白鞘形成與繼發的血栓形成。其中，反應性增生、凝血異常等機制起到了重要作用。采取積極的干預措施，預防內瘺血管增生和導管纖維蛋白鞘形成、防止血栓形成，對維持通路的通暢具有重要意義。對于常見的通路功能障礙，通過手術治療，包括開放手術及腔內介入的方式是最常用和有效的，而預防性藥物干預并未作為主流在指南中推薦。為持續改進通路管理的質量，近年來各國相繼發布了血管通路相關的指南。日本透析治療學會（Japanese Society for Dialysis Therapy，JSDT）通路指南更新（2015）[1]、歐洲血管外科學會（European Society for Vascular Surgery，ESVS）血管通路臨床實踐指南（2018）[2]、中國血管通路專家共識（2019）[3]和美國國家腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）血管通路指南更新（2019）[4]等指南相繼發布。這些指南對藥物預防和治療通路功能障礙的研究進行了總結分析，依據證據的強度作了不同級別的推薦。結合這些指南與最新的研究，按照內瘺與導管 2 個層面，本文現對各指南中涉及血液透析血管通路功能障礙的預防性用藥部分作一梳理與學習。
1 內瘺的預防性用藥
目前各種指南推薦首選的通路是自體動靜脈內瘺（arteriovenous fistula，AVF），在血管條件差，或反復內瘺術血管耗竭的患者中，人工血管動靜脈內瘺（arteriovenous graft，AVG）也是優先于中心靜脈導管的選擇。
1.1 魚油
魚油中富含 ω-3 脂肪酸，可以降低血液黏度、抑制增生、抗氧化，并可以降低血液凝固和血管狹窄的風險，理論上可以改善長期血管通路和透析的質量。曾有研究報道，魚油顯著提升 AVG 患者初級通暢率，同時降低了靜脈流出道阻力和全身血壓[5]，因此被認為是一種潛在的防治內瘺血栓形成的策略。
但是，對于魚油在防治內瘺血栓形成中的作用，多數隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究并未得出陽性的結果。一項單中心的 RCT 研究對比了預防性使用魚油和安慰劑對內瘺的影響，經過 6 個月的隨訪后，結果顯示兩組患者之間內瘺初級通暢率、血栓形成發生率以及住院風險的差異均無統計學意義[6]。來自澳大利亞的 FAVOURED 試驗（Fish oils and Aspirin in Vascular access OUtcomes in REnal Disease）研究顯示，在對為期 6 個月的魚油不良反應以及 1 年內瘺初級通暢率的觀察中，研究者未發現魚油與安慰劑組間存在有統計學意義的差異[7]。但該研究在納入研究對象時，為了排除使用抗血小板藥物對試驗結果的影響，很多高齡、合并血管病變的患者被排除出研究隊列，從而使研究對象整體趨于年輕化；此外，該研究中兩組使用阿司匹林的數據不詳。鑒于缺乏高質量、大樣本量的研究，KDOQI 不推薦使用魚油來預防內瘺功能障礙[4]。
ESVS 也參考了 FAVOURED 試驗的研究結果[2]，同時引用了 Lok 等[8]關于魚油對 AVG 通暢率的研究。 Lok 等[8]研究的主要終點事件為受試者 12 個月內經歷人工血管血栓形成或介入干預的比例，結果顯示，雖然使用魚油組血栓事件和介入治療的頻率低于安慰劑組，但 1 年的 AVG 初級通暢率無明顯差異。由于缺乏足夠證據，因此該學會在 2018 年血管通路臨床實踐指南也不推薦常規預防性使用魚油[2]。
1.2 降脂藥物
內瘺建立后，由血流動力學改變、剪切力的作用等因素導致的血管內膜增生以及繼發的血管狹窄，是 AVF 和 AVG 失功的主要原因。平滑肌細胞轉分化為肌成纖維細胞，以及向血管內膜的遷移、炎癥反應等在其中發揮著重要作用。手術損傷、反復針刺等因素是導致炎癥的重要原因。他汀類藥物的治療可能會通過減少血管平滑肌細胞增殖、平滑肌細胞遷移和單核細胞激活來減慢新內膜增生的進程。
Herrington 等[9]對 SHARP（the Study of Heart and Renal Protection）研究中透析患者的再分析結果顯示，2 353 例使用 AVF 或 AVG 的患者中，1 196 例使用辛伐他汀加依折麥布，1 157 例使用安慰劑對照，通過 5 年隨訪，治療組首次血管閉塞事件的發生率較安慰劑組降低，但差異不具統計學意義。此外，該項研究是對 SHARP 研究數據的再分析，納入分析的是已經建立通路的患者，因此只能推斷降脂治療對先前存在的血管通路是否有任何益處，而對于新建立的內瘺是否存在獲益，還需要前瞻性的研究來證實。
除此之外，還有不少研究也都證實他汀類藥物并未能在預防通路功能障礙中獲益。雖然多數研究都是回顧性的研究或者事后再研究，但是基于他汀類藥物對心臟的保護作用主要來自于其抗動脈粥樣硬化作用，而內瘺障礙的病理機制是內膜的增生，這一機制是非常復雜的，對于他汀類藥物抗炎癥作用能在其中發揮多大作用，還需要進行更多的研究[10]，因此，KDOQI 認為沒有足夠的證據建議使用辛伐他汀和依折麥布來減少 AVF 干預的需要或血栓形成[4]。
1.3 抗血小板
常用的抗血小板聚集藥物包括氯吡格雷、噻氯匹啶、阿司匹林以及雙嘧達莫，基于在心血管領域的應用經驗，這些藥物被運用到內瘺的抗血栓治療中。
20 世紀 70—80 年代一系列研究報道了在動靜脈內瘺患者中使用噻氯匹啶可以使內瘺獲益，因此 2011 年 JSDT 通路指南更新推薦在合適的患者中使用噻氯匹啶[1]。
隨著氯吡格雷在臨床的應用，越來越多的研究關注其對內瘺成功率與遠期通暢率的作用。Gr?ntoft 等[11]發現氯吡格雷與安慰劑的瘺管血栓形成率相比差異有統計學意義（12% vs. 19%），但該研究納入的病例數量有限。
Dember 等[12]進行的一項 RCT 研究中，877 例受試者中，試驗組使用氯吡格雷（首日 300 mg 負荷劑量，其后每日 75 mg），對照組使用安慰劑，術后 1 d 內開始用藥，隨訪至術后 150～180 d，或透析開始后 30 d；結果兩組內瘺血栓形成的發生率為 12.2% vs. 19.5%，內瘺滿足透析要求（大于 300 mL/min）的比例相似（61.8% vs. 59.5%）。該研究結果提示氯吡格雷能減少術后早期血栓事件，但并不增加內瘺成熟[12]。
在一項在人工血管內瘺中使用氯吡格雷聯合阿司匹林的研究中，試驗組 1 年內需要介入干預的比例為 28%，而安慰劑組需要介入干預的比例為 52%；但由于消化道出血的比例明顯升高，該研究被迫提前結束[13]。
更多的有關于氯吡格雷或阿司匹林的研究并沒有降低內瘺和人工血管內瘺血栓的發生[14]，特別是人工血管遠期通暢與流出道內膜增生密切相關，且血流速度極快，抗血小板治療從機制上并不能改善內膜的增生。
來自北美的一項研究關注到雙嘧達莫在預防通路失功中的作用。該研究共納入 649 例患者，對比雙嘧達莫 200 mg 聯合阿司匹林 100 mg 與安慰劑對 AVG 功能的影響，隨訪至術后 1 年；結果顯示，雖然兩組 1 年的初級通暢率及介入治療時間差異有統計學意義，但治療組的優勢并不明顯[15]。
影響內瘺成熟的另外一個因素是血管的擴張性。一項研究對比了前列環素類似物（伊洛前列素）200 mg/d 聯合氯吡格雷 75 mg/d 與安慰劑對內瘺功能的影響，結果顯示，在術前 7～10 d，在抗血小板基礎上聯合使用前列環素類似物，內瘺早期失敗率低于對照組（8% vs. 30.4%，P=0.001），但初級通暢率則沒有統計學差異，內瘺成熟時間與內瘺流量都優于對照組[16]。KDOQI 工作組仍在對該研究進行詳細討論，包括其方法學以及可能的應用價值，尚不足以建議使用氯吡格雷-前列環素來改善 AVF 的原發性失功。
ESVS 指南認為，盡管多項研究支持抗血小板治療所帶來的獲益，然而仍沒有足夠的證據支持抗血小板治療能減少 AVF 血栓形成或促進內瘺的成熟[2]。即便抗血小板治療可降低終末期腎臟疾病患者心血管病死率和減少心肌梗死的發生率，但其在全因死亡率、心血管死亡率和卒中方面無顯著差別，且會增加出血風險[17]。中國的通路專家共識第 2 版及日本指南強調，使用抗血小板藥物來改善圍手術期的通暢性應結合患者的特點情況來選擇，而不是常規的應用[1, 3]。
因此，綜合各種研究及指南，抗血小板治療在沒有明顯心血管癥狀的終末期腎臟疾病患者中，在維持內瘺通暢方面的獲益是值得商榷的。
1.4 華法林
一項使用小劑量華法林來預防 AVG 失功的 RCT 研究中，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）的目標值為 1.4～1.9，觀察終點為 AVG 失功；結果顯示， 107 例患者中，使用華法林的 56 例患者并未從中獲益，而出血事件多于對照組[18]。Osborn 等[19]的一篇綜述也認為 AVF 或 AVG 患者出血事件增多與華法林使用有關。而在 DOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）研究中華法林治療與較差的 AVG 通暢率相關[20]。總而言之，由于透析患者本身存在凝血功能障礙，并接受 3 次/周的透析肝素化，同時目前缺乏使用華法林獲益的證據，因此各指南都未對華法林作出相關推薦。
此外，還有一些研究關注了鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑對內瘺通暢率的影響[21]，但由于研究樣本小，缺乏足夠數據支持，因此現有指南沒有對其作出相關推薦。
2 中心靜脈導管的預防性用藥
即便中心靜脈導管存在血栓形成、感染、血管狹窄等不良反應，但全球范圍內導管的使用比例仍然較高，尤其是對于血管耗竭的患者而言，帶滌綸套和隧道的導管（tunneld cuffed central venous catheters，TCC）常常是其唯一的血管通路。為了減少血栓和纖維蛋白鞘對導管流量的影響，口服抗凝藥物、抗血小板聚集藥物等在臨床中常被預防性使用，但對于這些措施的有效性與安全性，學界一直存在不同觀點。
JSDT 通路指南 2011 年更新認為抗血小板抗凝治療在減少導管血栓中的作用是不明確的，因此并未作出推薦[1]。一項關于中心靜脈帶滌綸套導管不同干預措施的綜述總結了包含 580 例患者的 8 項研究，其結論認為，導管功能障礙時立即進行藥物干預的效果優于安慰劑，等效于機械去除纖維蛋白鞘或更換導管，但缺乏標準化的方法和劑量；而 2 周后藥物干預的療效就遜色于更換導管與去除纖維蛋白鞘；就長期來看，更換導管更優于去除纖維蛋白鞘，而同時進行去除纖維蛋白鞘和更換導管則是最佳選擇[22]。
2.1 阿司匹林
來自伊朗的研究對比了阿司匹林 80 mg/d 與安慰劑對導管功能的影響，在 1 年的隨訪中，藥物干預組導管通暢時間長于安慰劑組（5.3 vs. 3.9 個月）[22]。而沙特進行的阿司匹林 81 mg/d 與不干預的對照觀察中，12 個月時的導管通暢率為 68% vs. 37%，但通過 Fisher 確切概率檢驗發現差異不具統計學意義[23]。
2.2 華法林
2 項在中心靜脈導管中使用華法林與安慰劑或無干預對照的研究將 INR 目標值設定在 1.4～2.0。來自加拿大的研究發現，使用華法林并沒有減少導管更換和介入干預的比例[24]，而來自沙特的研究則報道，隨訪 12 個月時華法林組導管功能良好的比例優于無干預組（75% vs. 37%）[23]，此 2 項研究都未發現出血事件的增加。
另一項在英國 2 個中心進行的研究共納入 112 例導管患者，調整華法林劑量使 INR 目標值控制在 1.5～2.5；結果顯示，與對照組相比，兩組因為導管堵塞需要更換的比例以及血栓發生率的差異沒有統計學意義[25]。
不同時機使用華法林或許對導管結局存在影響。一項在意大利開展的 RCT 研究比較了不同時間開始抗凝治療的療效，早期使用組在導管置入后 12 h 開始使用華法林，對照組則在導管首次出現血栓或功能障礙后開始使用華法林，目標 INR 在 1.8～2.5，隨訪 12 個月；結果顯示，早期抗凝組出現血栓或功能障礙比例更少（12% vs. 55%），需要導管更換的比例也更低（2% vs. 17%），提示在導管功能正常時即啟動抗凝治療可能會帶來更好的臨床獲益[26]。
鑒于這些證據的不確定性及等級不高、同時尿毒癥患者本身存在較高的出血風險、華法林增加血管鈣化等，KDOQI 不建議常規使用預防性全身抗凝藥物華法林以維持或改善中心靜脈導管的通暢性；對于存在導管功能異常的患者，仍有條件推薦低劑量阿司匹林以維持低出血風險患者的滌綸套導管通暢[4]。
目前指南關注的都是作為長期通路的導管，即帶滌綸套和隧道的中心靜脈導管，對臨時的中心靜脈導管，包括不同部位置管的通暢率以及干預治療效果尚沒有足夠的數據。魏甜甜等[27]報道，在血流量以及感染率方面，不同部位置管差異沒有統計學意義；但在導管留置時間方面，股靜脈導管留置時間短于其他部位，能否通過預防性藥物干預來改善這種情況尚未可知。
3 指南對通路功能障礙藥物干預的推薦
不同指南對于證據強度以及推薦級別的表述內容和方式存在差異，本文將各指南推薦意見匯總于表 1。雖然 ESVS 指南、JSDT 指南、中國透析用血管通路專家共識對抗凝、降脂、口服魚油等相關的文獻結果進行了討論，但由于結論差異較大，證據級別不足，因此這些指南并未作出相應推薦，本文在表 1 中未列出其觀點。
表1
指南對通路功能障礙藥物干預的推薦
4 結語
通過梳理近年來血管通路領域相關指南和文獻可見，目前該領域尚未得出預防性使用口服藥物（包括魚油、降脂藥物、抗血小板藥物、抗凝藥等）對血管通路功能確切的結論；雖然各指南都作出了部分推薦，但證據等級、推薦級別都還不高。然而這并不影響在嚴格掌握禁忌證的情況下，在適當的患者中個體化地使用這些藥物，以保證通路手術初期通暢，降低遠期并發癥。我們期待未來有更多設計嚴謹、證據級別更高的試驗，為臨床決策提供更優化和更有效的依據。
血管通路的通暢對血液透析患者來說意義重大。充足的血流量是完成血液透析治療、保證患者生命的基本前提。在常用的血管通路中，自體和人工血管動靜脈內瘺最常發生的功能障礙是血管狹窄與繼發的血栓形成，而中心靜脈導管最常見的功能障礙是纖維蛋白鞘形成與繼發的血栓形成。其中，反應性增生、凝血異常等機制起到了重要作用。采取積極的干預措施，預防內瘺血管增生和導管纖維蛋白鞘形成、防止血栓形成，對維持通路的通暢具有重要意義。對于常見的通路功能障礙，通過手術治療，包括開放手術及腔內介入的方式是最常用和有效的，而預防性藥物干預并未作為主流在指南中推薦。為持續改進通路管理的質量，近年來各國相繼發布了血管通路相關的指南。日本透析治療學會（Japanese Society for Dialysis Therapy，JSDT）通路指南更新（2015）[1]、歐洲血管外科學會（European Society for Vascular Surgery，ESVS）血管通路臨床實踐指南（2018）[2]、中國血管通路專家共識（2019）[3]和美國國家腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）血管通路指南更新（2019）[4]等指南相繼發布。這些指南對藥物預防和治療通路功能障礙的研究進行了總結分析，依據證據的強度作了不同級別的推薦。結合這些指南與最新的研究，按照內瘺與導管 2 個層面，本文現對各指南中涉及血液透析血管通路功能障礙的預防性用藥部分作一梳理與學習。
1 內瘺的預防性用藥
目前各種指南推薦首選的通路是自體動靜脈內瘺（arteriovenous fistula，AVF），在血管條件差，或反復內瘺術血管耗竭的患者中，人工血管動靜脈內瘺（arteriovenous graft，AVG）也是優先于中心靜脈導管的選擇。
1.1 魚油
魚油中富含 ω-3 脂肪酸，可以降低血液黏度、抑制增生、抗氧化，并可以降低血液凝固和血管狹窄的風險，理論上可以改善長期血管通路和透析的質量。曾有研究報道，魚油顯著提升 AVG 患者初級通暢率，同時降低了靜脈流出道阻力和全身血壓[5]，因此被認為是一種潛在的防治內瘺血栓形成的策略。
但是，對于魚油在防治內瘺血栓形成中的作用，多數隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究并未得出陽性的結果。一項單中心的 RCT 研究對比了預防性使用魚油和安慰劑對內瘺的影響，經過 6 個月的隨訪后，結果顯示兩組患者之間內瘺初級通暢率、血栓形成發生率以及住院風險的差異均無統計學意義[6]。來自澳大利亞的 FAVOURED 試驗（Fish oils and Aspirin in Vascular access OUtcomes in REnal Disease）研究顯示，在對為期 6 個月的魚油不良反應以及 1 年內瘺初級通暢率的觀察中，研究者未發現魚油與安慰劑組間存在有統計學意義的差異[7]。但該研究在納入研究對象時，為了排除使用抗血小板藥物對試驗結果的影響，很多高齡、合并血管病變的患者被排除出研究隊列，從而使研究對象整體趨于年輕化；此外，該研究中兩組使用阿司匹林的數據不詳。鑒于缺乏高質量、大樣本量的研究，KDOQI 不推薦使用魚油來預防內瘺功能障礙[4]。
ESVS 也參考了 FAVOURED 試驗的研究結果[2]，同時引用了 Lok 等[8]關于魚油對 AVG 通暢率的研究。 Lok 等[8]研究的主要終點事件為受試者 12 個月內經歷人工血管血栓形成或介入干預的比例，結果顯示，雖然使用魚油組血栓事件和介入治療的頻率低于安慰劑組，但 1 年的 AVG 初級通暢率無明顯差異。由于缺乏足夠證據，因此該學會在 2018 年血管通路臨床實踐指南也不推薦常規預防性使用魚油[2]。
1.2 降脂藥物
內瘺建立后，由血流動力學改變、剪切力的作用等因素導致的血管內膜增生以及繼發的血管狹窄，是 AVF 和 AVG 失功的主要原因。平滑肌細胞轉分化為肌成纖維細胞，以及向血管內膜的遷移、炎癥反應等在其中發揮著重要作用。手術損傷、反復針刺等因素是導致炎癥的重要原因。他汀類藥物的治療可能會通過減少血管平滑肌細胞增殖、平滑肌細胞遷移和單核細胞激活來減慢新內膜增生的進程。
Herrington 等[9]對 SHARP（the Study of Heart and Renal Protection）研究中透析患者的再分析結果顯示，2 353 例使用 AVF 或 AVG 的患者中，1 196 例使用辛伐他汀加依折麥布，1 157 例使用安慰劑對照，通過 5 年隨訪，治療組首次血管閉塞事件的發生率較安慰劑組降低，但差異不具統計學意義。此外，該項研究是對 SHARP 研究數據的再分析，納入分析的是已經建立通路的患者，因此只能推斷降脂治療對先前存在的血管通路是否有任何益處，而對于新建立的內瘺是否存在獲益，還需要前瞻性的研究來證實。
除此之外，還有不少研究也都證實他汀類藥物并未能在預防通路功能障礙中獲益。雖然多數研究都是回顧性的研究或者事后再研究，但是基于他汀類藥物對心臟的保護作用主要來自于其抗動脈粥樣硬化作用，而內瘺障礙的病理機制是內膜的增生，這一機制是非常復雜的，對于他汀類藥物抗炎癥作用能在其中發揮多大作用，還需要進行更多的研究[10]，因此，KDOQI 認為沒有足夠的證據建議使用辛伐他汀和依折麥布來減少 AVF 干預的需要或血栓形成[4]。
1.3 抗血小板
常用的抗血小板聚集藥物包括氯吡格雷、噻氯匹啶、阿司匹林以及雙嘧達莫，基于在心血管領域的應用經驗，這些藥物被運用到內瘺的抗血栓治療中。
20 世紀 70—80 年代一系列研究報道了在動靜脈內瘺患者中使用噻氯匹啶可以使內瘺獲益，因此 2011 年 JSDT 通路指南更新推薦在合適的患者中使用噻氯匹啶[1]。
隨著氯吡格雷在臨床的應用，越來越多的研究關注其對內瘺成功率與遠期通暢率的作用。Gr?ntoft 等[11]發現氯吡格雷與安慰劑的瘺管血栓形成率相比差異有統計學意義（12% vs. 19%），但該研究納入的病例數量有限。
Dember 等[12]進行的一項 RCT 研究中，877 例受試者中，試驗組使用氯吡格雷（首日 300 mg 負荷劑量，其后每日 75 mg），對照組使用安慰劑，術后 1 d 內開始用藥，隨訪至術后 150～180 d，或透析開始后 30 d；結果兩組內瘺血栓形成的發生率為 12.2% vs. 19.5%，內瘺滿足透析要求（大于 300 mL/min）的比例相似（61.8% vs. 59.5%）。該研究結果提示氯吡格雷能減少術后早期血栓事件，但并不增加內瘺成熟[12]。
在一項在人工血管內瘺中使用氯吡格雷聯合阿司匹林的研究中，試驗組 1 年內需要介入干預的比例為 28%，而安慰劑組需要介入干預的比例為 52%；但由于消化道出血的比例明顯升高，該研究被迫提前結束[13]。
更多的有關于氯吡格雷或阿司匹林的研究并沒有降低內瘺和人工血管內瘺血栓的發生[14]，特別是人工血管遠期通暢與流出道內膜增生密切相關，且血流速度極快，抗血小板治療從機制上并不能改善內膜的增生。
來自北美的一項研究關注到雙嘧達莫在預防通路失功中的作用。該研究共納入 649 例患者，對比雙嘧達莫 200 mg 聯合阿司匹林 100 mg 與安慰劑對 AVG 功能的影響，隨訪至術后 1 年；結果顯示，雖然兩組 1 年的初級通暢率及介入治療時間差異有統計學意義，但治療組的優勢并不明顯[15]。
影響內瘺成熟的另外一個因素是血管的擴張性。一項研究對比了前列環素類似物（伊洛前列素）200 mg/d 聯合氯吡格雷 75 mg/d 與安慰劑對內瘺功能的影響，結果顯示，在術前 7～10 d，在抗血小板基礎上聯合使用前列環素類似物，內瘺早期失敗率低于對照組（8% vs. 30.4%，P=0.001），但初級通暢率則沒有統計學差異，內瘺成熟時間與內瘺流量都優于對照組[16]。KDOQI 工作組仍在對該研究進行詳細討論，包括其方法學以及可能的應用價值，尚不足以建議使用氯吡格雷-前列環素來改善 AVF 的原發性失功。
ESVS 指南認為，盡管多項研究支持抗血小板治療所帶來的獲益，然而仍沒有足夠的證據支持抗血小板治療能減少 AVF 血栓形成或促進內瘺的成熟[2]。即便抗血小板治療可降低終末期腎臟疾病患者心血管病死率和減少心肌梗死的發生率，但其在全因死亡率、心血管死亡率和卒中方面無顯著差別，且會增加出血風險[17]。中國的通路專家共識第 2 版及日本指南強調，使用抗血小板藥物來改善圍手術期的通暢性應結合患者的特點情況來選擇，而不是常規的應用[1, 3]。
因此，綜合各種研究及指南，抗血小板治療在沒有明顯心血管癥狀的終末期腎臟疾病患者中，在維持內瘺通暢方面的獲益是值得商榷的。
1.4 華法林
一項使用小劑量華法林來預防 AVG 失功的 RCT 研究中，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）的目標值為 1.4～1.9，觀察終點為 AVG 失功；結果顯示， 107 例患者中，使用華法林的 56 例患者并未從中獲益，而出血事件多于對照組[18]。Osborn 等[19]的一篇綜述也認為 AVF 或 AVG 患者出血事件增多與華法林使用有關。而在 DOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）研究中華法林治療與較差的 AVG 通暢率相關[20]。總而言之，由于透析患者本身存在凝血功能障礙，并接受 3 次/周的透析肝素化，同時目前缺乏使用華法林獲益的證據，因此各指南都未對華法林作出相關推薦。
此外，還有一些研究關注了鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑對內瘺通暢率的影響[21]，但由于研究樣本小，缺乏足夠數據支持，因此現有指南沒有對其作出相關推薦。
2 中心靜脈導管的預防性用藥
即便中心靜脈導管存在血栓形成、感染、血管狹窄等不良反應，但全球范圍內導管的使用比例仍然較高，尤其是對于血管耗竭的患者而言，帶滌綸套和隧道的導管（tunneld cuffed central venous catheters，TCC）常常是其唯一的血管通路。為了減少血栓和纖維蛋白鞘對導管流量的影響，口服抗凝藥物、抗血小板聚集藥物等在臨床中常被預防性使用，但對于這些措施的有效性與安全性，學界一直存在不同觀點。
JSDT 通路指南 2011 年更新認為抗血小板抗凝治療在減少導管血栓中的作用是不明確的，因此并未作出推薦[1]。一項關于中心靜脈帶滌綸套導管不同干預措施的綜述總結了包含 580 例患者的 8 項研究，其結論認為，導管功能障礙時立即進行藥物干預的效果優于安慰劑，等效于機械去除纖維蛋白鞘或更換導管，但缺乏標準化的方法和劑量；而 2 周后藥物干預的療效就遜色于更換導管與去除纖維蛋白鞘；就長期來看，更換導管更優于去除纖維蛋白鞘，而同時進行去除纖維蛋白鞘和更換導管則是最佳選擇[22]。
2.1 阿司匹林
來自伊朗的研究對比了阿司匹林 80 mg/d 與安慰劑對導管功能的影響，在 1 年的隨訪中，藥物干預組導管通暢時間長于安慰劑組（5.3 vs. 3.9 個月）[22]。而沙特進行的阿司匹林 81 mg/d 與不干預的對照觀察中，12 個月時的導管通暢率為 68% vs. 37%，但通過 Fisher 確切概率檢驗發現差異不具統計學意義[23]。
2.2 華法林
2 項在中心靜脈導管中使用華法林與安慰劑或無干預對照的研究將 INR 目標值設定在 1.4～2.0。來自加拿大的研究發現，使用華法林并沒有減少導管更換和介入干預的比例[24]，而來自沙特的研究則報道，隨訪 12 個月時華法林組導管功能良好的比例優于無干預組（75% vs. 37%）[23]，此 2 項研究都未發現出血事件的增加。
另一項在英國 2 個中心進行的研究共納入 112 例導管患者，調整華法林劑量使 INR 目標值控制在 1.5～2.5；結果顯示，與對照組相比，兩組因為導管堵塞需要更換的比例以及血栓發生率的差異沒有統計學意義[25]。
不同時機使用華法林或許對導管結局存在影響。一項在意大利開展的 RCT 研究比較了不同時間開始抗凝治療的療效，早期使用組在導管置入后 12 h 開始使用華法林，對照組則在導管首次出現血栓或功能障礙后開始使用華法林，目標 INR 在 1.8～2.5，隨訪 12 個月；結果顯示，早期抗凝組出現血栓或功能障礙比例更少（12% vs. 55%），需要導管更換的比例也更低（2% vs. 17%），提示在導管功能正常時即啟動抗凝治療可能會帶來更好的臨床獲益[26]。
鑒于這些證據的不確定性及等級不高、同時尿毒癥患者本身存在較高的出血風險、華法林增加血管鈣化等，KDOQI 不建議常規使用預防性全身抗凝藥物華法林以維持或改善中心靜脈導管的通暢性；對于存在導管功能異常的患者，仍有條件推薦低劑量阿司匹林以維持低出血風險患者的滌綸套導管通暢[4]。
目前指南關注的都是作為長期通路的導管，即帶滌綸套和隧道的中心靜脈導管，對臨時的中心靜脈導管，包括不同部位置管的通暢率以及干預治療效果尚沒有足夠的數據。魏甜甜等[27]報道，在血流量以及感染率方面，不同部位置管差異沒有統計學意義；但在導管留置時間方面，股靜脈導管留置時間短于其他部位，能否通過預防性藥物干預來改善這種情況尚未可知。
3 指南對通路功能障礙藥物干預的推薦
不同指南對于證據強度以及推薦級別的表述內容和方式存在差異，本文將各指南推薦意見匯總于表 1。雖然 ESVS 指南、JSDT 指南、中國透析用血管通路專家共識對抗凝、降脂、口服魚油等相關的文獻結果進行了討論，但由于結論差異較大，證據級別不足，因此這些指南并未作出相應推薦，本文在表 1 中未列出其觀點。
表1
指南對通路功能障礙藥物干預的推薦
4 結語
通過梳理近年來血管通路領域相關指南和文獻可見，目前該領域尚未得出預防性使用口服藥物（包括魚油、降脂藥物、抗血小板藥物、抗凝藥等）對血管通路功能確切的結論；雖然各指南都作出了部分推薦，但證據等級、推薦級別都還不高。然而這并不影響在嚴格掌握禁忌證的情況下，在適當的患者中個體化地使用這些藥物，以保證通路手術初期通暢，降低遠期并發癥。我們期待未來有更多設計嚴謹、證據級別更高的試驗，為臨床決策提供更優化和更有效的依據。
