引用本文： 戴珊珊, 于海艷, 黎爽, 鄭涵絮, 馬迎春. 透析中遞增式抗阻運動對維持性血液透析患者血紅蛋白及鐵代謝的影響. 華西醫學, 2020, 35(7): 781-787. doi: 10.7507/1002-0179.202006064 復制
維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者由于不運動的生活方式，多種合并癥、并發癥導致生理功能下降和心理功能障礙，體力活動明顯減少[1]，嚴重影響日常生活能力，顯著增加了 MHD 患者全因死亡的風險及心血管死亡風險[2-4]。研究顯示，長期不運動的 MHD 患者與經常運動的 MHD 患者相比，每年死亡風險要高出 60% 以上[5]。已有研究顯示：運動康復可以改善 MHD 患者的生理功能及心理功能，提高心肺耐力、日常生活能力、營養狀態及生活質量[6-8]，降低心血管死亡風險[9]，改善預后[10]。貧血作為 MHD 患者最常見的并發癥之一，是導致 MHD 患者心血管疾病和死亡風險增加的重要危險因素。既往的研究主要集中于運動對 MHD 患者生理功能、心理功能以及心血管危險因素等方面的影響，少有研究報道抗阻運動對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝的影響。臨床上，在使用重組人紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）和鐵劑糾正貧血的同時，運動康復訓練能否改善 MHD 患者的貧血、提高血紅蛋白水平、減少 EPO 的用量以及對鐵代謝的影響等尚不明確。本研究旨在探討為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝指標的影響，為臨床運動康復干預提供理論依據，優化 MHD 患者的貧血管理。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為單中心前瞻性隨機對照研究。篩選 2019 年 4 月—5 月在中國康復研究中心北京博愛醫院血液透析中心所有 MHD 患者 157 例，入組共 62 例，按計算機產生隨機數字的方法隨機分為運動組和對照組各 31 例。本研究經中國康復研究中心倫理委員會批準（批件號：2018-047-1），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900023327），所有研究對象均自愿加入，并簽署知情同意書。
納入標準：① 自愿簽署知情同意書；② 透析齡 3 個月以上；③ 同意并能配合完成指定的抗阻運動訓練的動作。排除標準：① 近 3 個月內發生急性心、腦血管事件；② 嚴重的骨關節病導致肢體活動受限，不能完成指定的運動訓練；③ 感染急性期；④ 認知功能異常不能配合完成運動訓練；⑤ 未能控制的高血壓［>180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］；⑥ 肢體缺如、惡性腫瘤。退出標準：① 患者要求退出；② 停止運動訓練連續 4 周以上；③ 嚴重的心血管事件（急性冠狀動脈綜合征、急性充血性心力衰竭、惡性心律失常），急性腦血管事件（腦出血、腦梗死、腦栓塞），嚴重感染、消化道出血、失血；④ 妊娠，診斷為惡性腫瘤。
1.2 治療方法
兩組研究對象均繼續當前規律血液透析，根據需要進行貧血的治療。運動組在每次常規透析治療的第 1～2 小時按照運動處方完成透析中遞增式抗阻運動訓練（砂袋負重）。
1.2.1 遞增式抗阻運動訓練
參考美國運動醫學會指南以及我國成人慢性腎臟病患者運動康復的專家共識[11-12]，運動前患者在醫護人員指導下測得全關節活動范圍完成 1 次抗阻運動所能承受的最大負荷（one repetition maximum，1-RM），以 30%1RM 水平設定初始運動負荷，根據 Borg 主觀疲勞感覺評分[13]（以下簡稱“Borg 評分”）評估運動強度，共分為 6～20 分，6 分表明完全不費勁，20 分表明精疲力竭，評分越高表示勞累程度越高。以運動后 Borg 評分為 11～13 分（即稍微有點累但尚未達到筋疲力竭的狀態）為目標，根據 Borg 評分個體化調整運動負荷，從低負荷運動訓練開始，緩慢遞增至中等負荷。
透析中的抗阻運動包括熱身、抗阻運動訓練 2 個部分。熱身：患者取仰臥位，以拮抗自身重力及肢體舒展運動為主，包括雙手抓握及伸展，非血管通路側肘關節屈曲（90°）、伸展，上肢直抬舉（90°）和雙下肢直腿抬高（90°），每個動作各重復 15 次；抗阻運動訓練：依據運動處方在非血管通路側上肢及雙下肢分別固定相應負荷重量的砂袋，雙手用力抓握 29.07～22.68 kg 的握力圈，依次按照熱身運動的動作要領，進行負重側上肢及負重雙下肢的運動訓練，每次運動包括 8～10 個肌群，每個動作重復 15 次為 1 組，共完成 3 組，組間休息 1～2 min，全程由醫護人員指導，必要時協助固定血管通路側上肢。運動組每次透析治療運動訓練約 40 min，3 次/周，為期 24 周，從低負荷運動訓練開始，以運動后的 Borg 評分為 11～13 分為運動目標，當低于 11 分或者能輕松地訓練超過 15 次時，按 0.25～0.50 kg/次遞增至中等負荷。
1.2.2 貧血的治療
依據 2018 版腎性貧血診斷與治療中國專家共識[14]，每個月檢測兩組 MHD 患者血紅蛋白，每 3 個月測定轉鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白，血紅蛋白的目標值范圍為 110～120 g/L；rHuEPO 通過靜脈注射給藥，如果血紅蛋白升高且接近 130 g/L 時，或在任意 4 周內升高超過 20 g/L，rHuEPO 劑量降低約 25%；鐵劑的治療均使用蔗糖鐵靜脈滴注，目標值范圍：20%<轉鐵蛋白飽和度<50%，200 μg/L<血清鐵蛋白<500 μg/L。
1.3 觀察指標
收集性別、年齡、透析齡、原發病、白蛋白、血肌酐、超敏 C 反應蛋白、尿素清除指數（urea clearance index，Kt/V）等基線一般資料，測定透析前的血紅蛋白、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度，每個月測定血紅蛋白并計算血紅蛋白變異系數（變異系數=標準差/均數）；分別在基線時以及運動 24 周后統計 rHuEPO 用量，并統計 24 周內靜脈鐵劑的累計使用劑量。
1.4 統計學方法
所有資料采用 SPSS 21.0 統計學軟件進行數據處理。對計量資料進行正態性檢驗，服從正態分布的資料采用均數±標準差（
±s）表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，組內自身前后的比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）［M（QL，QU）］表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，組內自身前后的比較采用 Wilcoxon 符號秩檢驗。計數資料采用例數和/或構成比描述，兩組間的比較采用χ2檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 研究入組情況
基線一共納入 62 例患者，具體篩選流程見圖 1。納入患者平均年齡（57.76±12.80）歲，男性 40 例（64.5%），平均透析齡（54.35±38.97）個月，合并糖尿病的患者共 30 例（48.4%），導致終末期腎病的病因包括慢性腎小球腎炎 19 例（30.7%）、高血壓性腎病 5 例（8.1%）、糖尿病性腎 24 例（38.7%）、多囊腎 8 例（12.9%）、病因不詳 6 例（9.7%）。兩組入組患者基線時年齡、性別、透析齡、合并糖尿病的比例、血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐、超敏 C 反應蛋白、Kt/V 等差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 1。
圖1
研究對象篩選流程圖
表1
兩組入組患者在基線時的比較
2.2 研究完成情況
為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動前、運動中、運動后均未發生嚴重運動相關的不良事件。運動干預 24 周后，一共退出 12 例（19.4%），兩組分別有 1 例因診斷惡性腫瘤退出；運動組另有 2 例因依從性差退出，1 例腎移植退出，7 例合并其他臨床合并癥（2 例呼吸道感染、1 例運動后乏力明顯、4 例因運動后腰痛或髖關節疼痛明顯）停止抗阻運動訓練 4 周以上退出。兩組完成研究的患者基線時年齡、性別、透析齡、合并糖尿病的比例、血紅蛋白、血肌酐、超敏 C 反應蛋白、Kt/V 差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組血清白蛋白水平差異有統計學意義（P<0.05），但無實際的臨床意義。具體見圖 1、表 2。
表2
兩組完成研究的患者在基線時的比較
2.3 貧血及鐵代謝指標的比較
抗阻運動 24 周后，兩組患者的血紅蛋白、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、rHuEPO 用量、24 周內的累計補鐵量及血紅蛋白變異系數差異均無統計學意義（P>0.05）；且兩組患者的血紅蛋白、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、rHuEPO 用量在 24 周前后差值的差異也均無統計學意義（P>0.05）。運動組 rHuEPO 用量較基線時減少，由 6 000（6 000，9 000）U/周減少至 6 000（4 500，7 125）U/周，差異有統計學意義（Z=–2.599，P=0.009）；而對照組 rHuEPO 用量在 24 周前后差異無統計學意義（Z=–1.340，P=0.180）。運動組（t=–2.704，P=0.014）及對照組（t=–2.799，P=0.009）的血清鐵蛋白均較基線時增加。兩組的血紅蛋白、轉鐵蛋白飽和度、超敏 C 反應蛋白在干預前后差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
兩組在 24 周前后鐵代謝及貧血相關指標的比較
3 討論
近年來，國外有部分研究（多數研究樣本量小、非隨機對照研究）報道了運動訓練對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝影響的研究。Torres 等[15]對 36 例 MHD 患者實施 3 次/周、45～50 min/次、持續 12 周的透析中抗阻運動，結果顯示透析中的抗阻運動可以維持血紅蛋白穩定，并可減少 rHuEPO 及鐵劑用量，與本研究的結果基本一致。但是該研究未設置對照組，且并未具體描述運動的強度。一項納入 38 例 MHD 患者的隨機、單盲、安慰劑對照的研究探討了持續 12 周透析中有氧聯合中等負荷的抗阻運動（3 次/周），結果顯示其雖然可以改善 MHD 患者的運動能力和肌肉力量，但對血紅蛋白水平及 rHuEPO 用量均無明顯影響[16]；但該研究運動干預時間相對較短，研究人群基線的血紅蛋白水平普遍偏高，得到陽性結果的概率相對較低。
一項針對 41 例 MHD 患者為期 4 個月的透析間期（4 次/周）有氧聯合抗阻運動（中等負荷）的單盲隨機對照研究提示：運動雖然可以改善身體機能及生活質量，對血紅蛋白卻無明顯影響[17]；但是該研究入選患者均為男性，抗阻運動包含的肌群數較少（只包含股四頭肌、胸肌、肱三頭肌、肱二頭肌和腘繩肌）。Afshar 等[18]和 Cho 等[19]認為，無論有氧運動或抗阻運動或二者聯合均對 MHD 患者的血紅蛋白水平無影響。近期一項納入 27 個隨機對照試驗、包含 1 215 例 MHD 患者的 meta 分析結果顯示，透析中的運動對 MHD 患者的血紅蛋白水平無影響[20]。另外一項納入 59 例 MHD 患者的隨機對照研究提示，透析中有氧運動聯合抗阻運動以及柔韌性訓練 10 個月（3 次/周）對 MHD 患者的血紅蛋白也無影響[21]。以上隨機對照研究僅對血紅蛋白作了分析和統計，而運動干預期間 rHuEPO 的用量及鐵劑使用的情況并無相關描述和統計。
在我國，關于透析中遞增式抗阻運動對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝影響的隨機對照研究尚未見到相關報道。本研究對 MHD 患者實施了為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動，結果提示：為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動可以減少 rHuEPO 的用量，雖然運動后轉鐵蛋白飽和度有增加的趨勢，但差異無統計學意義，對血清鐵蛋白、鐵劑用量的影響無統計學意義。
關于抗阻運動對 MHD 患者貧血影響的機制，我們推測可能包括以下方面的原因：首先，抗阻運動可通過增加 MHD 患者肌肉血流量來改善透析過程中的溶質清除，提高透析充分性[22]，減少炎癥因子[23]，改善機體微炎癥狀態[24]，在一定程度上減輕尿毒癥毒素對 MHD 患者紅細胞壽命的影響；其次，抗阻運動可以增加 MHD 患者的食欲[25]，促進 MHD 患者肌肉蛋白的合成，減少肌肉蛋白的降解[26]，改善 MHD 患者營養不良性貧血；再者，低氧是刺激紅細胞生成的經典途徑，低氧誘導因子直接增加鐵吸收與轉運，通過多種途徑抑制鐵調素的表達以增加循環鐵含量[27]，抗阻運動是機體拮抗自身重力或拮抗外界阻力的運動，但當抗阻運動負荷增加到達到或接近無氧閾的時候，機體無氧代謝供能將逐漸占優勢。MHD 患者由于心肺耐力下降，無氧閾顯著低于健康成年個體，即使是低中負荷的遞增式抗阻運動，可能誘發機體組織出現一定程度的缺氧，抑制鐵調素的表達，促進鐵的吸收和利用。
運動訓練對于血紅蛋白以及鐵代謝指標的影響，受不同研究人群、運動強度、運動持續時間、運動前基線血紅蛋白及鐵代謝水平的影響而差異較大。在健康的運動員個體，有高強度、高負荷的運動訓練導致貧血的相關報道。運動性貧血是指健康運動員由于運動訓練或比賽而出現的單位容積血液中血紅蛋白濃度、紅細胞數值低于正常值的現象，是健康運動員在競技體育運動訓練過程中出現的一種狀態。不少研究通過遞增式跑臺運動建立運動性貧血動物模型[28-29]。我們推測其可能的機制主要有以下 3 種[30]：① 運動引起心輸出量顯著增加，血管內血漿容量一過性增高，出現稀釋性貧血。② 高強度、高負荷的運動導致紅細胞損傷破壞，導致溶血增加。③ 運動訓練引起鐵缺乏。鐵作為重要的造血原料之一參與血紅蛋白的合成，血清鐵蛋白是體內鐵貯備的主要形式之一，也是反映體內鐵貯備的重要指標；轉鐵蛋飽和度代表鐵轉運及可供給骨髓利用鐵的能力。高強度、高負荷的運動訓練導致鐵缺乏是導致運動性貧血發生的重要原因之一，考慮與高強度、高負荷的運動導致的健康運動員個體機體組織新陳代謝增快，鐵的需要量增加，經汗液、胃腸道等途徑鐵丟失增加，鐵攝入不足以及鐵貯備耗竭等因素共同作用相關[31-32]。
然而，我們的研究中以 MHD 患者作為研究對象，運動強度為低至中等負荷，治療過程中規律監測鐵代謝指標并及時補鐵保證了充分的鐵儲備和鐵利用，發生運動性貧血的可能性較小。另外，運動組和對照組的血清鐵蛋白均增高，考慮與我們的血液透析室規律檢測鐵代謝狀態，及時予以靜脈補鐵相關；而運動組與對照組相比，轉鐵蛋白飽和度增加的趨勢更明顯，雖然無統計學意義，但至少提示我們，抗阻運動訓練可能在一定程度上增加了鐵的利用。
本研究并未觀察到 MHD 患者在 24 周透析中遞增式抗阻運動干預前后血紅蛋白水平的變化，考慮原因如下：① 研究對象基線血紅蛋白水平偏高，存在天花板效應。② 低氧誘導因子刺激 rHuEPO 產生增加，促進紅細胞生成的這一途徑，在 MHD 患者中由于腎功能衰竭，rHuEPO 產生能力低下，應答嚴重受損。③ 運動負荷偏低。MHD 患者心肺功能下降，運動過程中清除無氧代謝產物乳酸的能力下降，無氧閾低[20]，高負荷的抗阻運動可能增加 MHD 患者乳酸酸中毒的風險。按照指南的要求，本研究中抗阻運動設定為低、中負荷。④ 按照專家共識的要求[14]，本研究每個月監測 MHD 患者的血紅蛋白水平并調整治療方案，當血紅蛋白增長過快時適當減少 rHuEPO 用量，雖然沒有觀察到血紅蛋白水平的增高，但結果顯示 rHuEPO 的用量顯著減少，提示 24 周透析中遞增式抗阻運動可以優化對 MHD 患者貧血的管理，且可在一定程度上減少 rHuEPO 相關的不良反應，降低了 MHD 患者心腦血管事件的風險。
本研究中沒有出現運動相關的嚴重不良事件，提示透析中遞增式抗阻運動是一項安全、可行的運動方案。本研究中運動組的退出率較高，考慮與患者依從性較差有關，其次與同一運動模式容易導致患者出現運動相關的心理和生理倦怠有關，個別患者甚至出現乏力、腰痛等癥狀被迫退出研究。醫護人員應加強運動過程中的管理和監督，避免運動負荷增長過快，降低骨骼肌肉損傷的風險，尤其針對部分存在骨關節病的老年患者，起始負荷應更低，遞增應更緩慢；除非合并嚴重臨床合并癥，不要輕易中斷運動，可通過減少單次的運動負荷降低退出率；另外，需關注運動處方的個體化、多樣化，增加趣味性，提高依從性，運動實施過程中給予必要的激勵。
本研究存在一些不足：首先，本研究為單中心研究，樣本量較小；其次，隨訪時間較短；再者，入選患者的一般狀況相對較好，研究結論難以簡單拓展到全部 MHD 人群。
綜上所述，本研究提示，為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動可以減少 MHD 患者 rHuEPO 的用量；今后期待多中心、大樣本量的研究，為優化 MHD 患者的貧血管理提供理論依據。
維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者由于不運動的生活方式，多種合并癥、并發癥導致生理功能下降和心理功能障礙，體力活動明顯減少[1]，嚴重影響日常生活能力，顯著增加了 MHD 患者全因死亡的風險及心血管死亡風險[2-4]。研究顯示，長期不運動的 MHD 患者與經常運動的 MHD 患者相比，每年死亡風險要高出 60% 以上[5]。已有研究顯示：運動康復可以改善 MHD 患者的生理功能及心理功能，提高心肺耐力、日常生活能力、營養狀態及生活質量[6-8]，降低心血管死亡風險[9]，改善預后[10]。貧血作為 MHD 患者最常見的并發癥之一，是導致 MHD 患者心血管疾病和死亡風險增加的重要危險因素。既往的研究主要集中于運動對 MHD 患者生理功能、心理功能以及心血管危險因素等方面的影響，少有研究報道抗阻運動對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝的影響。臨床上，在使用重組人紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）和鐵劑糾正貧血的同時，運動康復訓練能否改善 MHD 患者的貧血、提高血紅蛋白水平、減少 EPO 的用量以及對鐵代謝的影響等尚不明確。本研究旨在探討為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝指標的影響，為臨床運動康復干預提供理論依據，優化 MHD 患者的貧血管理。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為單中心前瞻性隨機對照研究。篩選 2019 年 4 月—5 月在中國康復研究中心北京博愛醫院血液透析中心所有 MHD 患者 157 例，入組共 62 例，按計算機產生隨機數字的方法隨機分為運動組和對照組各 31 例。本研究經中國康復研究中心倫理委員會批準（批件號：2018-047-1），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900023327），所有研究對象均自愿加入，并簽署知情同意書。
納入標準：① 自愿簽署知情同意書；② 透析齡 3 個月以上；③ 同意并能配合完成指定的抗阻運動訓練的動作。排除標準：① 近 3 個月內發生急性心、腦血管事件；② 嚴重的骨關節病導致肢體活動受限，不能完成指定的運動訓練；③ 感染急性期；④ 認知功能異常不能配合完成運動訓練；⑤ 未能控制的高血壓［>180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］；⑥ 肢體缺如、惡性腫瘤。退出標準：① 患者要求退出；② 停止運動訓練連續 4 周以上；③ 嚴重的心血管事件（急性冠狀動脈綜合征、急性充血性心力衰竭、惡性心律失常），急性腦血管事件（腦出血、腦梗死、腦栓塞），嚴重感染、消化道出血、失血；④ 妊娠，診斷為惡性腫瘤。
1.2 治療方法
兩組研究對象均繼續當前規律血液透析，根據需要進行貧血的治療。運動組在每次常規透析治療的第 1～2 小時按照運動處方完成透析中遞增式抗阻運動訓練（砂袋負重）。
1.2.1 遞增式抗阻運動訓練
參考美國運動醫學會指南以及我國成人慢性腎臟病患者運動康復的專家共識[11-12]，運動前患者在醫護人員指導下測得全關節活動范圍完成 1 次抗阻運動所能承受的最大負荷（one repetition maximum，1-RM），以 30%1RM 水平設定初始運動負荷，根據 Borg 主觀疲勞感覺評分[13]（以下簡稱“Borg 評分”）評估運動強度，共分為 6～20 分，6 分表明完全不費勁，20 分表明精疲力竭，評分越高表示勞累程度越高。以運動后 Borg 評分為 11～13 分（即稍微有點累但尚未達到筋疲力竭的狀態）為目標，根據 Borg 評分個體化調整運動負荷，從低負荷運動訓練開始，緩慢遞增至中等負荷。
透析中的抗阻運動包括熱身、抗阻運動訓練 2 個部分。熱身：患者取仰臥位，以拮抗自身重力及肢體舒展運動為主，包括雙手抓握及伸展，非血管通路側肘關節屈曲（90°）、伸展，上肢直抬舉（90°）和雙下肢直腿抬高（90°），每個動作各重復 15 次；抗阻運動訓練：依據運動處方在非血管通路側上肢及雙下肢分別固定相應負荷重量的砂袋，雙手用力抓握 29.07～22.68 kg 的握力圈，依次按照熱身運動的動作要領，進行負重側上肢及負重雙下肢的運動訓練，每次運動包括 8～10 個肌群，每個動作重復 15 次為 1 組，共完成 3 組，組間休息 1～2 min，全程由醫護人員指導，必要時協助固定血管通路側上肢。運動組每次透析治療運動訓練約 40 min，3 次/周，為期 24 周，從低負荷運動訓練開始，以運動后的 Borg 評分為 11～13 分為運動目標，當低于 11 分或者能輕松地訓練超過 15 次時，按 0.25～0.50 kg/次遞增至中等負荷。
1.2.2 貧血的治療
依據 2018 版腎性貧血診斷與治療中國專家共識[14]，每個月檢測兩組 MHD 患者血紅蛋白，每 3 個月測定轉鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白，血紅蛋白的目標值范圍為 110～120 g/L；rHuEPO 通過靜脈注射給藥，如果血紅蛋白升高且接近 130 g/L 時，或在任意 4 周內升高超過 20 g/L，rHuEPO 劑量降低約 25%；鐵劑的治療均使用蔗糖鐵靜脈滴注，目標值范圍：20%<轉鐵蛋白飽和度<50%，200 μg/L<血清鐵蛋白<500 μg/L。
1.3 觀察指標
收集性別、年齡、透析齡、原發病、白蛋白、血肌酐、超敏 C 反應蛋白、尿素清除指數（urea clearance index，Kt/V）等基線一般資料，測定透析前的血紅蛋白、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度，每個月測定血紅蛋白并計算血紅蛋白變異系數（變異系數=標準差/均數）；分別在基線時以及運動 24 周后統計 rHuEPO 用量，并統計 24 周內靜脈鐵劑的累計使用劑量。
1.4 統計學方法
所有資料采用 SPSS 21.0 統計學軟件進行數據處理。對計量資料進行正態性檢驗，服從正態分布的資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，組內自身前后的比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）［M（QL，QU）］表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，組內自身前后的比較采用 Wilcoxon 符號秩檢驗。計數資料采用例數和/或構成比描述，兩組間的比較采用χ2檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 研究入組情況
基線一共納入 62 例患者，具體篩選流程見圖 1。納入患者平均年齡（57.76±12.80）歲，男性 40 例（64.5%），平均透析齡（54.35±38.97）個月，合并糖尿病的患者共 30 例（48.4%），導致終末期腎病的病因包括慢性腎小球腎炎 19 例（30.7%）、高血壓性腎病 5 例（8.1%）、糖尿病性腎 24 例（38.7%）、多囊腎 8 例（12.9%）、病因不詳 6 例（9.7%）。兩組入組患者基線時年齡、性別、透析齡、合并糖尿病的比例、血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐、超敏 C 反應蛋白、Kt/V 等差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表 1。
圖1
研究對象篩選流程圖
表1
兩組入組患者在基線時的比較
2.2 研究完成情況
為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動前、運動中、運動后均未發生嚴重運動相關的不良事件。運動干預 24 周后，一共退出 12 例（19.4%），兩組分別有 1 例因診斷惡性腫瘤退出；運動組另有 2 例因依從性差退出，1 例腎移植退出，7 例合并其他臨床合并癥（2 例呼吸道感染、1 例運動后乏力明顯、4 例因運動后腰痛或髖關節疼痛明顯）停止抗阻運動訓練 4 周以上退出。兩組完成研究的患者基線時年齡、性別、透析齡、合并糖尿病的比例、血紅蛋白、血肌酐、超敏 C 反應蛋白、Kt/V 差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組血清白蛋白水平差異有統計學意義（P<0.05），但無實際的臨床意義。具體見圖 1、表 2。
表2
兩組完成研究的患者在基線時的比較
2.3 貧血及鐵代謝指標的比較
抗阻運動 24 周后，兩組患者的血紅蛋白、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、rHuEPO 用量、24 周內的累計補鐵量及血紅蛋白變異系數差異均無統計學意義（P>0.05）；且兩組患者的血紅蛋白、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、rHuEPO 用量在 24 周前后差值的差異也均無統計學意義（P>0.05）。運動組 rHuEPO 用量較基線時減少，由 6 000（6 000，9 000）U/周減少至 6 000（4 500，7 125）U/周，差異有統計學意義（Z=–2.599，P=0.009）；而對照組 rHuEPO 用量在 24 周前后差異無統計學意義（Z=–1.340，P=0.180）。運動組（t=–2.704，P=0.014）及對照組（t=–2.799，P=0.009）的血清鐵蛋白均較基線時增加。兩組的血紅蛋白、轉鐵蛋白飽和度、超敏 C 反應蛋白在干預前后差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
兩組在 24 周前后鐵代謝及貧血相關指標的比較
3 討論
近年來，國外有部分研究（多數研究樣本量小、非隨機對照研究）報道了運動訓練對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝影響的研究。Torres 等[15]對 36 例 MHD 患者實施 3 次/周、45～50 min/次、持續 12 周的透析中抗阻運動，結果顯示透析中的抗阻運動可以維持血紅蛋白穩定，并可減少 rHuEPO 及鐵劑用量，與本研究的結果基本一致。但是該研究未設置對照組，且并未具體描述運動的強度。一項納入 38 例 MHD 患者的隨機、單盲、安慰劑對照的研究探討了持續 12 周透析中有氧聯合中等負荷的抗阻運動（3 次/周），結果顯示其雖然可以改善 MHD 患者的運動能力和肌肉力量，但對血紅蛋白水平及 rHuEPO 用量均無明顯影響[16]；但該研究運動干預時間相對較短，研究人群基線的血紅蛋白水平普遍偏高，得到陽性結果的概率相對較低。
一項針對 41 例 MHD 患者為期 4 個月的透析間期（4 次/周）有氧聯合抗阻運動（中等負荷）的單盲隨機對照研究提示：運動雖然可以改善身體機能及生活質量，對血紅蛋白卻無明顯影響[17]；但是該研究入選患者均為男性，抗阻運動包含的肌群數較少（只包含股四頭肌、胸肌、肱三頭肌、肱二頭肌和腘繩肌）。Afshar 等[18]和 Cho 等[19]認為，無論有氧運動或抗阻運動或二者聯合均對 MHD 患者的血紅蛋白水平無影響。近期一項納入 27 個隨機對照試驗、包含 1 215 例 MHD 患者的 meta 分析結果顯示，透析中的運動對 MHD 患者的血紅蛋白水平無影響[20]。另外一項納入 59 例 MHD 患者的隨機對照研究提示，透析中有氧運動聯合抗阻運動以及柔韌性訓練 10 個月（3 次/周）對 MHD 患者的血紅蛋白也無影響[21]。以上隨機對照研究僅對血紅蛋白作了分析和統計，而運動干預期間 rHuEPO 的用量及鐵劑使用的情況并無相關描述和統計。
在我國，關于透析中遞增式抗阻運動對 MHD 患者血紅蛋白及鐵代謝影響的隨機對照研究尚未見到相關報道。本研究對 MHD 患者實施了為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動，結果提示：為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動可以減少 rHuEPO 的用量，雖然運動后轉鐵蛋白飽和度有增加的趨勢，但差異無統計學意義，對血清鐵蛋白、鐵劑用量的影響無統計學意義。
關于抗阻運動對 MHD 患者貧血影響的機制，我們推測可能包括以下方面的原因：首先，抗阻運動可通過增加 MHD 患者肌肉血流量來改善透析過程中的溶質清除，提高透析充分性[22]，減少炎癥因子[23]，改善機體微炎癥狀態[24]，在一定程度上減輕尿毒癥毒素對 MHD 患者紅細胞壽命的影響；其次，抗阻運動可以增加 MHD 患者的食欲[25]，促進 MHD 患者肌肉蛋白的合成，減少肌肉蛋白的降解[26]，改善 MHD 患者營養不良性貧血；再者，低氧是刺激紅細胞生成的經典途徑，低氧誘導因子直接增加鐵吸收與轉運，通過多種途徑抑制鐵調素的表達以增加循環鐵含量[27]，抗阻運動是機體拮抗自身重力或拮抗外界阻力的運動，但當抗阻運動負荷增加到達到或接近無氧閾的時候，機體無氧代謝供能將逐漸占優勢。MHD 患者由于心肺耐力下降，無氧閾顯著低于健康成年個體，即使是低中負荷的遞增式抗阻運動，可能誘發機體組織出現一定程度的缺氧，抑制鐵調素的表達，促進鐵的吸收和利用。
運動訓練對于血紅蛋白以及鐵代謝指標的影響，受不同研究人群、運動強度、運動持續時間、運動前基線血紅蛋白及鐵代謝水平的影響而差異較大。在健康的運動員個體，有高強度、高負荷的運動訓練導致貧血的相關報道。運動性貧血是指健康運動員由于運動訓練或比賽而出現的單位容積血液中血紅蛋白濃度、紅細胞數值低于正常值的現象，是健康運動員在競技體育運動訓練過程中出現的一種狀態。不少研究通過遞增式跑臺運動建立運動性貧血動物模型[28-29]。我們推測其可能的機制主要有以下 3 種[30]：① 運動引起心輸出量顯著增加，血管內血漿容量一過性增高，出現稀釋性貧血。② 高強度、高負荷的運動導致紅細胞損傷破壞，導致溶血增加。③ 運動訓練引起鐵缺乏。鐵作為重要的造血原料之一參與血紅蛋白的合成，血清鐵蛋白是體內鐵貯備的主要形式之一，也是反映體內鐵貯備的重要指標；轉鐵蛋飽和度代表鐵轉運及可供給骨髓利用鐵的能力。高強度、高負荷的運動訓練導致鐵缺乏是導致運動性貧血發生的重要原因之一，考慮與高強度、高負荷的運動導致的健康運動員個體機體組織新陳代謝增快，鐵的需要量增加，經汗液、胃腸道等途徑鐵丟失增加，鐵攝入不足以及鐵貯備耗竭等因素共同作用相關[31-32]。
然而，我們的研究中以 MHD 患者作為研究對象，運動強度為低至中等負荷，治療過程中規律監測鐵代謝指標并及時補鐵保證了充分的鐵儲備和鐵利用，發生運動性貧血的可能性較小。另外，運動組和對照組的血清鐵蛋白均增高，考慮與我們的血液透析室規律檢測鐵代謝狀態，及時予以靜脈補鐵相關；而運動組與對照組相比，轉鐵蛋白飽和度增加的趨勢更明顯，雖然無統計學意義，但至少提示我們，抗阻運動訓練可能在一定程度上增加了鐵的利用。
本研究并未觀察到 MHD 患者在 24 周透析中遞增式抗阻運動干預前后血紅蛋白水平的變化，考慮原因如下：① 研究對象基線血紅蛋白水平偏高，存在天花板效應。② 低氧誘導因子刺激 rHuEPO 產生增加，促進紅細胞生成的這一途徑，在 MHD 患者中由于腎功能衰竭，rHuEPO 產生能力低下，應答嚴重受損。③ 運動負荷偏低。MHD 患者心肺功能下降，運動過程中清除無氧代謝產物乳酸的能力下降，無氧閾低[20]，高負荷的抗阻運動可能增加 MHD 患者乳酸酸中毒的風險。按照指南的要求，本研究中抗阻運動設定為低、中負荷。④ 按照專家共識的要求[14]，本研究每個月監測 MHD 患者的血紅蛋白水平并調整治療方案，當血紅蛋白增長過快時適當減少 rHuEPO 用量，雖然沒有觀察到血紅蛋白水平的增高，但結果顯示 rHuEPO 的用量顯著減少，提示 24 周透析中遞增式抗阻運動可以優化對 MHD 患者貧血的管理，且可在一定程度上減少 rHuEPO 相關的不良反應，降低了 MHD 患者心腦血管事件的風險。
本研究中沒有出現運動相關的嚴重不良事件，提示透析中遞增式抗阻運動是一項安全、可行的運動方案。本研究中運動組的退出率較高，考慮與患者依從性較差有關，其次與同一運動模式容易導致患者出現運動相關的心理和生理倦怠有關，個別患者甚至出現乏力、腰痛等癥狀被迫退出研究。醫護人員應加強運動過程中的管理和監督，避免運動負荷增長過快，降低骨骼肌肉損傷的風險，尤其針對部分存在骨關節病的老年患者，起始負荷應更低，遞增應更緩慢；除非合并嚴重臨床合并癥，不要輕易中斷運動，可通過減少單次的運動負荷降低退出率；另外，需關注運動處方的個體化、多樣化，增加趣味性，提高依從性，運動實施過程中給予必要的激勵。
本研究存在一些不足：首先，本研究為單中心研究，樣本量較小；其次，隨訪時間較短；再者，入選患者的一般狀況相對較好，研究結論難以簡單拓展到全部 MHD 人群。
綜上所述，本研究提示，為期 24 周的透析中遞增式抗阻運動可以減少 MHD 患者 rHuEPO 的用量；今后期待多中心、大樣本量的研究，為優化 MHD 患者的貧血管理提供理論依據。
