肺癌位居我國惡性腫瘤發病的首位，嚴重危害人們的生命健康。化學治療（化療）是治療肺癌的有效方法，同時也是引起患者認知功能障礙的重要原因。認知功能障礙通常通過主觀評估法、神經心理學測試和神經影像學研究等方法進行評估。化療對肺癌患者認知功能的損傷的機制可能包括海馬內大量內源性 tau 蛋白的聚集、誘發海馬神經炎癥、藥物直接殺傷神經細胞。對化療引起的認知功能障礙（chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI）尚無有效的治療方法，但目前研究發現思維導圖形式的認知教育、飲食調節、體育鍛煉、關懷療法等可能有助于肺癌患者化療后認知功能的改善。該文就目前研究成果，從肺癌患者 CRCI 的臨床特點、評估方法、影響因素、發生機制及預防策略等方面，為肺癌患者 CRCI 的研究和治療提供新思路。
引用本文： 黃唐, 劉丹. 肺癌患者化學治療后認知功能損傷的機制及診療進展. 華西醫學, 2021, 36(2): 255-259. doi: 10.7507/1002-0179.202005169 復制
肺癌是目前世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，據《2018 全球癌癥統計數據》報告的估算，2018 年肺癌的發病人數超過 200 萬，死亡人數超過 170 萬[1]。2018 年國家癌癥中心報道，肺癌位居我國惡性腫瘤發病的首位[2]，成為嚴重威脅人們生命健康的社會問題。由于肺癌早期癥狀不明顯，多數患者就診時已處于中晚期，此時常采用放射治療（放療）、化學治療（化療）為主的綜合治療。在肺癌的化療中，常采用以順鉑為基礎化療藥物的聯合治療方案，聯合的藥物包括多西他賽、吉西他濱等[3]。但研究發現，肺癌患者在化療期間毒副作用發生率為 40.3%，涉及到消化系統、血液系統、呼吸系統及神經系統等，其中化療引起肺癌患者認知功能損傷的情況受到廣泛關注[4]。化療引起的認知功能障礙（chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI）又稱“化學腦”，是一種公認的臨床綜合征，是指腦部無原發性或轉移性腫瘤的癌癥患者在接受化療期間或化療后出現的輕微認知功能下降。CRCI 的研究開始于 20 世紀 70 年代，但直到 20 世紀 90 年代國際上才出現對 CRCI 的一致性重要認識[5]。本文將通過關注肺癌 CRCI 的臨床研究，綜合闡述肺癌患者 CRCI 的臨床特點、評估方法、影響因素、發生機制及預防策略，為臨床醫師的臨床決策提供依據和幫助。
1 化療對肺癌患者的重要性及肺癌 CRCI 的臨床特點
1.1 肺癌患者化療的重要性
化療是肺癌患者重要的治療手段。中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018 版）建議除了少數Ⅰ期肺癌患者手術后可隨訪觀察，其他分期肺癌患者均建議行輔助化療，必要時輔助放療[3]。在一項包括 4 584 例肺癌患者以順鉑為基礎的輔助化療試驗中顯示，肺癌患者生存率明顯提高，2 年絕對生存率提高了 3%，5 年絕對生存率提高了 5%[6]。在歐洲的一項實驗中，評估順鉑聯合長春瑞濱對Ⅲ期肺癌患者的療效，與完全切除腫瘤的ⅠB 期肺癌患者的結果相比較，5 年絕對生存率提高了 8.6%[7]。綜上，化療對于提高肺癌患者生存率有著極其重要的作用。
1.2 肺癌化療患者認知功能損害的發生率及其臨床表現
認知功能損害在癌癥化療后患者中發生率可達 47%～96%[8-10]。認知功能包括多個認知功能域，如記憶功能、執行功能、視空間功能、語言功能、計算功能等。不同的功能域受損，造成的認知功能損害的表現不一。Komaki 等[10]通過認知功能測試發現，在小細胞肺癌患者中最常見的損傷是語言記憶，其次是額葉功能障礙和精細運動失調。李宜敏等[11]在研究中發現化療加重了非小細胞肺癌患者的認知損害，其中以語言能力和記憶力受到的影響最明顯。馬爾塔西蒙研究發現化療對非小細胞肺癌患者認知功能損傷最大的是視空間能力和語音流暢性[12]。
2 肺癌患者 CRCI 的評估方法
臨床評估 CRCI 常用的方法包括：主觀評估、神經心理學測驗和神經影像學評估。
2.1 主觀評估法
主觀評估法是臨床評估 CRCI 的首選方法[13]。采用癌癥治療功能評估-認知功能量表進行評估[14]。該量表由 37 個項目組成，總體認知功能是 4 個分量表的總和，即感知認知障礙、對生活質量的影響、他人的評論和感知認知能力。分數越高表明認知功能越好（即主觀認知障礙越低）。量表開發者推薦感知認知障礙的分數作為首選結果[15]。在臨床上，患者主觀評估報告常提示認知問題，但神經心理學測試得分卻在正常范圍內，這通常歸因于焦慮、抑郁等心理因素，以及疲勞或失眠等，影響了感知的認知評估[16]。
2.2 神經心理學測試
神經心理學測試是指對感知覺、運動、言語、注意、記憶、思維等腦功能進行評估的神經心理學的重要研究方法之一。目前常用的神經心理學測試方法有：蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、簡易精神狀態檢查表（Mini-mental State Examination，MMSE）、韋克斯勒成人智力量表、霍普金斯詞匯學習測驗-修訂版、畫鐘測驗、手指敲擊測驗、色彩跟蹤測試等。其中，MoCA、MMSE、畫鐘試驗是最常用的 3 種測試方法。MoCA 被用來評估總體認知功能，包括方向、注意力、記憶和語言等，敏感性較高，但檢查者使用 MoCA 的技巧和經驗、檢查的環境、患者的情緒及精神狀態等均會對檢查分值產生影響[17]。MMSE 是最普及的認知障礙篩查工具之一，可操作性強、耗時短，但其缺少對認知功能詳細檢查的內容，且容易受到患者教育程度的影響[18]。畫鐘試驗簡單易行，受環境和文化程度影響小，但其特異性和敏感性均不高[19]。
由于大腦是一個復雜的系統，腦的功能涉及多個不同區域的共同參與，并且大腦具有很強的可塑性。因此，對神經心理測驗結果作分析及解釋時，必須對所有測驗結果及資料包括臨床表現做全面綜合地考慮，才能做出可靠準確的評估，在臨床上具有更大的意義。
2.3 神經影像學評估
隨著影像生物技術的發展，在神經結構影像學研究的基礎上，腦功能成像（functional MRI，fMRI）、正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）等大型精準檢查逐漸應用于腦認知功能的研究。fMRI 與 PET 是通過測驗被試者在化療后的大腦半球完整性和灰質密度，來探討與認知功能相關的特定腦區（如前額葉皮質、海馬）的活動變化從而探討 CRCI 的潛在機制。有研究證明，執行功能損傷與前額皮質的體積和厚度有關；認知控制障礙與前扣帶回皮質激活增加相關；情節記憶障礙與海馬減少相關[20]。近年來，一些使用神經成像（磁共振成像）技術的研究報告了與化療相關的大腦結構變化，包括早期彌漫性灰質減少和白質退化等，且發現這種變化具有持續性[21]。
傳統觀點往往認為大腦的器質性病變必然會導致其大腦功能性的改變。但有研究指出，大腦的器質性病變并不一定導致大腦的功能性改變，由于大腦具有較強的代償功能，使得大腦中一些不具有特異性功能的區域受損后完全可以由其他相應的區域來代償，而使其功能并不表現出明顯的差異。同樣，大腦的功能性改變也不一定是由大腦器質性病變引起的。因此，多數學者建議采用結構磁共振成像和神經心理學綜合評估的方法。
3 肺癌 CRCI 的影響因素
3.1 腫瘤本身的因素
肺癌的神經系統損傷比較常見，有些甚至先于肺癌表現。在對癌癥患者化療前行認知評估測試，發現約有 37% 的患者出現認知功能損傷[22]。其中燕麥細胞癌和中間型細胞癌可能起源于神經外胚層的嗜銀細胞，該包漿內含有神經分泌型顆粒，能分泌五羥色胺、兒茶酚胺、緩激肽等物質，引起認知功能損害。此外腫瘤細胞通過引發神經系統局部免疫反應造成神經細胞脫髓鞘從而影響認知功能[23]。Zhang 等[24]通過對 239 例肺癌患者化療前行 PET 掃描發現，患者的內臟-腦信號轉導通路（雙側島葉、殼核、蒼白球、丘腦等）是葡萄糖高代謝區，視空間功能區（側頂上小葉、雙側頂下小葉和左側梭狀）屬于葡萄糖低代謝區。癌癥病因學中的神經生物學觀點認為癌癥信息通過神經和體液途徑傳遞到大腦，大腦又通過神經內分泌系統調節腫瘤的生長，兩者呈雙向關系[25]。因此，肺癌患者大腦中葡萄糖代謝的變化可能是腦組織與腫瘤通過神經內分泌系統調節的結果，提示肺癌患者在化療前神經功能就已出現改變。
3.2 化療相關因素
接受化療的肺癌患者的一些認知問題比僅接受局部治療（如放療、手術）的患者更嚴重。化療引起的認知問題會對日常生活活動產生負面影響，例如工作表現及社會交往等[26]。Nagasaka 等[27]在研究化療對肺癌患者影響的研究中發現，化療對肺癌患者認知的影響與肺癌的分期、化療方案及化療的周期有關。化療對Ⅱ、Ⅲ期肺癌患者認知功能的影響要優于Ⅰ期（不推薦化療）和Ⅳ期肺癌患者；以順鉑為基礎化療藥物比卡鉑更有益處；對于非鱗狀細胞肺癌患者，順鉑聯合培美曲塞的化療方案較順鉑聯合長春瑞濱、多西他賽、吉西他濱等對肺癌患者的神經毒性更小。另外，肺癌患者在手術后 8～10 周接受化療相較于 10 周后接受化療，對神經系統的影響更小。
目前研究也認為腫瘤本身因素和化療是影響患者認知功能損傷的重要因素。此外，患者的年齡、性別、體質量指數、尿酸、炎癥因子、抑郁狀態、睡眠狀態等相關個體因素也會對患者認知功能改變產生一定影響[10]。
4 化療致肺癌患者認知損害的機制
4.1 不同化療藥物的作用特點及其造成認知功能損傷的機制
肺癌最常用的化療藥物為鉑類，鉑類藥物為細胞周期性非特異性藥物，其可導致海馬內內源性 tau 簇數量顯著增加，造成海馬神經損傷，且 tau 簇數量的增加與肺癌患者認知能力下降有關[28]。其他化療藥物如氟尿嘧啶和紫杉醇均能少量通過血腦屏障，分解髓鞘完整性，引起海馬神經退行性病變[29]，海馬神經病變已被確定為許多神經疾病中行為改變和認知損傷的原因，包括阿爾茨海默病、重度抑郁癥等[30]。而多柔比星進入大腦后，通過破壞線粒體并誘導過氧化物酶體來促進氧化應激的發生，從而導致細胞 DNA 損傷和功能障礙。同時，多柔比星可誘導血漿和腦中腫瘤壞死因子-α 升高，從而導致中樞神經系統毒性。蒽環類化療藥物誘導氧化應激和促炎細胞因子的釋放，使得患者語言記憶受損，左前突神經元的功能連通性降低[31]。
綜上，化療藥物可直接和間接對神經細胞產生損傷，進而對認知功能產生影響。一些化療藥物能穿過血腦屏障，其神經毒性作用可直接損傷神經細胞，甚至引起神經細胞的死亡。也可以間接通過誘發產生炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、γ 干擾素和白細胞介素-6），間接對神經系統造成損害。因此，減少化療藥物對各個區域神經細胞直接損傷和炎癥因素釋放的干預措施將有助于肺癌患者化療后認知功能的恢復。
4.2 化療影響肺癌患者生活質量間接影響認知功能
化療會引起多系統功能障礙，對機體產生不良影響，致患者生活質量下降間接地導致認知障礙。化療藥物常可引起惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、出血、感染等[32]。李淑芳等[33]在對 58 例肺癌化療患者的跟蹤調查及生活質量報告中發現，與化療前相比，患者的社會功能下降，總體生活質量下降。既往多數研究也都認為認知功能與生活質量存在相關性[34]，因此可以認為，化療對肺癌患者生活質量的影響將導致患者認知功能受損。
5 肺癌患者 CRCI 的治療方法
思維導圖又稱心智圖，是以放射性思考為基礎的思維模式，將人的線型語言、邏輯思維轉化為空間圖形，彌補了語言在思考表達上的單一性和線性不足，能夠有效集中信息并引導記憶，有利于學習者對概念的理解和記憶[35]。Tan 等[36]實施了一項隨機對照試驗，將 136 例接受化療的肺癌患者分為兩組，干預組接受思維導圖形式的認知教育，對照組接受常規教育，在以思維導圖形式進行認知教育干預后，干預組認知功能的得分更高。同樣，有學者將思維導圖引入臨床護理實踐，也取得一定的臨床效果[37]，因此對于肺癌患者，思維導圖形式的認知教育可應用于改善化療后的認知功能[38]，為改善肺癌化療患者認知功能提供新的治療思路。
此外，國際上推薦攝入富含堅果、蔬菜和水果的飲食，它們能夠幫助肺癌患者增強記憶力進而改善認知功能[39]。運動已被證明能夠降低認知下降的發生率，并改善包括健康老年人、阿爾茨海默病和帕金森病患者在內的臨床前和臨床人群的認知能力[40]。研究顯示肺癌患者的認知功能與抑郁情緒有關，肺癌患者普遍具有抑郁情緒，且抑郁情緒可進一步加重認知障礙[18-19]，因此建立由醫療、護理、社工、心理治療師、營養師等多學科成員組成的治療小組，在肺癌患者化療過程中進行及時有效的心理疏導將至關重要，不僅會影響肺癌患者治療的信心和配合度，也會對其生存時間、生活質量以及治療療效產生一定影響。
目前對于 CRCI 沒有特效的治療方法，雖然思維導圖療法、合理飲食、體育鍛煉以及心理疏導等治療方法在一定程度上能夠幫助肺癌患者化療后認知功能的恢復，但因其治療周期長、治療效果不確切以及治療效果受諸多因素影響等原因，目前在臨床未能廣泛開展。
6 結語
隨著我國肺癌發病人群的增多，化療適應人群的不斷拓展，CRCI 人群也必將越來越多。隨著對 CRCI 研究的不斷深入以及相關診斷和治療水平的不斷提高，CRCI 越來越得到臨床工作者的重視，對其及時有效的治療可以大大改善患者臨床癥狀，提高患者生存質量。
肺癌是目前世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，據《2018 全球癌癥統計數據》報告的估算，2018 年肺癌的發病人數超過 200 萬，死亡人數超過 170 萬[1]。2018 年國家癌癥中心報道，肺癌位居我國惡性腫瘤發病的首位[2]，成為嚴重威脅人們生命健康的社會問題。由于肺癌早期癥狀不明顯，多數患者就診時已處于中晚期，此時常采用放射治療（放療）、化學治療（化療）為主的綜合治療。在肺癌的化療中，常采用以順鉑為基礎化療藥物的聯合治療方案，聯合的藥物包括多西他賽、吉西他濱等[3]。但研究發現，肺癌患者在化療期間毒副作用發生率為 40.3%，涉及到消化系統、血液系統、呼吸系統及神經系統等，其中化療引起肺癌患者認知功能損傷的情況受到廣泛關注[4]。化療引起的認知功能障礙（chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI）又稱“化學腦”，是一種公認的臨床綜合征，是指腦部無原發性或轉移性腫瘤的癌癥患者在接受化療期間或化療后出現的輕微認知功能下降。CRCI 的研究開始于 20 世紀 70 年代，但直到 20 世紀 90 年代國際上才出現對 CRCI 的一致性重要認識[5]。本文將通過關注肺癌 CRCI 的臨床研究，綜合闡述肺癌患者 CRCI 的臨床特點、評估方法、影響因素、發生機制及預防策略，為臨床醫師的臨床決策提供依據和幫助。
1 化療對肺癌患者的重要性及肺癌 CRCI 的臨床特點
1.1 肺癌患者化療的重要性
化療是肺癌患者重要的治療手段。中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018 版）建議除了少數Ⅰ期肺癌患者手術后可隨訪觀察，其他分期肺癌患者均建議行輔助化療，必要時輔助放療[3]。在一項包括 4 584 例肺癌患者以順鉑為基礎的輔助化療試驗中顯示，肺癌患者生存率明顯提高，2 年絕對生存率提高了 3%，5 年絕對生存率提高了 5%[6]。在歐洲的一項實驗中，評估順鉑聯合長春瑞濱對Ⅲ期肺癌患者的療效，與完全切除腫瘤的ⅠB 期肺癌患者的結果相比較，5 年絕對生存率提高了 8.6%[7]。綜上，化療對于提高肺癌患者生存率有著極其重要的作用。
1.2 肺癌化療患者認知功能損害的發生率及其臨床表現
認知功能損害在癌癥化療后患者中發生率可達 47%～96%[8-10]。認知功能包括多個認知功能域，如記憶功能、執行功能、視空間功能、語言功能、計算功能等。不同的功能域受損，造成的認知功能損害的表現不一。Komaki 等[10]通過認知功能測試發現，在小細胞肺癌患者中最常見的損傷是語言記憶，其次是額葉功能障礙和精細運動失調。李宜敏等[11]在研究中發現化療加重了非小細胞肺癌患者的認知損害，其中以語言能力和記憶力受到的影響最明顯。馬爾塔西蒙研究發現化療對非小細胞肺癌患者認知功能損傷最大的是視空間能力和語音流暢性[12]。
2 肺癌患者 CRCI 的評估方法
臨床評估 CRCI 常用的方法包括：主觀評估、神經心理學測驗和神經影像學評估。
2.1 主觀評估法
主觀評估法是臨床評估 CRCI 的首選方法[13]。采用癌癥治療功能評估-認知功能量表進行評估[14]。該量表由 37 個項目組成，總體認知功能是 4 個分量表的總和，即感知認知障礙、對生活質量的影響、他人的評論和感知認知能力。分數越高表明認知功能越好（即主觀認知障礙越低）。量表開發者推薦感知認知障礙的分數作為首選結果[15]。在臨床上，患者主觀評估報告常提示認知問題，但神經心理學測試得分卻在正常范圍內，這通常歸因于焦慮、抑郁等心理因素，以及疲勞或失眠等，影響了感知的認知評估[16]。
2.2 神經心理學測試
神經心理學測試是指對感知覺、運動、言語、注意、記憶、思維等腦功能進行評估的神經心理學的重要研究方法之一。目前常用的神經心理學測試方法有：蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、簡易精神狀態檢查表（Mini-mental State Examination，MMSE）、韋克斯勒成人智力量表、霍普金斯詞匯學習測驗-修訂版、畫鐘測驗、手指敲擊測驗、色彩跟蹤測試等。其中，MoCA、MMSE、畫鐘試驗是最常用的 3 種測試方法。MoCA 被用來評估總體認知功能，包括方向、注意力、記憶和語言等，敏感性較高，但檢查者使用 MoCA 的技巧和經驗、檢查的環境、患者的情緒及精神狀態等均會對檢查分值產生影響[17]。MMSE 是最普及的認知障礙篩查工具之一，可操作性強、耗時短，但其缺少對認知功能詳細檢查的內容，且容易受到患者教育程度的影響[18]。畫鐘試驗簡單易行，受環境和文化程度影響小，但其特異性和敏感性均不高[19]。
由于大腦是一個復雜的系統，腦的功能涉及多個不同區域的共同參與，并且大腦具有很強的可塑性。因此，對神經心理測驗結果作分析及解釋時，必須對所有測驗結果及資料包括臨床表現做全面綜合地考慮，才能做出可靠準確的評估，在臨床上具有更大的意義。
2.3 神經影像學評估
隨著影像生物技術的發展，在神經結構影像學研究的基礎上，腦功能成像（functional MRI，fMRI）、正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）等大型精準檢查逐漸應用于腦認知功能的研究。fMRI 與 PET 是通過測驗被試者在化療后的大腦半球完整性和灰質密度，來探討與認知功能相關的特定腦區（如前額葉皮質、海馬）的活動變化從而探討 CRCI 的潛在機制。有研究證明，執行功能損傷與前額皮質的體積和厚度有關；認知控制障礙與前扣帶回皮質激活增加相關；情節記憶障礙與海馬減少相關[20]。近年來，一些使用神經成像（磁共振成像）技術的研究報告了與化療相關的大腦結構變化，包括早期彌漫性灰質減少和白質退化等，且發現這種變化具有持續性[21]。
傳統觀點往往認為大腦的器質性病變必然會導致其大腦功能性的改變。但有研究指出，大腦的器質性病變并不一定導致大腦的功能性改變，由于大腦具有較強的代償功能，使得大腦中一些不具有特異性功能的區域受損后完全可以由其他相應的區域來代償，而使其功能并不表現出明顯的差異。同樣，大腦的功能性改變也不一定是由大腦器質性病變引起的。因此，多數學者建議采用結構磁共振成像和神經心理學綜合評估的方法。
3 肺癌 CRCI 的影響因素
3.1 腫瘤本身的因素
肺癌的神經系統損傷比較常見，有些甚至先于肺癌表現。在對癌癥患者化療前行認知評估測試，發現約有 37% 的患者出現認知功能損傷[22]。其中燕麥細胞癌和中間型細胞癌可能起源于神經外胚層的嗜銀細胞，該包漿內含有神經分泌型顆粒，能分泌五羥色胺、兒茶酚胺、緩激肽等物質，引起認知功能損害。此外腫瘤細胞通過引發神經系統局部免疫反應造成神經細胞脫髓鞘從而影響認知功能[23]。Zhang 等[24]通過對 239 例肺癌患者化療前行 PET 掃描發現，患者的內臟-腦信號轉導通路（雙側島葉、殼核、蒼白球、丘腦等）是葡萄糖高代謝區，視空間功能區（側頂上小葉、雙側頂下小葉和左側梭狀）屬于葡萄糖低代謝區。癌癥病因學中的神經生物學觀點認為癌癥信息通過神經和體液途徑傳遞到大腦，大腦又通過神經內分泌系統調節腫瘤的生長，兩者呈雙向關系[25]。因此，肺癌患者大腦中葡萄糖代謝的變化可能是腦組織與腫瘤通過神經內分泌系統調節的結果，提示肺癌患者在化療前神經功能就已出現改變。
3.2 化療相關因素
接受化療的肺癌患者的一些認知問題比僅接受局部治療（如放療、手術）的患者更嚴重。化療引起的認知問題會對日常生活活動產生負面影響，例如工作表現及社會交往等[26]。Nagasaka 等[27]在研究化療對肺癌患者影響的研究中發現，化療對肺癌患者認知的影響與肺癌的分期、化療方案及化療的周期有關。化療對Ⅱ、Ⅲ期肺癌患者認知功能的影響要優于Ⅰ期（不推薦化療）和Ⅳ期肺癌患者；以順鉑為基礎化療藥物比卡鉑更有益處；對于非鱗狀細胞肺癌患者，順鉑聯合培美曲塞的化療方案較順鉑聯合長春瑞濱、多西他賽、吉西他濱等對肺癌患者的神經毒性更小。另外，肺癌患者在手術后 8～10 周接受化療相較于 10 周后接受化療，對神經系統的影響更小。
目前研究也認為腫瘤本身因素和化療是影響患者認知功能損傷的重要因素。此外，患者的年齡、性別、體質量指數、尿酸、炎癥因子、抑郁狀態、睡眠狀態等相關個體因素也會對患者認知功能改變產生一定影響[10]。
4 化療致肺癌患者認知損害的機制
4.1 不同化療藥物的作用特點及其造成認知功能損傷的機制
肺癌最常用的化療藥物為鉑類，鉑類藥物為細胞周期性非特異性藥物，其可導致海馬內內源性 tau 簇數量顯著增加，造成海馬神經損傷，且 tau 簇數量的增加與肺癌患者認知能力下降有關[28]。其他化療藥物如氟尿嘧啶和紫杉醇均能少量通過血腦屏障，分解髓鞘完整性，引起海馬神經退行性病變[29]，海馬神經病變已被確定為許多神經疾病中行為改變和認知損傷的原因，包括阿爾茨海默病、重度抑郁癥等[30]。而多柔比星進入大腦后，通過破壞線粒體并誘導過氧化物酶體來促進氧化應激的發生，從而導致細胞 DNA 損傷和功能障礙。同時，多柔比星可誘導血漿和腦中腫瘤壞死因子-α 升高，從而導致中樞神經系統毒性。蒽環類化療藥物誘導氧化應激和促炎細胞因子的釋放，使得患者語言記憶受損，左前突神經元的功能連通性降低[31]。
綜上，化療藥物可直接和間接對神經細胞產生損傷，進而對認知功能產生影響。一些化療藥物能穿過血腦屏障，其神經毒性作用可直接損傷神經細胞，甚至引起神經細胞的死亡。也可以間接通過誘發產生炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、γ 干擾素和白細胞介素-6），間接對神經系統造成損害。因此，減少化療藥物對各個區域神經細胞直接損傷和炎癥因素釋放的干預措施將有助于肺癌患者化療后認知功能的恢復。
4.2 化療影響肺癌患者生活質量間接影響認知功能
化療會引起多系統功能障礙，對機體產生不良影響，致患者生活質量下降間接地導致認知障礙。化療藥物常可引起惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、出血、感染等[32]。李淑芳等[33]在對 58 例肺癌化療患者的跟蹤調查及生活質量報告中發現，與化療前相比，患者的社會功能下降，總體生活質量下降。既往多數研究也都認為認知功能與生活質量存在相關性[34]，因此可以認為，化療對肺癌患者生活質量的影響將導致患者認知功能受損。
5 肺癌患者 CRCI 的治療方法
思維導圖又稱心智圖，是以放射性思考為基礎的思維模式，將人的線型語言、邏輯思維轉化為空間圖形，彌補了語言在思考表達上的單一性和線性不足，能夠有效集中信息并引導記憶，有利于學習者對概念的理解和記憶[35]。Tan 等[36]實施了一項隨機對照試驗，將 136 例接受化療的肺癌患者分為兩組，干預組接受思維導圖形式的認知教育，對照組接受常規教育，在以思維導圖形式進行認知教育干預后，干預組認知功能的得分更高。同樣，有學者將思維導圖引入臨床護理實踐，也取得一定的臨床效果[37]，因此對于肺癌患者，思維導圖形式的認知教育可應用于改善化療后的認知功能[38]，為改善肺癌化療患者認知功能提供新的治療思路。
此外，國際上推薦攝入富含堅果、蔬菜和水果的飲食，它們能夠幫助肺癌患者增強記憶力進而改善認知功能[39]。運動已被證明能夠降低認知下降的發生率，并改善包括健康老年人、阿爾茨海默病和帕金森病患者在內的臨床前和臨床人群的認知能力[40]。研究顯示肺癌患者的認知功能與抑郁情緒有關，肺癌患者普遍具有抑郁情緒，且抑郁情緒可進一步加重認知障礙[18-19]，因此建立由醫療、護理、社工、心理治療師、營養師等多學科成員組成的治療小組，在肺癌患者化療過程中進行及時有效的心理疏導將至關重要，不僅會影響肺癌患者治療的信心和配合度，也會對其生存時間、生活質量以及治療療效產生一定影響。
目前對于 CRCI 沒有特效的治療方法，雖然思維導圖療法、合理飲食、體育鍛煉以及心理疏導等治療方法在一定程度上能夠幫助肺癌患者化療后認知功能的恢復，但因其治療周期長、治療效果不確切以及治療效果受諸多因素影響等原因，目前在臨床未能廣泛開展。
6 結語
隨著我國肺癌發病人群的增多，化療適應人群的不斷拓展，CRCI 人群也必將越來越多。隨著對 CRCI 研究的不斷深入以及相關診斷和治療水平的不斷提高，CRCI 越來越得到臨床工作者的重視，對其及時有效的治療可以大大改善患者臨床癥狀，提高患者生存質量。