血管性癡呆是我國最常見的癡呆類型之一，如何更好地預防和治療血管性癡呆仍是目前未解決的問題，而血管性癡呆的發病風險預測因子可能有利于為臨床提供具有針對性的預防方案，從而早期干預血管性癡呆的發展進程。該文從血液標志物、基于疾病特征的預測因子、基于評估工具和神經心理學測試的預測因子、基于活動功能障礙的預測因子這 4 個方面對血管性癡呆預測因子的研究現況進行綜述，旨在為將來建立適合我國國情的血管性癡呆患者風險預測模型提供依據。
引用本文： 湯愛潔, 吳茜. 血管性癡呆發病風險預測因子的研究進展. 華西醫學, 2021, 36(2): 260-264. doi: 10.7507/1002-0179.201911143 復制
血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認知和行為等腦區低灌注的腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征，是繼阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的第二大最常見癡呆之一，在亞洲約占癡呆病例的 30%[1-2]。隨著年齡的增加，VaD 的患病風險大約每 5.3 年增加 1 倍，嚴重影響患者的生存質量和生命健康，給家庭和社會帶來沉重負擔[3-4]。有研究表明，VaD 的自然病程相較 AD 更嚴重，生存率更短，遠期預后更差[5]。VaD 目前缺乏明確有效的治療方法，因此加強對 VaD 的早期預防、早期干預顯得尤為重要[6]。VaD 風險預測因子可幫助早期識別風險人群，區分不同癡呆亞型，并有針對性地開展預防工作，進而降低 VaD 的發生率。目前國內已有針對癡呆預測模型的研究，但主要針對 AD 或老年性癡呆，對 VaD 及其他亞型癡呆的預測研究較少。鑒于此，本文針對現有 VaD 特異性風險預測因子進行綜述，旨在對 VaD 風險預測模型的發展趨勢進行分析，為將來建立適合我國國情的 VaD 患者風險預測模型提供依據。
1 血液標志物
1.1 激素類標志物
2010 年巴塞爾大學的研究小組發現，下丘腦分泌的和肽素（copeptin）可作為一種新的生物標志物對預測卒中發作發揮重要作用[7]。而 Nilsson 等[8]首次將和肽素納入癡呆風險預測模型，發現和肽素的基線水平可預測 VaD 的發生。2014 年，Hagstr?m 等[9]等對瑞典 1 404 名老年人進行 15 年的隨訪研究，發現血漿甲狀旁腺激素不僅可以預測 VaD，而且可以作為預測腦小血管疾病的神經影像學指標。2017 年，美國學者 Holm 等[10]提出將血漿中 N 端前列腺抑素（N-terminal prosomatostatin）納入風險預測模型，結果發現，N 端前列腺抑素的血漿濃度升高可預測社區居住的老年人中 VaD 的發展。同年，瑞典學者 Quinlan 等[11]把血清胰島素樣生長因子-1 納入風險預測模型，研究發現低血清胰島素樣生長因子-1 與 VaD 風險增加相關。綜上，激素類標志物隨訪時間較長，可以用于長期預測社區老年人 VaD 的發生。
1.2 小分子酶類標志物
微 RNA 是一類非編碼小分子 RNA，存在血液中具有高度穩定性，有研究表明，微 RNA 可以作為檢測急性心肌梗死和神經退行性疾病的有力生物標志物[12]。2017 年印度學者 Prabhakar 等[13]將微 RNA 納入風險預測模型，結果發現，有 4 種微 RNA（miR-409-3p、miR-502-3p、miR-486-5p 和 miR-451a）可以用作鑒定小血管 VaD 的有價值的血液標志物，這些微 RNA 的靈敏度分別為 76%、75%、75% 和 70%，特異度分別為 89%、89%、83% 和 75%，受試者操作特征曲線下面積分別為 0.94、0.92、0.90 和 0.86。還有研究表明，對氧磷酶-1 與氧化應激、炎癥和動脈粥樣硬化相關[14]。意大利學者 Cervellati 等[15]將對氧磷酶-1 納入風險預測模型，結果發現，在輕度認知功能障礙患者中，低對氧磷酶-1 活性有助于預測易患 VaD 的個體。此外，Von Zglinicki 等[16]研究發現，VaD 組患者的端粒酶長度明顯短于無 VaD 組，端粒長度是 VaD 發生風險的獨立預測因子。然而，小分子酶類雖然檢測 VaD 的特異度較好，但是檢測程序復雜，臨床不易獲取，實施難度相對較大。
1.3 心血管類標志物
由于很多心血管危險因素都與癡呆的發展有關，近年來，心血管類生物標志物與癡呆的關聯研究已成為熱點[17-18]。脂肪酸結合蛋白主要在心臟和骨骼肌中表達，2013 年瑞典 Olsson 等[19]將腦脊液中的脂肪酸結合蛋白水平納入風險預測模型，結果發現，脂肪酸結合蛋白對 VaD 的發生有預測價值。而尿酸長期以來被認為是導致心血管疾病的重要原因，2016 年中國學者 Xu 等[20]將年齡、膽固醇、尿酸、血清肌酐等納入模型，結果發現，與 VaD 組相比，非 VaD 組的血清尿酸水平明顯較低，尿酸可作為 VaD 的預測指標。2017 年，瑞典學者 Holm 等[21]提出將中段心房利鈉肽原、C 端內皮素-1 和腎上腺髓質素前體中段肽納入風險預測模型，結果發現，C 端內皮素-1 的明顯增加提示 VaD 的風險更高，腎上腺髓質素前體中段肽的血漿濃度升高是 VaD 的獨立預測因子。近年來，還有學者把血清氨基末端腦鈉肽前體[22]、C 反應蛋白[23]納入癡呆風險預測模型，發現它們均可顯著提高對 VaD 發生的預測能力。然而，由于在 AD 患者中也常出現心血管類合并癥，因此使用心血管類標志物預測疾病發生時可能無法區分 AD 與 VaD，這增加了對癡呆的診斷與鑒別的難度[24]。
2 基于疾病特征的預測因子
2.1 心腦血管疾病
VaD 的主要病理機制是當腦灌注不足，代謝率下降，腦損害范圍達到一定程度后，即發生 VaD，以反復發生缺血性腦梗死的患者最為多見[25]。研究表明，缺血性或出血性腦血管疾病引起的腦損傷可以導致認知功能下降和 VaD[26]。同樣，腦血管疾病可能會導致易感腦區域灌注不足，從而引起 VaD。我國學者李斌[27]把 138 例腦血管病后遺癥患者納入研究，結果表明，VaD 的發生與腦梗死灶的數量、面積及部位密切相關，病程較長、反復發生腦梗死的患者更容易出現 VaD 后遺癥。此外，隨著個體的衰老，白質變化頻繁發生，并與老年癡呆和認知功能下降有關，因此有學者將白質變化嚴重程度與 VaD 聯系起來[28]。歐洲學者 Verdelho 等[29]將 639 名有任何白質變化的受試者納入研究，發現白質變化嚴重程度可獨立于年齡、教育程度和內側顳葉萎縮預測認知功能下降，而卒中史、白質變化嚴重程度和內側顳葉萎縮可預測 VaD。2016 年，Emdin 等[30]在 428 萬人群中開展一項前瞻性隊列研究，觀察到正常收縮壓與 VaD 風險之間的關聯隨著年齡的增長而降低，收縮壓可以預測癡呆的 5 年發生風險。因此，臨床上或可將心血管疾病與心血管類標志物結合，以提高診斷 VaD 的靈敏度和特異度。
2.2 代謝疾病
癡呆患者中 2 型糖尿病的發生率為 13%～20%，可以獨立預測認知功能下降[31]。英國學者 Chatterjee 等[32]的研究指出，女性糖尿病者患 VaD 的風險比男性高 19%。而學者 Liu 等[33]也發現在女性 VaD 患者中，發生糖尿病的可能性較高。近些年還有學者把高同型半胱氨酸血癥[34]、高膽固醇血癥[35]納入風險預測模型，因為這些疾病均可導致認知功能下降。Whitmer 等[36]在一項大型隊列研究中，將體質量指數納入風險預測模型，結果表明，肥胖中年人（體質量指數≥30 kg/m2）患 VaD 的風險是體質量指數正常中年人的 5 倍，因此體質量指數能夠預測 VaD 的發生。綜上，糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等代謝疾病在老年人中發病率較高，這類代謝疾病易于監測和診斷，通過用藥或調整生活習慣改善這類疾病，或許能夠降低 VaD 發生風險。
2.3 其他疾病
睡眠障礙會增加癡呆的發生風險，英國學者 Elwood 等[37]把睡眠障礙和白天嗜睡納入風險預測模型，在校正其他因素后發現，嚴重的白天嗜睡和睡眠障礙可以預測 VaD。2012 年，法國學者 Avila-Funes 等[38]對 3 個城市 584 位老年人進行 7 年的隨訪研究，將虛弱納入風險預測模型，發現虛弱與 VaD 的發生獨立相關，能夠預測 VaD 發生。而隨著對 VaD 的深入了解，更多學者關注心理狀態與 VaD 的相關性，2020 年一項 meta 分析顯示，焦慮人群患 VaD 的風險是非焦慮人群的 1.65 倍[39]，此外，Holmquist 等[40]發現，抑郁能夠預測 VaD 的發生，與 AD 相比，抑郁與 VaD 的關聯性更強。韓國學者 Lee[41]側重于散發性 VaD，首次將個體基因易感性納入風險預測模型，發現多基因會導致散發性 VaD，而個體遺傳易感性的相對程度反映了其在基因組中的綜合多基因因素。綜上，目前對疾病預測因子與 VaD 發生關系的探討由深入淺，疾病種類日趨廣泛且更加注重社會心理因素對 VaD 的作用，但由于不同癡呆亞型之間存在共性，疾病預測因子對 VaD 識別的特異度相對較差。
3 基于評估工具和神經心理學測試的預測因子
2012 年我國學者孫亮等[42]開展關于 VaD 的獨立預測因子研究，將簡明精神狀態檢查量表納入研究，結果表明，早期簡明精神狀態檢查量表評分中計算這一亞項為 VaD 發生的獨立預測因子。2016 年，Chou 等[43]將 CHADS2（congestive heart failure，hypertension，age>75 y，diabetes mellitus，prior stroke or transient ischemic attack）評估工具納入風險預測模型，發現 CHADS2 評分可以作為心房顫動患者中 VaD 發生的有效預測指標。2017 年，韓國學者 Lim 等[44]將美國國立神經疾病和卒中研究院-加拿大卒中網 5 min 神經心理學測試納入風險預測模型，結果表明，該評分是卒中后發生 VaD 的重要預測指標（靈敏度為 0.82，特異度為 0.67）。Framingham 危險評分是用于預測 10 年內冠狀動脈心臟病發病風險的工具，Clerici 等[45]發現，同時存在白質病變和高 Framingham 危險評分可以使癡呆的發生風險增加 1 倍。2017 年，中國學者 Li 等[46]將 Framingham 危險評分納入風險預測模型，發現年齡、Framingham 危險評分和白質病變是 VaD 的獨立預測因素，Framingham 危險評分對 VaD 診斷具有中等預測價值。K?hler 等[47]將 90 項癥狀自評量表評分納入風險預測模型，發現 90 項癥狀自評量表評分越高，則患 VaD 風險越高，90 項癥狀自評量表評分可以預測 VaD 發生。目前評估工具和神經心理學測試主要體現在認知、心腦血管疾病、心理狀態這 3 個方面，而這 3 個方面與 VaD 的發生存在一定聯系，此外，探討評估工具中某一具體條目能否特異性識別 VaD 的發生可能是未來研究的方向之一。
4 基于活動功能障礙的預測因子
執行功能障礙是 VaD 患者中最明顯的認知缺陷[48]。2002 年，布朗克斯老齡化研究報道，未患癡呆的老年人神經系統步態異常預示了 21 年內發生 VaD 的風險[49]。2004 年，Boyle 等[50]首次將執行功能障礙納入風險預測模型，對 28 名 VaD 患者進行 3 種執行功能測試和 MRI 檢查，在基線評估時得出皮質下神經病理學定量評分，之后在 1 年隨訪時，使用工具性日常生活活動量表來評估受試者活動能力，結果表明，執行功能障礙是 VaD 患者未來功能下降的重要且有說服力的預測指標。2007 年，美國學者 Verghese 等[51]將高危神經步態綜合征（high-risk neurological gait syndrome）納入風險預測模型，探討其在 399 名非癡呆老年人中能否預測 3 年和 5 年內 VaD 的發生，結果顯示，14 名受試者在 3 年內發生 VaD，25 名受試者在 5 年內發生 VaD，提示高危神經步態綜合征患者 5 年內發生 VaD 的風險較高。而 2017 年的研究表明，步態和認知密切相關，步態分析有助于認知障礙的診斷和預后，但是兩者的相互關系及其機制尚不清楚[52]，但因老年人中步態障礙的發生率較高，早期識別異常步態并及早進行干預，可能對預防 VaD 發生有重要作用。
5 小結與展望
綜上所述，既往我國對 VaD 預測因子的研究相對較少，缺少大型前瞻性隊列研究，國外對 VaD 風險預測因子的研究起步早，但研究更多聚焦于神經心理學、臨床表現及影像學的變化[28]。從研究類型來看，我國學者更多把評估工具納入研究，尋找其中的預測因子，國外主要通過某種血液標志物異常來預測 VaD 的發生，其中以研究心血管標志物較多，但是對于我國一些社區人群或者腦血管疾病出院后的患者，這些預測指標不易被采集，檢測有難度且成本很高，所以血液標志物檢測在社區應用有一定難度。但是目前對 VaD 預測因子的研究缺乏橫向比較，各個預測因子之間的預測價值無法直接比較，因此，各個預測因子之間預測價值的比較可能是未來研究的方向之一。從預測時間來看，短期預測主要通過血液標志物實現，而神經心理學測試、活動功能障礙多為遠期預測所用，建議 2 種方式結合應用，可以減少成本，提高預測效率。從不同疾病類型預測因子來看，腦血管疾病是 VaD 的重要預測因子[27]，積極治療缺血性腦血管病變及系統性合并癥，防止腦血管病反復發作，是 VaD 的關鍵預防措施。建議今后學者在國內開展 VaD 預測因子研究時，可充分結合我國老年人群生理心理、疾病、環境以及社會學特征，同時還應綜合考慮心腦血管疾病患者出院后和社區心腦血管基礎疾病患者中預測的可行性，聚焦一些社區方便采集的指標進行篩查和風險預測。此外，建議考慮不同年齡、不同性別對預測模型的影響，根據不同人群選擇不同的預測工具，通過對社區高危人群的風險監測，進行有重點的隨訪，在控制基礎疾病（如卒中、糖尿病、高血壓）的前提下，重點評估認知功能中的執行功能，早期識別并及時進行有效干預。還需注意的是，由于 VaD 與 AD 有很多重疊之處，預測因子也有許多重疊之處，今后需更加注重對 VaD 的特異性針對性研究，區分 2 種不同亞型，這樣才能更好地提供有針對性的治療方案。
血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認知和行為等腦區低灌注的腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征，是繼阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的第二大最常見癡呆之一，在亞洲約占癡呆病例的 30%[1-2]。隨著年齡的增加，VaD 的患病風險大約每 5.3 年增加 1 倍，嚴重影響患者的生存質量和生命健康，給家庭和社會帶來沉重負擔[3-4]。有研究表明，VaD 的自然病程相較 AD 更嚴重，生存率更短，遠期預后更差[5]。VaD 目前缺乏明確有效的治療方法，因此加強對 VaD 的早期預防、早期干預顯得尤為重要[6]。VaD 風險預測因子可幫助早期識別風險人群，區分不同癡呆亞型，并有針對性地開展預防工作，進而降低 VaD 的發生率。目前國內已有針對癡呆預測模型的研究，但主要針對 AD 或老年性癡呆，對 VaD 及其他亞型癡呆的預測研究較少。鑒于此，本文針對現有 VaD 特異性風險預測因子進行綜述，旨在對 VaD 風險預測模型的發展趨勢進行分析，為將來建立適合我國國情的 VaD 患者風險預測模型提供依據。
1 血液標志物
1.1 激素類標志物
2010 年巴塞爾大學的研究小組發現，下丘腦分泌的和肽素（copeptin）可作為一種新的生物標志物對預測卒中發作發揮重要作用[7]。而 Nilsson 等[8]首次將和肽素納入癡呆風險預測模型，發現和肽素的基線水平可預測 VaD 的發生。2014 年，Hagstr?m 等[9]等對瑞典 1 404 名老年人進行 15 年的隨訪研究，發現血漿甲狀旁腺激素不僅可以預測 VaD，而且可以作為預測腦小血管疾病的神經影像學指標。2017 年，美國學者 Holm 等[10]提出將血漿中 N 端前列腺抑素（N-terminal prosomatostatin）納入風險預測模型，結果發現，N 端前列腺抑素的血漿濃度升高可預測社區居住的老年人中 VaD 的發展。同年，瑞典學者 Quinlan 等[11]把血清胰島素樣生長因子-1 納入風險預測模型，研究發現低血清胰島素樣生長因子-1 與 VaD 風險增加相關。綜上，激素類標志物隨訪時間較長，可以用于長期預測社區老年人 VaD 的發生。
1.2 小分子酶類標志物
微 RNA 是一類非編碼小分子 RNA，存在血液中具有高度穩定性，有研究表明，微 RNA 可以作為檢測急性心肌梗死和神經退行性疾病的有力生物標志物[12]。2017 年印度學者 Prabhakar 等[13]將微 RNA 納入風險預測模型，結果發現，有 4 種微 RNA（miR-409-3p、miR-502-3p、miR-486-5p 和 miR-451a）可以用作鑒定小血管 VaD 的有價值的血液標志物，這些微 RNA 的靈敏度分別為 76%、75%、75% 和 70%，特異度分別為 89%、89%、83% 和 75%，受試者操作特征曲線下面積分別為 0.94、0.92、0.90 和 0.86。還有研究表明，對氧磷酶-1 與氧化應激、炎癥和動脈粥樣硬化相關[14]。意大利學者 Cervellati 等[15]將對氧磷酶-1 納入風險預測模型，結果發現，在輕度認知功能障礙患者中，低對氧磷酶-1 活性有助于預測易患 VaD 的個體。此外，Von Zglinicki 等[16]研究發現，VaD 組患者的端粒酶長度明顯短于無 VaD 組，端粒長度是 VaD 發生風險的獨立預測因子。然而，小分子酶類雖然檢測 VaD 的特異度較好，但是檢測程序復雜，臨床不易獲取，實施難度相對較大。
1.3 心血管類標志物
由于很多心血管危險因素都與癡呆的發展有關，近年來，心血管類生物標志物與癡呆的關聯研究已成為熱點[17-18]。脂肪酸結合蛋白主要在心臟和骨骼肌中表達，2013 年瑞典 Olsson 等[19]將腦脊液中的脂肪酸結合蛋白水平納入風險預測模型，結果發現，脂肪酸結合蛋白對 VaD 的發生有預測價值。而尿酸長期以來被認為是導致心血管疾病的重要原因，2016 年中國學者 Xu 等[20]將年齡、膽固醇、尿酸、血清肌酐等納入模型，結果發現，與 VaD 組相比，非 VaD 組的血清尿酸水平明顯較低，尿酸可作為 VaD 的預測指標。2017 年，瑞典學者 Holm 等[21]提出將中段心房利鈉肽原、C 端內皮素-1 和腎上腺髓質素前體中段肽納入風險預測模型，結果發現，C 端內皮素-1 的明顯增加提示 VaD 的風險更高，腎上腺髓質素前體中段肽的血漿濃度升高是 VaD 的獨立預測因子。近年來，還有學者把血清氨基末端腦鈉肽前體[22]、C 反應蛋白[23]納入癡呆風險預測模型，發現它們均可顯著提高對 VaD 發生的預測能力。然而，由于在 AD 患者中也常出現心血管類合并癥，因此使用心血管類標志物預測疾病發生時可能無法區分 AD 與 VaD，這增加了對癡呆的診斷與鑒別的難度[24]。
2 基于疾病特征的預測因子
2.1 心腦血管疾病
VaD 的主要病理機制是當腦灌注不足，代謝率下降，腦損害范圍達到一定程度后，即發生 VaD，以反復發生缺血性腦梗死的患者最為多見[25]。研究表明，缺血性或出血性腦血管疾病引起的腦損傷可以導致認知功能下降和 VaD[26]。同樣，腦血管疾病可能會導致易感腦區域灌注不足，從而引起 VaD。我國學者李斌[27]把 138 例腦血管病后遺癥患者納入研究，結果表明，VaD 的發生與腦梗死灶的數量、面積及部位密切相關，病程較長、反復發生腦梗死的患者更容易出現 VaD 后遺癥。此外，隨著個體的衰老，白質變化頻繁發生，并與老年癡呆和認知功能下降有關，因此有學者將白質變化嚴重程度與 VaD 聯系起來[28]。歐洲學者 Verdelho 等[29]將 639 名有任何白質變化的受試者納入研究，發現白質變化嚴重程度可獨立于年齡、教育程度和內側顳葉萎縮預測認知功能下降，而卒中史、白質變化嚴重程度和內側顳葉萎縮可預測 VaD。2016 年，Emdin 等[30]在 428 萬人群中開展一項前瞻性隊列研究，觀察到正常收縮壓與 VaD 風險之間的關聯隨著年齡的增長而降低，收縮壓可以預測癡呆的 5 年發生風險。因此，臨床上或可將心血管疾病與心血管類標志物結合，以提高診斷 VaD 的靈敏度和特異度。
2.2 代謝疾病
癡呆患者中 2 型糖尿病的發生率為 13%～20%，可以獨立預測認知功能下降[31]。英國學者 Chatterjee 等[32]的研究指出，女性糖尿病者患 VaD 的風險比男性高 19%。而學者 Liu 等[33]也發現在女性 VaD 患者中，發生糖尿病的可能性較高。近些年還有學者把高同型半胱氨酸血癥[34]、高膽固醇血癥[35]納入風險預測模型，因為這些疾病均可導致認知功能下降。Whitmer 等[36]在一項大型隊列研究中，將體質量指數納入風險預測模型，結果表明，肥胖中年人（體質量指數≥30 kg/m2）患 VaD 的風險是體質量指數正常中年人的 5 倍，因此體質量指數能夠預測 VaD 的發生。綜上，糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等代謝疾病在老年人中發病率較高，這類代謝疾病易于監測和診斷，通過用藥或調整生活習慣改善這類疾病，或許能夠降低 VaD 發生風險。
2.3 其他疾病
睡眠障礙會增加癡呆的發生風險，英國學者 Elwood 等[37]把睡眠障礙和白天嗜睡納入風險預測模型，在校正其他因素后發現，嚴重的白天嗜睡和睡眠障礙可以預測 VaD。2012 年，法國學者 Avila-Funes 等[38]對 3 個城市 584 位老年人進行 7 年的隨訪研究，將虛弱納入風險預測模型，發現虛弱與 VaD 的發生獨立相關，能夠預測 VaD 發生。而隨著對 VaD 的深入了解，更多學者關注心理狀態與 VaD 的相關性，2020 年一項 meta 分析顯示，焦慮人群患 VaD 的風險是非焦慮人群的 1.65 倍[39]，此外，Holmquist 等[40]發現，抑郁能夠預測 VaD 的發生，與 AD 相比，抑郁與 VaD 的關聯性更強。韓國學者 Lee[41]側重于散發性 VaD，首次將個體基因易感性納入風險預測模型，發現多基因會導致散發性 VaD，而個體遺傳易感性的相對程度反映了其在基因組中的綜合多基因因素。綜上，目前對疾病預測因子與 VaD 發生關系的探討由深入淺，疾病種類日趨廣泛且更加注重社會心理因素對 VaD 的作用，但由于不同癡呆亞型之間存在共性，疾病預測因子對 VaD 識別的特異度相對較差。
3 基于評估工具和神經心理學測試的預測因子
2012 年我國學者孫亮等[42]開展關于 VaD 的獨立預測因子研究，將簡明精神狀態檢查量表納入研究，結果表明，早期簡明精神狀態檢查量表評分中計算這一亞項為 VaD 發生的獨立預測因子。2016 年，Chou 等[43]將 CHADS2（congestive heart failure，hypertension，age>75 y，diabetes mellitus，prior stroke or transient ischemic attack）評估工具納入風險預測模型，發現 CHADS2 評分可以作為心房顫動患者中 VaD 發生的有效預測指標。2017 年，韓國學者 Lim 等[44]將美國國立神經疾病和卒中研究院-加拿大卒中網 5 min 神經心理學測試納入風險預測模型，結果表明，該評分是卒中后發生 VaD 的重要預測指標（靈敏度為 0.82，特異度為 0.67）。Framingham 危險評分是用于預測 10 年內冠狀動脈心臟病發病風險的工具，Clerici 等[45]發現，同時存在白質病變和高 Framingham 危險評分可以使癡呆的發生風險增加 1 倍。2017 年，中國學者 Li 等[46]將 Framingham 危險評分納入風險預測模型，發現年齡、Framingham 危險評分和白質病變是 VaD 的獨立預測因素，Framingham 危險評分對 VaD 診斷具有中等預測價值。K?hler 等[47]將 90 項癥狀自評量表評分納入風險預測模型，發現 90 項癥狀自評量表評分越高，則患 VaD 風險越高，90 項癥狀自評量表評分可以預測 VaD 發生。目前評估工具和神經心理學測試主要體現在認知、心腦血管疾病、心理狀態這 3 個方面，而這 3 個方面與 VaD 的發生存在一定聯系，此外，探討評估工具中某一具體條目能否特異性識別 VaD 的發生可能是未來研究的方向之一。
4 基于活動功能障礙的預測因子
執行功能障礙是 VaD 患者中最明顯的認知缺陷[48]。2002 年，布朗克斯老齡化研究報道，未患癡呆的老年人神經系統步態異常預示了 21 年內發生 VaD 的風險[49]。2004 年，Boyle 等[50]首次將執行功能障礙納入風險預測模型，對 28 名 VaD 患者進行 3 種執行功能測試和 MRI 檢查，在基線評估時得出皮質下神經病理學定量評分，之后在 1 年隨訪時，使用工具性日常生活活動量表來評估受試者活動能力，結果表明，執行功能障礙是 VaD 患者未來功能下降的重要且有說服力的預測指標。2007 年，美國學者 Verghese 等[51]將高危神經步態綜合征（high-risk neurological gait syndrome）納入風險預測模型，探討其在 399 名非癡呆老年人中能否預測 3 年和 5 年內 VaD 的發生，結果顯示，14 名受試者在 3 年內發生 VaD，25 名受試者在 5 年內發生 VaD，提示高危神經步態綜合征患者 5 年內發生 VaD 的風險較高。而 2017 年的研究表明，步態和認知密切相關，步態分析有助于認知障礙的診斷和預后，但是兩者的相互關系及其機制尚不清楚[52]，但因老年人中步態障礙的發生率較高，早期識別異常步態并及早進行干預，可能對預防 VaD 發生有重要作用。
5 小結與展望
綜上所述，既往我國對 VaD 預測因子的研究相對較少，缺少大型前瞻性隊列研究，國外對 VaD 風險預測因子的研究起步早，但研究更多聚焦于神經心理學、臨床表現及影像學的變化[28]。從研究類型來看，我國學者更多把評估工具納入研究，尋找其中的預測因子，國外主要通過某種血液標志物異常來預測 VaD 的發生，其中以研究心血管標志物較多，但是對于我國一些社區人群或者腦血管疾病出院后的患者，這些預測指標不易被采集，檢測有難度且成本很高，所以血液標志物檢測在社區應用有一定難度。但是目前對 VaD 預測因子的研究缺乏橫向比較，各個預測因子之間的預測價值無法直接比較，因此，各個預測因子之間預測價值的比較可能是未來研究的方向之一。從預測時間來看，短期預測主要通過血液標志物實現，而神經心理學測試、活動功能障礙多為遠期預測所用，建議 2 種方式結合應用，可以減少成本，提高預測效率。從不同疾病類型預測因子來看，腦血管疾病是 VaD 的重要預測因子[27]，積極治療缺血性腦血管病變及系統性合并癥，防止腦血管病反復發作，是 VaD 的關鍵預防措施。建議今后學者在國內開展 VaD 預測因子研究時，可充分結合我國老年人群生理心理、疾病、環境以及社會學特征，同時還應綜合考慮心腦血管疾病患者出院后和社區心腦血管基礎疾病患者中預測的可行性，聚焦一些社區方便采集的指標進行篩查和風險預測。此外，建議考慮不同年齡、不同性別對預測模型的影響，根據不同人群選擇不同的預測工具，通過對社區高危人群的風險監測，進行有重點的隨訪，在控制基礎疾病（如卒中、糖尿病、高血壓）的前提下，重點評估認知功能中的執行功能，早期識別并及時進行有效干預。還需注意的是，由于 VaD 與 AD 有很多重疊之處，預測因子也有許多重疊之處，今后需更加注重對 VaD 的特異性針對性研究，區分 2 種不同亞型，這樣才能更好地提供有針對性的治療方案。