調節性B細胞（regulatory B cells，Bregs）是一類具有免疫調節作用的B細胞亞群，對Bregs的研究始于多種免疫性疾病動物模型，對自身免疫性疾病患者的研究進一步明確了Bregs是一群可分泌白細胞介素-10等抑制性細胞因子的免疫細胞。在多種自身免疫性疾病中均存在Bregs的功能和數量異常，通過對Bregs參與的負性免疫調控網絡的研究有望為免疫性疾病、癌癥、感染及炎癥等疾病提供新的治療思路。該文從Bregs的發現和免疫調節機制出發，著重闡述其在自身免疫性疾病、腫瘤、感染性疾病和炎癥等疾病發生發展過程中的調控機制和臨床研究價值。
引用本文： 崔健, 鄒忠晴, 張麗. 調節性B細胞在疾病中的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(4): 632-636. doi: 10.7507/1002-0179.202005018 復制
機體正常的免疫應答能識別“非我”，在外源性病原微生物進入機體后誘發機體產生有效免疫應答的各個階段，免疫調節可以通過將機體免疫應答局限在一定強度與時間內，從而在清除外源性病原微生物的同時避免過強的免疫效應對機體自身的損傷[1]。既往對調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）等免疫細胞的研究表明，機體內存在著多種免疫分子與免疫細胞相互作用而形成的復雜免疫調節網絡[2-3]。對免疫調節網絡的深入研究也顯示，在機體中也存在著一群類似Tregs的具有負性免疫調控作用的B細胞亞群，調節性B細胞（regulatory B cells，Bregs）的概念也由此而來[4]。Bregs通過產生白細胞介素（interleukin，IL）-10等抑制性細胞因子調節免疫反應，進而介導免疫耐受[4]。近年來，越來越多的研究顯示，在自身免疫性疾病[5]、腫瘤[6]、感染[7]和炎癥[8]等疾病中均存在Bregs數量與功能異常，Bregs介導的免疫調節失衡是這些疾病發生發展的重要原因。本綜述從Bregs的發現和免疫調節機制出發，著重闡述其在自身免疫性疾病、腫瘤、感染性疾病和炎癥等疾病發生發展過程中的調控機制和臨床研究價值，從而為探索Bregs作為潛在治療靶點提供理論依據和新的研究方向。
1 Bregs概述
1.1 Bregs研究的發展
對Bregs的研究最初開始于各種小鼠動物模型。1974年，Neta等[9]通過遲發性超敏反應小鼠模型發現，B細胞可以抑制T細胞的功能，從而提出B細胞可以參與免疫應答調控。Wolf等[10]通過對變態反應性腦脊髓炎小鼠模型的研究首次證實B細胞參與抑制T細胞介導的自身免疫應答。隨后不久，Mizoguchi等[11]將在炎癥性腸病小鼠模型中發現的具有負性免疫調節作用的B細胞正式命名為“Bregs”，并發現其主要通過分泌IL-10發揮免疫調節作用。
人體內存在表型特點各異的Bregs，通過分泌IL-10等抑制性細胞因子在調節免疫應答平衡方面起到了重要的作用[4]。Zhao等[12]最早在人體外周血中發現的一群表型為CD19+CD24hiCD38+的B細胞亞群，在體外經CD40處理后具有分泌IL-10并抑制T細胞增殖活化的功能；進一步研究還發現，CD19+CD24hiCD38+ Bregs存在于炎癥反應部位，能夠誘導Tregs的分化，抑制CD8+ T細胞介導的免疫效應。此外，在人體外周血發現的CD19+CD25hiCD71hi Br1細胞、CD24hiCD27+ B10細胞及CD19+CD24hiCD27int漿母細胞也被認為是具有分泌IL-10功能的Bregs亞群[4]。
1.2 Bregs的免疫調控機制
Breg通過分泌IL-10、IL-35和轉化生長因子-β等抑制性細胞因子參與形成機體免疫調控網絡，發揮負性免疫調控效應[4, 8]。IL-10可以促進輔助性T（helper T，Th）0細胞向Th1細胞和Th2細胞轉化，并抑制T細胞增殖和活化[4, 13]；IL-35則可誘導Bregs增殖，并促進Bregs進一步分泌IL-10和IL-35[13]；而Bregs分泌的轉化生長因子-β可以誘導T細胞向Tregs分化[14]。此外，Bregs還可通過高表達程序性死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1）誘導Tregs的分化[14]。Bregs的免疫調控作用涉及包括Th細胞、Treg細胞、CD8+ T細胞、自然殺傷細胞在內的多種免疫細胞，一方面，Bregs通過誘導T細胞向Tregs轉化和抑制Th17細胞增殖，從而下調體內的免疫應答，抑制自身免疫性疾病的進程[14]；而另一方面，Bregs還可以通過抑制樹突狀細胞的抗原呈遞和自然殺傷細胞的殺傷作用來阻礙病原體的清除[8]。
2 Bregs與自身免疫系統疾病的相關性
目前，在類風濕關節炎[15]、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[16]、多發性硬化[17]等自身免疫性疾病中，均有學者研究Bregs與疾病發生發展和治療的關系。在自身免疫系統疾病的超急性期/急性期，動物模型和臨床患者外周血Bregs數量低于正常水平，但伴隨治療藥物的應用或癥狀緩解，其外周血Bregs水平顯著升高[15, 17-18]。
2.1 Bregs與類風濕關節炎
類風濕關節炎是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病。Gray等[18]通過對膠原誘導的關節炎小鼠模型注射凋亡的胸腺細胞，發現小鼠關節炎嚴重程度減輕，再將凋亡胸腺細胞處理后的B細胞純化并進行靜脈注射，結果小鼠的關節炎癥狀得到緩解，提示凋亡的胸腺細胞可以通過誘導具有負性免疫調控作用的B細胞，從而緩解關節炎癥狀。靜脈注射不分泌IL-10的B細胞不能阻止小鼠關節炎的發生，而經體外CD40刺激后的B細胞處理的膠原誘導關節炎小鼠其關節炎發生率降低[18]。對類風濕關節炎患者的研究表明，患者外周血程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）陽性的CD24hiCD38hi Bregs比例顯著低于正常對照，經抗關節炎治療后反應良好的類風濕關節炎患者外周血Bregs比例上升[15]。未經治療的類風濕關節炎患者其外周血B細胞在經IL-2刺激后PD-L1表達上升，并且能夠以PD-L1依賴性的方式在體外抑制CD8+ T細胞增殖和細胞因子產生[15]。
2.2 Bregs與SLE
Bregs在健康人群和SLE人群中體現出不同的免疫調控能力，其參與了SLE的發病過程[16, 19]。多項研究顯示，SLE患者外周血Bregs免疫調節功能減退，經CD40刺激后的IL-10分泌水平較健康人群外周血的Bregs低，且Bregs不能有效抑制CD4+ T細胞的細胞因子分泌[19-20]。一項針對SLE患者外周血Bregs數量和比例的研究顯示，SLE患者與健康對照者外周血中CD19+CD24hiCD38hi細胞的比例沒有差異[21]。然而，Blair等[20]和Yang等[22]的研究則發現，SLE患者外周血表型為CD19+CD5+CD1dhi的Bregs顯著高于正常對照，提示可將外周血Bregs的比例作為評價SLE活動性的指標。
2.3 Bregs與多發性硬化
多發性硬化是一種病因不明的自身免疫疾病，主要導致中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變。利妥昔單抗可靶向清除多發性硬化患者自身反應性B細胞，同時重塑多發性硬化患者外周血的B細胞亞群比例，提高Bregs等具有免疫抑制作用的細胞水平[17]。近期的臨床研究顯示，應用利妥昔單抗靶向清除B細胞可以改善多發性硬化患者的臨床癥狀，同時外周血具有免疫調節功能的Bregs比例顯著增加[23]。因此，進一步探索Bregs的動態變化規律，或可為利妥昔單抗治療時機提供參考。
3 Bregs與腫瘤的相關性
Bregs可抑制腫瘤免疫，促進腫瘤的生長及轉移；同時，在腫瘤免疫逃逸的過程中，腫瘤微環境通過多種途徑誘導B細胞獲得負調節功能，促進B細胞向Bregs轉化[24]。目前，對Bregs與腫瘤的相關研究多集中在多發性骨髓瘤、乳腺癌、肝細胞肝癌等疾病，Bregs在腫瘤動物模型和臨床患者體內不同組織的分布與數量、以Bregs為靶點的腫瘤治療方法是當前研究的熱點。
3.1 Bregs與多發性骨髓瘤
Bregs作為調節免疫反應的細胞亞群之一，在多發性骨髓瘤的腫瘤抑制性微環境的形成中起到了重要作用[25]，且與多發性骨髓瘤患者的疾病進展和生存具有相關性[6, 26]。多發性骨髓瘤患者初診時外周血與骨髓中CD19+CD24hiCD38hi Bregs比例高于正常對照，而經化學治療緩解后的外周血與骨髓CD19+CD24hiCD38hi Bregs比例則顯著降低，多發性骨髓瘤復發時患者骨髓和外周血幾乎不存在CD19+CD24hiCD38hi Bregs[25]，提示復發時機體免疫調控網絡已被破壞。近期的2項回顧性臨床研究則表明，初診時骨髓CD19+CD24hiCD38hi Bregs比例低于10%的多發性骨髓瘤患者相較Bregs比例高于10%者的治療反應更差，腫瘤負荷更重，且前者更易發生疾病進展和死亡，提示Bregs比例低于10%是多發性骨髓瘤發生發展的預后因素[6, 26]。
3.2 Bregs與乳腺癌
基于前期發現的Bregs的負性腫瘤免疫調控作用，以Bregs為靶點的乳腺癌動物模型治療研究已初步展開，這些研究通過阻斷Bregs的信號傳導途徑或直接減少B細胞數量，從而降低Bregs數量[27-28]。Wejksza等[27]發現乳腺癌細胞通過分泌白三烯誘導腫瘤微環境中的Bregs增殖，進而介導免疫抑制性微環境的形成，從而促進腫瘤免疫逃逸及遠處轉移的發生；進一步研究則發現，通過阻斷Bregs的白三烯受體通路能夠抑制Bregs的增殖，抑制乳腺癌肺轉移小鼠的腫瘤進展，同時緩解肺轉移癥狀[27]，這為Bregs介導的腫瘤免疫逃逸的藥物治療提供了新靶點。另有研究顯示，應用低劑量無細胞毒性的白藜蘆醇可抑制Bregs的活性并降低其數量，使Bregs分泌轉化生長因子-β減少，從而達到控制乳腺癌小鼠腫瘤肺轉移的效果[28]。
3.3 Bregs與肝細胞肝癌
對肝細胞肝癌腫瘤免疫微環境的研究表明，Bregs在患者癌旁組織和腫瘤組織中的分布、數量和表型中均存在差異，Bregs參與了肝細胞肝癌的腫瘤免疫抑制性微環境的形成[29-30]。Xiao等[29]在肝細胞肝癌患者腫瘤組織中發現一群表型為CD5hiCD24?/+CD27hi/+CD38dim的Bregs，此群細胞中PD-1高表達，與PD-L1+細胞共培養能夠誘導此群PD-1hi細胞分泌IL-10。此外，與配對的癌旁組織相比，肝細胞肝癌患者的腫瘤組織中的Tim-1+ Bregs浸潤水平更高，腫瘤組織中浸潤的Bregs較癌旁組織中的Bregs分泌更多IL-10，并對CD8+ T細胞表現出強抑制活性[30]。
4 Bregs與感染性疾病和炎癥的相關性
4.1 Bregs與感染性疾病
Bregs在機體對病原體的免疫效應中呈現2種免疫調節模式：在急性感染期，機體內Bregs數量上升，同時Bregs分泌IL-10能力增強，從而調節免疫系統對病原體的免疫應答維持在一定限度內[31-33]；而慢性全身性感染則導致機體產生免疫耐受，呈現特異性的免疫低應答或無應答狀態，機體內Bregs數量下降，同時伴隨IL-10分泌降低[31]。感染人類免疫缺陷病毒的患者外周血中數量增加的Bregs與病毒載量呈正相關，同時Bregs以IL-10依賴的方式抑制人類免疫缺陷病毒特異性CD8+ T細胞的免疫效應，通過去除Bregs可以使CD8+ T細胞效應恢復[7]。而在結核分枝桿菌感染中，患者外周血Bregs數量增加程度與患者結核活動性相關，并通過直接細胞接觸選擇性抑制Th17細胞的活化[32]。后續研究表明，有效的抗結核治療可降低結核患者外周血Bregs的數量；同時空洞性肺結核患者與未發生空洞化的結核患者相比，前者的外周血Bregs數量明顯增加[34]。
4.2 Bregs與炎癥
Bregs與炎癥反應相關性的研究主要聚焦于移植免疫領域，器官移植術后的機體炎癥反應可大大降低器官移植的成功率與移植器官的存活率，而Bregs則可以通過分泌IL-10等細胞因子或直接接觸免疫效應細胞等途徑調節機體免疫效應，抑制移植后機體抗移植物炎癥反應[8]。在接受腎移植的患者中，術后1年內不接受任何免疫抑制劑的患者相比接受免疫抑制劑的患者，前者的外周血Bregs數量顯著增加，提示Bregs參與了移植后同種異體移植耐受的建立過程[35]。而在健康人群和腎移植術后人群中同時使用免疫抑制劑，結果兩類人群外周血Bregs數量都顯著降低，同時腎移植患者外周血Bregs數量降低與同種異體移植排斥事件的發生率升高相關[36]，提示外周血Bregs數量的維持與器官移植成功的相關性。相信伴隨Bregs在移植免疫中免疫調節機制研究的不斷開展，通過向移植受者輸入Bregs誘導移植耐受或將成為一種具有臨床應用前景的治療策略[8]。
5 結語
Bregs主要通過分泌IL-10等細胞因子，抑制機體的過度炎癥反應，在自身免疫性疾病和癌癥等疾病中均扮演重要角色。現有研究已經初步明確了Bregs的來源、表型、免疫調控的分子機制和所涉及的細胞學網絡，同時越來越多證據也顯示其通過各種途徑在疾病的發生、發展及復發過程中起到了免疫調節作用。隨著對Bregs在不同病理狀態下免疫調節作用研究的進展，Bregs在機體免疫系統中發揮的作用越來越得到關注，對Bregs及機體免疫機制的研究為治療自身免疫性疾病、腫瘤和感染性疾病等機體免疫調節失衡的疾病提供了一條新的細胞免疫治療思路。然而，現階段仍然存在著眾多復雜且急需解決的問題，例如由于Bregs表型的多樣性，以及在不同疾病中出現的不同表型，如何為Bregs確定統一的識別標志；在正常生理狀態和病理狀態下，Bregs所發揮的免疫調節作用是否相同；以及Bregs在疾病的不同發展階段在疾病動物模型和臨床患者不同組織的分布是否相同等問題還沒有得到充分研究。因此，對Bregs的研究仍需得到進一步關注，深入研究Bregs在自身免疫性疾病、腫瘤、感染和炎癥等狀態下的免疫調節功能將為這些疾病的發生發展機制研究提供新思路，為其治療提供新靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
機體正常的免疫應答能識別“非我”，在外源性病原微生物進入機體后誘發機體產生有效免疫應答的各個階段，免疫調節可以通過將機體免疫應答局限在一定強度與時間內，從而在清除外源性病原微生物的同時避免過強的免疫效應對機體自身的損傷[1]。既往對調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）等免疫細胞的研究表明，機體內存在著多種免疫分子與免疫細胞相互作用而形成的復雜免疫調節網絡[2-3]。對免疫調節網絡的深入研究也顯示，在機體中也存在著一群類似Tregs的具有負性免疫調控作用的B細胞亞群，調節性B細胞（regulatory B cells，Bregs）的概念也由此而來[4]。Bregs通過產生白細胞介素（interleukin，IL）-10等抑制性細胞因子調節免疫反應，進而介導免疫耐受[4]。近年來，越來越多的研究顯示，在自身免疫性疾病[5]、腫瘤[6]、感染[7]和炎癥[8]等疾病中均存在Bregs數量與功能異常，Bregs介導的免疫調節失衡是這些疾病發生發展的重要原因。本綜述從Bregs的發現和免疫調節機制出發，著重闡述其在自身免疫性疾病、腫瘤、感染性疾病和炎癥等疾病發生發展過程中的調控機制和臨床研究價值，從而為探索Bregs作為潛在治療靶點提供理論依據和新的研究方向。
1 Bregs概述
1.1 Bregs研究的發展
對Bregs的研究最初開始于各種小鼠動物模型。1974年，Neta等[9]通過遲發性超敏反應小鼠模型發現，B細胞可以抑制T細胞的功能，從而提出B細胞可以參與免疫應答調控。Wolf等[10]通過對變態反應性腦脊髓炎小鼠模型的研究首次證實B細胞參與抑制T細胞介導的自身免疫應答。隨后不久，Mizoguchi等[11]將在炎癥性腸病小鼠模型中發現的具有負性免疫調節作用的B細胞正式命名為“Bregs”，并發現其主要通過分泌IL-10發揮免疫調節作用。
人體內存在表型特點各異的Bregs，通過分泌IL-10等抑制性細胞因子在調節免疫應答平衡方面起到了重要的作用[4]。Zhao等[12]最早在人體外周血中發現的一群表型為CD19+CD24hiCD38+的B細胞亞群，在體外經CD40處理后具有分泌IL-10并抑制T細胞增殖活化的功能；進一步研究還發現，CD19+CD24hiCD38+ Bregs存在于炎癥反應部位，能夠誘導Tregs的分化，抑制CD8+ T細胞介導的免疫效應。此外，在人體外周血發現的CD19+CD25hiCD71hi Br1細胞、CD24hiCD27+ B10細胞及CD19+CD24hiCD27int漿母細胞也被認為是具有分泌IL-10功能的Bregs亞群[4]。
1.2 Bregs的免疫調控機制
Breg通過分泌IL-10、IL-35和轉化生長因子-β等抑制性細胞因子參與形成機體免疫調控網絡，發揮負性免疫調控效應[4, 8]。IL-10可以促進輔助性T（helper T，Th）0細胞向Th1細胞和Th2細胞轉化，并抑制T細胞增殖和活化[4, 13]；IL-35則可誘導Bregs增殖，并促進Bregs進一步分泌IL-10和IL-35[13]；而Bregs分泌的轉化生長因子-β可以誘導T細胞向Tregs分化[14]。此外，Bregs還可通過高表達程序性死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1）誘導Tregs的分化[14]。Bregs的免疫調控作用涉及包括Th細胞、Treg細胞、CD8+ T細胞、自然殺傷細胞在內的多種免疫細胞，一方面，Bregs通過誘導T細胞向Tregs轉化和抑制Th17細胞增殖，從而下調體內的免疫應答，抑制自身免疫性疾病的進程[14]；而另一方面，Bregs還可以通過抑制樹突狀細胞的抗原呈遞和自然殺傷細胞的殺傷作用來阻礙病原體的清除[8]。
2 Bregs與自身免疫系統疾病的相關性
目前，在類風濕關節炎[15]、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[16]、多發性硬化[17]等自身免疫性疾病中，均有學者研究Bregs與疾病發生發展和治療的關系。在自身免疫系統疾病的超急性期/急性期，動物模型和臨床患者外周血Bregs數量低于正常水平，但伴隨治療藥物的應用或癥狀緩解，其外周血Bregs水平顯著升高[15, 17-18]。
2.1 Bregs與類風濕關節炎
類風濕關節炎是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病。Gray等[18]通過對膠原誘導的關節炎小鼠模型注射凋亡的胸腺細胞，發現小鼠關節炎嚴重程度減輕，再將凋亡胸腺細胞處理后的B細胞純化并進行靜脈注射，結果小鼠的關節炎癥狀得到緩解，提示凋亡的胸腺細胞可以通過誘導具有負性免疫調控作用的B細胞，從而緩解關節炎癥狀。靜脈注射不分泌IL-10的B細胞不能阻止小鼠關節炎的發生，而經體外CD40刺激后的B細胞處理的膠原誘導關節炎小鼠其關節炎發生率降低[18]。對類風濕關節炎患者的研究表明，患者外周血程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）陽性的CD24hiCD38hi Bregs比例顯著低于正常對照，經抗關節炎治療后反應良好的類風濕關節炎患者外周血Bregs比例上升[15]。未經治療的類風濕關節炎患者其外周血B細胞在經IL-2刺激后PD-L1表達上升，并且能夠以PD-L1依賴性的方式在體外抑制CD8+ T細胞增殖和細胞因子產生[15]。
2.2 Bregs與SLE
Bregs在健康人群和SLE人群中體現出不同的免疫調控能力，其參與了SLE的發病過程[16, 19]。多項研究顯示，SLE患者外周血Bregs免疫調節功能減退，經CD40刺激后的IL-10分泌水平較健康人群外周血的Bregs低，且Bregs不能有效抑制CD4+ T細胞的細胞因子分泌[19-20]。一項針對SLE患者外周血Bregs數量和比例的研究顯示，SLE患者與健康對照者外周血中CD19+CD24hiCD38hi細胞的比例沒有差異[21]。然而，Blair等[20]和Yang等[22]的研究則發現，SLE患者外周血表型為CD19+CD5+CD1dhi的Bregs顯著高于正常對照，提示可將外周血Bregs的比例作為評價SLE活動性的指標。
2.3 Bregs與多發性硬化
多發性硬化是一種病因不明的自身免疫疾病，主要導致中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變。利妥昔單抗可靶向清除多發性硬化患者自身反應性B細胞，同時重塑多發性硬化患者外周血的B細胞亞群比例，提高Bregs等具有免疫抑制作用的細胞水平[17]。近期的臨床研究顯示，應用利妥昔單抗靶向清除B細胞可以改善多發性硬化患者的臨床癥狀，同時外周血具有免疫調節功能的Bregs比例顯著增加[23]。因此，進一步探索Bregs的動態變化規律，或可為利妥昔單抗治療時機提供參考。
3 Bregs與腫瘤的相關性
Bregs可抑制腫瘤免疫，促進腫瘤的生長及轉移；同時，在腫瘤免疫逃逸的過程中，腫瘤微環境通過多種途徑誘導B細胞獲得負調節功能，促進B細胞向Bregs轉化[24]。目前，對Bregs與腫瘤的相關研究多集中在多發性骨髓瘤、乳腺癌、肝細胞肝癌等疾病，Bregs在腫瘤動物模型和臨床患者體內不同組織的分布與數量、以Bregs為靶點的腫瘤治療方法是當前研究的熱點。
3.1 Bregs與多發性骨髓瘤
Bregs作為調節免疫反應的細胞亞群之一，在多發性骨髓瘤的腫瘤抑制性微環境的形成中起到了重要作用[25]，且與多發性骨髓瘤患者的疾病進展和生存具有相關性[6, 26]。多發性骨髓瘤患者初診時外周血與骨髓中CD19+CD24hiCD38hi Bregs比例高于正常對照，而經化學治療緩解后的外周血與骨髓CD19+CD24hiCD38hi Bregs比例則顯著降低，多發性骨髓瘤復發時患者骨髓和外周血幾乎不存在CD19+CD24hiCD38hi Bregs[25]，提示復發時機體免疫調控網絡已被破壞。近期的2項回顧性臨床研究則表明，初診時骨髓CD19+CD24hiCD38hi Bregs比例低于10%的多發性骨髓瘤患者相較Bregs比例高于10%者的治療反應更差，腫瘤負荷更重，且前者更易發生疾病進展和死亡，提示Bregs比例低于10%是多發性骨髓瘤發生發展的預后因素[6, 26]。
3.2 Bregs與乳腺癌
基于前期發現的Bregs的負性腫瘤免疫調控作用，以Bregs為靶點的乳腺癌動物模型治療研究已初步展開，這些研究通過阻斷Bregs的信號傳導途徑或直接減少B細胞數量，從而降低Bregs數量[27-28]。Wejksza等[27]發現乳腺癌細胞通過分泌白三烯誘導腫瘤微環境中的Bregs增殖，進而介導免疫抑制性微環境的形成，從而促進腫瘤免疫逃逸及遠處轉移的發生；進一步研究則發現，通過阻斷Bregs的白三烯受體通路能夠抑制Bregs的增殖，抑制乳腺癌肺轉移小鼠的腫瘤進展，同時緩解肺轉移癥狀[27]，這為Bregs介導的腫瘤免疫逃逸的藥物治療提供了新靶點。另有研究顯示，應用低劑量無細胞毒性的白藜蘆醇可抑制Bregs的活性并降低其數量，使Bregs分泌轉化生長因子-β減少，從而達到控制乳腺癌小鼠腫瘤肺轉移的效果[28]。
3.3 Bregs與肝細胞肝癌
對肝細胞肝癌腫瘤免疫微環境的研究表明，Bregs在患者癌旁組織和腫瘤組織中的分布、數量和表型中均存在差異，Bregs參與了肝細胞肝癌的腫瘤免疫抑制性微環境的形成[29-30]。Xiao等[29]在肝細胞肝癌患者腫瘤組織中發現一群表型為CD5hiCD24?/+CD27hi/+CD38dim的Bregs，此群細胞中PD-1高表達，與PD-L1+細胞共培養能夠誘導此群PD-1hi細胞分泌IL-10。此外，與配對的癌旁組織相比，肝細胞肝癌患者的腫瘤組織中的Tim-1+ Bregs浸潤水平更高，腫瘤組織中浸潤的Bregs較癌旁組織中的Bregs分泌更多IL-10，并對CD8+ T細胞表現出強抑制活性[30]。
4 Bregs與感染性疾病和炎癥的相關性
4.1 Bregs與感染性疾病
Bregs在機體對病原體的免疫效應中呈現2種免疫調節模式：在急性感染期，機體內Bregs數量上升，同時Bregs分泌IL-10能力增強，從而調節免疫系統對病原體的免疫應答維持在一定限度內[31-33]；而慢性全身性感染則導致機體產生免疫耐受，呈現特異性的免疫低應答或無應答狀態，機體內Bregs數量下降，同時伴隨IL-10分泌降低[31]。感染人類免疫缺陷病毒的患者外周血中數量增加的Bregs與病毒載量呈正相關，同時Bregs以IL-10依賴的方式抑制人類免疫缺陷病毒特異性CD8+ T細胞的免疫效應，通過去除Bregs可以使CD8+ T細胞效應恢復[7]。而在結核分枝桿菌感染中，患者外周血Bregs數量增加程度與患者結核活動性相關，并通過直接細胞接觸選擇性抑制Th17細胞的活化[32]。后續研究表明，有效的抗結核治療可降低結核患者外周血Bregs的數量；同時空洞性肺結核患者與未發生空洞化的結核患者相比，前者的外周血Bregs數量明顯增加[34]。
4.2 Bregs與炎癥
Bregs與炎癥反應相關性的研究主要聚焦于移植免疫領域，器官移植術后的機體炎癥反應可大大降低器官移植的成功率與移植器官的存活率，而Bregs則可以通過分泌IL-10等細胞因子或直接接觸免疫效應細胞等途徑調節機體免疫效應，抑制移植后機體抗移植物炎癥反應[8]。在接受腎移植的患者中，術后1年內不接受任何免疫抑制劑的患者相比接受免疫抑制劑的患者，前者的外周血Bregs數量顯著增加，提示Bregs參與了移植后同種異體移植耐受的建立過程[35]。而在健康人群和腎移植術后人群中同時使用免疫抑制劑，結果兩類人群外周血Bregs數量都顯著降低，同時腎移植患者外周血Bregs數量降低與同種異體移植排斥事件的發生率升高相關[36]，提示外周血Bregs數量的維持與器官移植成功的相關性。相信伴隨Bregs在移植免疫中免疫調節機制研究的不斷開展，通過向移植受者輸入Bregs誘導移植耐受或將成為一種具有臨床應用前景的治療策略[8]。
5 結語
Bregs主要通過分泌IL-10等細胞因子，抑制機體的過度炎癥反應，在自身免疫性疾病和癌癥等疾病中均扮演重要角色。現有研究已經初步明確了Bregs的來源、表型、免疫調控的分子機制和所涉及的細胞學網絡，同時越來越多證據也顯示其通過各種途徑在疾病的發生、發展及復發過程中起到了免疫調節作用。隨著對Bregs在不同病理狀態下免疫調節作用研究的進展，Bregs在機體免疫系統中發揮的作用越來越得到關注，對Bregs及機體免疫機制的研究為治療自身免疫性疾病、腫瘤和感染性疾病等機體免疫調節失衡的疾病提供了一條新的細胞免疫治療思路。然而，現階段仍然存在著眾多復雜且急需解決的問題，例如由于Bregs表型的多樣性，以及在不同疾病中出現的不同表型，如何為Bregs確定統一的識別標志；在正常生理狀態和病理狀態下，Bregs所發揮的免疫調節作用是否相同；以及Bregs在疾病的不同發展階段在疾病動物模型和臨床患者不同組織的分布是否相同等問題還沒有得到充分研究。因此，對Bregs的研究仍需得到進一步關注，深入研究Bregs在自身免疫性疾病、腫瘤、感染和炎癥等狀態下的免疫調節功能將為這些疾病的發生發展機制研究提供新思路，為其治療提供新靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。