具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）表現為不同腎臟損害的一組疾病，是一種新的腎病類型，且病種多種多樣，疾病機制復雜。當 MGRS 時，由于 B 淋巴或漿細胞克隆性增殖，出現大量單克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin，MIg）和/或大量的游離輕鏈（free light chain，FLC）。完整的 MIg 可與腎小球的固有細胞相互作用改變以改變其生物學并促進腎臟疾病發展，但單克隆 FLC 可潛在地改變整個腎單位中各種細胞的功能。鑒于 MIg 和單克隆 FLC 與 MGRS 的關系，抑制 MIg 和單克隆 FLC 將是一種有前景的治療 MGRS 的方法。該文主要從腎臟受累部位即腎小球、腎小管-間質、腎血管對 MGRS 的發病機制作一綜述。
引用本文： 楊琳琳, 劉剛, 魯紅霞. 具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病的發病機制研究. 華西醫學, 2022, 37(4): 627-631. doi: 10.7507/1002-0179.202009302 復制
2012 年，國際腎臟病與單克隆免疫球蛋白病研究組將 B 淋巴或漿細胞克隆性增殖產生的單克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin，MIg）或其片段導致的腎臟損害命名為“具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）”[1]。MGRS 可造成一系列不同的腎臟疾病，根據受累的部位可分為：① 腎小球病變：淀粉樣變性、伴免疫球蛋白沉積增生性腎小球腎炎（proliferative glomerulonephritides with monoclonal immunoglobulin deposits，PGNMID）、伴免疫球蛋白沉積 C3 性腎小球腎炎（C3 glomerulopathy with monoclonal immunoglobulin deposits，Ig-C3GN）、單克隆免疫球蛋白沉積病（monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD）、免疫觸須樣腎小球病（immunotactoid glomerulopathy，ITG）等；② 腎小管-腎間質病變：輕鏈近端腎小管病變（light chain proximal tubulopathy，LCPT）、管型腎病等；③ 腎血管病變：非典型溶血尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）等[2-3]。由于 MGRS 是一種新定義的腎病類型，病種多樣，發病機制復雜，因此了解該疾病的發病機制對于指導臨床治療具有重要的意義。本文依據腎臟受累部位，對 MGRS 的發病機制作一綜述。
1 MGRS 相關腎小球病變
1.1 淀粉樣變性
淀粉樣變性主要分為輕鏈型淀粉樣變、輕重鏈型淀粉樣變、重鏈型淀粉樣變。與 MGRS 密切相關的是輕鏈型淀粉樣變。輕鏈型淀粉樣變性本質是免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊引起的疾病。λ輕鏈與淀粉樣變相關，特別是λ6 輕鏈是與腎淀粉樣變性關系最為密切，且骨架區-2 和骨架區-3 變異的λ輕鏈更容易聚集形成淀粉樣物質[4]。雖然淀粉樣蛋白形成是一個多方面的過程，但天然輕鏈組裝成淀粉樣原纖維是其發病機制的核心。Herrera 等[5]認為與系膜有親和力的輕鏈是腎小球性的輕鏈。不同類型的腎小球輕鏈競爭系膜細胞上的受體。輕鏈與系膜細胞相互作用后，系膜細胞由正常平滑肌細胞轉化為巨噬細胞表型，具有吞噬和加工淀粉樣前體蛋白的作用，隨后通過網格蛋白介導的過程使單克隆輕鏈內化，最后將系膜細胞運輸至形成原纖維的成熟溶酶體[6-8]。Muchtar 等[9]通過掃描電子顯微鏡發現這淀粉樣原纖維遞送到細胞外是通過溶酶體進行的，緊貼系膜細胞膜并將其內容物擠出到細胞外，從而破壞正常系膜基質平衡。研究報道輕鏈相關腎小球淀粉樣變性病患者的尿中純化的淀粉樣蛋白注射到小鼠體內，也驗證體外實驗的結果[10]。同時在血管平滑肌細胞暴露于輕鏈型淀粉樣變的體外實驗證實，在暴露后 48 h，淀粉狀蛋白沉積物在細胞外被檢測到，在用單獨的培養基或非致細胞生長的輕鏈處理的血管平滑肌細胞不存在淀粉樣蛋白，與淀粉樣蛋白沉積相關的血管平滑肌細胞表現出 CD68，溶酶體相關膜蛋白 1和細胞內λ輕鏈表達，并且僅有局灶平滑肌肌動蛋白和肌肉特異性肌動蛋白陽性，電子顯微鏡揭示這些細胞具有與新形成的淀粉狀蛋白原纖維的沉積密切相關的擴展成熟的溶酶體區室，故 Vora 等[11]研究表明淀粉樣變輕鏈與血管平滑肌細胞的相互作用對沉積在外周血管中的淀粉樣原纖維的形成是必需的。
1.2 MIDD
MIDD 主要分為輕鏈沉積病（light chain deposition disease，LCDD）、輕-重鏈沉積病、重鏈沉積病。LCDD 是 MIDD 最常見的形式。大約在 80%患者發現了 κ 輕鏈的限制。LCDD 的 κ 輕鏈的特征是在互補決定區（complementary determining region，CDR）2 環中暴露 b 邊緣作為其抗原結合位點的一部分。研究發現，該暴露的邊緣可以允許 κ 輕鏈自發聚集成為低聚物可能最終沉積[12]。研究報道，較長的 CDR1 環的 VκⅣ 輕鏈亞型在 LCDD 中過度表達，推測可能與輕鏈易于形成顆粒物致密物相關。CDR1 環含有幾個疏水殘基，這可能促進游離輕鏈（free light chain，FLC）的構象變化或聚集[13]。研究發現，大約有 15%～30%的 LCDD 患者血、尿 FLC 含量很低，但在腎組織中有大量 FLC 的沉積，進一步實驗發現，這些輕鏈的 N 末端均有糖基化修飾，因此糖基化可能增加 FLC 在腎組織中沉淀[14]。與 LCDD 相關的 FLC 具有陽離子等電點，這可能有利于與陰離子基膜結合，Herrera 等[15]研究表明輕鏈的物理化學特性是導致在腎臟沉積的因素。近年來，研究表明 LCDD 的腎損害是由于游離輕鏈-系膜相互作用引起。輕鏈與腎臟系膜細胞表面受體結合，引起腎小球系膜細胞呈現肌成纖維細胞表型，細胞核的 c-fos 轉移至細胞質，一方面使血小板衍生生長因子-β產生增多，從而使纖連蛋白、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白表達增多，導致系膜細胞的增殖[16]；另一方面，使血小板衍生生長因子-β產生增多，從而腱生蛋白表達增多，基質金屬蛋白酶-7 表達增加，從而使系膜基質增多[17]。Herrera 等[18]研究報道，在 LCDD 的小鼠體內實驗發現，注射 FLC 系膜細胞平滑肌滑肌肌動蛋白表達減少了 2/3，表明系膜細胞從平滑肌到肌成纖維細胞表型的表型轉化，而在小窩蛋白-1 基因敲除小鼠沒有發現這一變化，說明小窩蛋白-1 對于傳遞系膜細胞表面的信號是至關重要的，其中所謂的受體可能是導致系膜病變的機制。
1.3 Ig-C3GN
Ig-C3GN 表現是 C3 為主在系膜區伴或不伴有毛細血管壁沉積。研究學者認為 C3 腎小球腎炎發病與 MIg 影響補體旁路激活的調節相關，尤其與 C3 腎炎因子、H 因子或 H 因子相關蛋白、I 因子、膜輔助因子等補體成分異常密切相關[19]。而 Ig-C3GN 先天性發病的原因通常是基因的異常，如編碼旁路補體蛋白基因 CFH V62 的突變，編碼血栓調節蛋白的 THBD A473 的突變。存在自身抗體如 C3 腎炎因子、H 因子、I 因子等補體旁路調節蛋白抗體常引起后天獲得型 Ig-C3GN。單獨突變的不會顯著增加 Ig-C3GN 風險，只有在一些誘因（如感染）或者是同時合并兩種以上的突變會顯著增加發展 Ig-C3GN 的可能性[20]。在攜帶補體基因突變或 C3 腎炎因子（C3 nephritis factor，C3NeF）的 Ig-C3GN 的患者中，旁路途徑的異常調節導致血液中補體產物的大量形成，如補體 3b。
補體 3b 和亞溶解性補體 5b-9，這些補體產物和碎片通過內膜孔轉移到內皮下和腎小球系膜引發腎小球炎癥并導致疾病的發生[21]。但也有研究發現，補體基因突變和/或 C3NeF 陽性的患者進展為終末期腎臟病的風險高于具有確定的突變和/或 C3NeF 陰性的患者。這些結果表明在 Ig-C3GN 中存在至少兩種不同的致病機制導致腎臟疾病的進展[22]。
1.4 PGNMID
PGNMID 特征類似于免疫復合物介導的腎小球腎炎，但是免疫熒光染色檢測到單型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），其中 IgG 最常見，尤其是 IgG3κ的沉積[23]。盡管認為 PGNMID 是通過經典途徑補體激活導致免疫復合物沉積于腎臟，從而引起腎組織的損傷，但是在少數情況下也存在旁路途徑調節蛋白的突變及 C3NeF[24]。Iatropoulos 等[22]研究發現，在免疫球蛋白沉積膜增生性腎炎（membranous proliferative glomerulonephritis with immunoglobulin，Ig-MPGN）補體旁路途徑調節蛋白 CFB 突變，單獨的突變不會顯著增加 Ig-MPGN 風險，但與易感性變體 CD46c-366A 同時存在時，會顯著增加 Ig-MPGN 風險。
1.5 ITG
ITG 典型病理特點為纖維樣物質呈管狀或者平行排列于腎小球[25]。組織病理學模式與膜性或膜性增生性腎小球腎炎或兩者的混合物最相似。通過激光顯微切割聯合質譜蛋白組學分析揭示了存在免疫球蛋白，單型輕鏈，經典的補體因子以及少量的血清淀粉樣蛋白 P 組分，故研究表明 ITG 發病與補體的經典途徑密切相關[26]。
2 MGRS 相關腎小管間質病變
2.1 LCPT
LCPT 是單克隆輕鏈以晶體或者非晶體形式聚集在近端腎小管并引起近端腎小管損傷為特點的一類腎臟疾病。近端腎小管細胞中 FLC 相關的近端腎小管病變可能表現出除結晶或非晶胞質沉積以外的許多額外的結構性病變。有研究回顧 5 410 例腎臟活檢時報道 2.5%的腎臟病變與 MIg 有關，其中 46%發現近端腎小管異常[27]。病變分為 4 類：① 無細胞質包涵體的近端腎小管病變（表現為急性腎小管壞死）；② 與炎癥反應相關的腎小管病變（表現為急性腎小管間質性腎炎）；③ 與胞漿內包涵體相關的近端腎小管病；④ 溶酶體增多的近端腎小管病變。近端腎小管損害與腎小管對于 FLC 處理有關[28]。體外實驗和體內動物實驗表明，一些 FLC 誘導腎小管轉運障礙和近端腎小管廣泛的細胞凋亡和壞死，這可能是導致近端腎小管損傷的機制[29]。與 FLC 相關的最常見的近端腎小管病是近端腎小管性酸中毒，表現為一種或者多種鈉依賴性轉運異常，如碳酸氫尿、糖尿、氨基酸尿、磷酸尿和高尿酸尿癥。體外的 FLC 可以直接抑制鈉依賴性氨基酸、葡萄糖和磷酸鹽的轉運，這表明可能鈉依賴性轉運與膜結合的 FLC 有直接的作用[30]。分離輕鏈近端腎小管病患者的近端腎小管細胞顯示出一系列細胞毒性和炎癥反應，包括產生超氧自由基和激活轉錄因子-κB，導致絲裂原活化蛋白激酶介導的炎性細胞因子白細胞介素-6、白細胞介素-8、基質金屬蛋白酶-1、腫瘤壞死因子α、轉化生長因子-β1 等的轉錄和釋放。形態改變包括細胞組織骨架的破壞，廣泛空泡化和細胞死亡（細胞凋亡和壞死）[31]。大多數與 FLC 相關的細胞毒性都需要近端腎小管細胞對 FLC 內吞作用，使用刷狀緣膜囊泡的研究也暗示 FLC 對腎小管的細胞膜有一些直接的毒性作用，因此可以通過抑制 FLC 內吞作用阻止 FLC 的毒性作用。總之，產生過量的 FLC 是腎毒性所必需的，同時也需要由近端腎小管細胞對 FLC 內吞作用，一方面通過引起影響近端腎小管鈉依賴的轉運功能，導致腎小管的損傷，另一方面通過直接的細胞毒性和炎癥反應引起近端腎小管廣泛的細胞凋亡和壞死，導致腎小管的損害。
2.2 管型腎病
管型腎病在光鏡下腎小管中可見不同的管型，腎間質炎細胞大量浸潤、纖維化，腎小管出現變性、壞死、萎縮。電鏡下管型呈結晶樣結構。免疫熒光中管型可為單一陽性的κ鏈或λ鏈。管型腎病是導致 MGRS 患者急性腎損傷常見的原因[32]。當腎小管上皮細胞無法完全吸收 FLC 時，過多的 FLC 蓄積不但對腎小管上皮細胞形成直接毒性作用，而且 FLC 與 TH（Tamm-Harsefall）蛋白在遠端腎小管結合形成管型，繼發引發一系列炎癥反應，最終導致最終導致腎小管變性、壞死、萎縮和間質性炎癥。同時在注射腎毒性人類 FLC 的大鼠中研究了管型腎病的臨床相關性。在大鼠腎小管觀察到蛋白質管型，導致尿流阻塞，近端腎小管壓力升高，腎單位腎小球濾過率降低。持續的腎單位梗阻導致細胞因子激活，導致進一步的纖維化和不可逆的腎損傷[30]。Weiss 等[33]研究發現在 TH 蛋白上鑒定了一種稱為輕鏈結合結構域的 FLC 的結合結構域，所有的 FLC 都與這個結構域結合，但具有不同的親和力，該 FLC 的可變結構域上的 CDR3 與 THP 上的結構域特異性相互作用，FLC 對 TH 蛋白的親和力與 CDR3 結構域的氨基酸組成有關。在一個管型腎病的大鼠模型中，抑制 FLC 與 TH 蛋白結合的環肽可以預防管型腎病及其相關的急性腎損傷的發生[34]。這一發現再次證明了 FLC 與 TH 蛋白的親和力在管型腎病急性腎損傷的發病機制中起著關鍵性作用。此外，還取決于管腔環境（即管狀流體的離子組成，管狀流體流速和呋塞米的存在）。后者增加了腎小管中氯化鈉的組成，導致管型形成增加[35]。總之，管型腎病的發病不僅和管腔的環境相關，還與 CDR3 變異的 FLC 容易和 TH 蛋白在遠端腎小管結合聚集，以及與 FLC 對腎小管上皮的炎癥和毒性作用密切相關。
3 MGRS 相關腎血管病變
補體系統旁路途徑的異常調節是導致 aHUS 的誘因，約 50%～60%患者存在補體相關因子或獲得性補體調節因子自身抗體的多種遺傳缺陷[36]。Rigothier 等[37]研究發現 aHUS 患者血液循環中單克隆 IgAλ輕鏈具有異常的特性即結合補體因子 H（complement factor H，CFH），并減弱 CFH-糖胺聚糖的相互作用，從而降低細胞表面保護作用，IgA、補體因子 4d 和補體因子 5b-9 沉積在腎小球前動脈中提示微血管損傷的局部補體激活。因此，研究者推測單克隆 IgAλ輕鏈抑制了內皮細胞結合 CFH 的活性，導致補體的局部激活，從而引起 aHUS，因此認為 aHUS 的發病與單克隆 IgAλ輕鏈的抗 CFH 特性有關。
4 小結
發生 MGRS 時，完整的 MIg 可通過直接沉積作用損傷腎組織，也可激活補體經典途徑或補體旁路途徑形成免疫復合物，損傷系膜細胞、內皮細胞、腎小管細胞等促進腎臟疾病的發生。而過量的單克隆 FLC 可與腎小球系膜細胞相互作用，系膜細胞由正常平滑肌細胞轉化為巨噬細胞表型或肌成纖維細胞表型，破壞正常系膜基質平衡，引發腎小球病變；FLC 對近端腎小管細胞有直接的炎癥和毒性作用，或影響近端腎小管鈉依賴的轉運功能，導致近端腎小管廣泛的細胞凋亡和壞死；在遠端腎小管，FLC 容易和 TH 蛋白結合聚集而導致的管內阻塞和腎小管損傷。同時過量的單克隆 FLC，抑制了內皮細胞結合 CFH 的活性，從而導致補體的局部激活，導致內皮細胞損傷。總之，完整的 MIg 可與腎小球的固有細胞相互作用改變以改變其生物學并促進腎臟疾病發展，但單克隆 FLC 可潛在地改變整個腎單位中各種細胞的功能。鑒于 MIg 和 FLC 與 MGRS 的關系，抑制 MIg 和 FLC 將是一種有前景的治療 MGRS 的方法。
利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。
2012 年，國際腎臟病與單克隆免疫球蛋白病研究組將 B 淋巴或漿細胞克隆性增殖產生的單克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin，MIg）或其片段導致的腎臟損害命名為“具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）”[1]。MGRS 可造成一系列不同的腎臟疾病，根據受累的部位可分為：① 腎小球病變：淀粉樣變性、伴免疫球蛋白沉積增生性腎小球腎炎（proliferative glomerulonephritides with monoclonal immunoglobulin deposits，PGNMID）、伴免疫球蛋白沉積 C3 性腎小球腎炎（C3 glomerulopathy with monoclonal immunoglobulin deposits，Ig-C3GN）、單克隆免疫球蛋白沉積病（monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD）、免疫觸須樣腎小球病（immunotactoid glomerulopathy，ITG）等；② 腎小管-腎間質病變：輕鏈近端腎小管病變（light chain proximal tubulopathy，LCPT）、管型腎病等；③ 腎血管病變：非典型溶血尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）等[2-3]。由于 MGRS 是一種新定義的腎病類型，病種多樣，發病機制復雜，因此了解該疾病的發病機制對于指導臨床治療具有重要的意義。本文依據腎臟受累部位，對 MGRS 的發病機制作一綜述。
1 MGRS 相關腎小球病變
1.1 淀粉樣變性
淀粉樣變性主要分為輕鏈型淀粉樣變、輕重鏈型淀粉樣變、重鏈型淀粉樣變。與 MGRS 密切相關的是輕鏈型淀粉樣變。輕鏈型淀粉樣變性本質是免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊引起的疾病。λ輕鏈與淀粉樣變相關，特別是λ6 輕鏈是與腎淀粉樣變性關系最為密切，且骨架區-2 和骨架區-3 變異的λ輕鏈更容易聚集形成淀粉樣物質[4]。雖然淀粉樣蛋白形成是一個多方面的過程，但天然輕鏈組裝成淀粉樣原纖維是其發病機制的核心。Herrera 等[5]認為與系膜有親和力的輕鏈是腎小球性的輕鏈。不同類型的腎小球輕鏈競爭系膜細胞上的受體。輕鏈與系膜細胞相互作用后，系膜細胞由正常平滑肌細胞轉化為巨噬細胞表型，具有吞噬和加工淀粉樣前體蛋白的作用，隨后通過網格蛋白介導的過程使單克隆輕鏈內化，最后將系膜細胞運輸至形成原纖維的成熟溶酶體[6-8]。Muchtar 等[9]通過掃描電子顯微鏡發現這淀粉樣原纖維遞送到細胞外是通過溶酶體進行的，緊貼系膜細胞膜并將其內容物擠出到細胞外，從而破壞正常系膜基質平衡。研究報道輕鏈相關腎小球淀粉樣變性病患者的尿中純化的淀粉樣蛋白注射到小鼠體內，也驗證體外實驗的結果[10]。同時在血管平滑肌細胞暴露于輕鏈型淀粉樣變的體外實驗證實，在暴露后 48 h，淀粉狀蛋白沉積物在細胞外被檢測到，在用單獨的培養基或非致細胞生長的輕鏈處理的血管平滑肌細胞不存在淀粉樣蛋白，與淀粉樣蛋白沉積相關的血管平滑肌細胞表現出 CD68，溶酶體相關膜蛋白 1和細胞內λ輕鏈表達，并且僅有局灶平滑肌肌動蛋白和肌肉特異性肌動蛋白陽性，電子顯微鏡揭示這些細胞具有與新形成的淀粉狀蛋白原纖維的沉積密切相關的擴展成熟的溶酶體區室，故 Vora 等[11]研究表明淀粉樣變輕鏈與血管平滑肌細胞的相互作用對沉積在外周血管中的淀粉樣原纖維的形成是必需的。
1.2 MIDD
MIDD 主要分為輕鏈沉積病（light chain deposition disease，LCDD）、輕-重鏈沉積病、重鏈沉積病。LCDD 是 MIDD 最常見的形式。大約在 80%患者發現了 κ 輕鏈的限制。LCDD 的 κ 輕鏈的特征是在互補決定區（complementary determining region，CDR）2 環中暴露 b 邊緣作為其抗原結合位點的一部分。研究發現，該暴露的邊緣可以允許 κ 輕鏈自發聚集成為低聚物可能最終沉積[12]。研究報道，較長的 CDR1 環的 VκⅣ 輕鏈亞型在 LCDD 中過度表達，推測可能與輕鏈易于形成顆粒物致密物相關。CDR1 環含有幾個疏水殘基，這可能促進游離輕鏈（free light chain，FLC）的構象變化或聚集[13]。研究發現，大約有 15%～30%的 LCDD 患者血、尿 FLC 含量很低，但在腎組織中有大量 FLC 的沉積，進一步實驗發現，這些輕鏈的 N 末端均有糖基化修飾，因此糖基化可能增加 FLC 在腎組織中沉淀[14]。與 LCDD 相關的 FLC 具有陽離子等電點，這可能有利于與陰離子基膜結合，Herrera 等[15]研究表明輕鏈的物理化學特性是導致在腎臟沉積的因素。近年來，研究表明 LCDD 的腎損害是由于游離輕鏈-系膜相互作用引起。輕鏈與腎臟系膜細胞表面受體結合，引起腎小球系膜細胞呈現肌成纖維細胞表型，細胞核的 c-fos 轉移至細胞質，一方面使血小板衍生生長因子-β產生增多，從而使纖連蛋白、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白表達增多，導致系膜細胞的增殖[16]；另一方面，使血小板衍生生長因子-β產生增多，從而腱生蛋白表達增多，基質金屬蛋白酶-7 表達增加，從而使系膜基質增多[17]。Herrera 等[18]研究報道，在 LCDD 的小鼠體內實驗發現，注射 FLC 系膜細胞平滑肌滑肌肌動蛋白表達減少了 2/3，表明系膜細胞從平滑肌到肌成纖維細胞表型的表型轉化，而在小窩蛋白-1 基因敲除小鼠沒有發現這一變化，說明小窩蛋白-1 對于傳遞系膜細胞表面的信號是至關重要的，其中所謂的受體可能是導致系膜病變的機制。
1.3 Ig-C3GN
Ig-C3GN 表現是 C3 為主在系膜區伴或不伴有毛細血管壁沉積。研究學者認為 C3 腎小球腎炎發病與 MIg 影響補體旁路激活的調節相關，尤其與 C3 腎炎因子、H 因子或 H 因子相關蛋白、I 因子、膜輔助因子等補體成分異常密切相關[19]。而 Ig-C3GN 先天性發病的原因通常是基因的異常，如編碼旁路補體蛋白基因 CFH V62 的突變，編碼血栓調節蛋白的 THBD A473 的突變。存在自身抗體如 C3 腎炎因子、H 因子、I 因子等補體旁路調節蛋白抗體常引起后天獲得型 Ig-C3GN。單獨突變的不會顯著增加 Ig-C3GN 風險，只有在一些誘因（如感染）或者是同時合并兩種以上的突變會顯著增加發展 Ig-C3GN 的可能性[20]。在攜帶補體基因突變或 C3 腎炎因子（C3 nephritis factor，C3NeF）的 Ig-C3GN 的患者中，旁路途徑的異常調節導致血液中補體產物的大量形成，如補體 3b。
補體 3b 和亞溶解性補體 5b-9，這些補體產物和碎片通過內膜孔轉移到內皮下和腎小球系膜引發腎小球炎癥并導致疾病的發生[21]。但也有研究發現，補體基因突變和/或 C3NeF 陽性的患者進展為終末期腎臟病的風險高于具有確定的突變和/或 C3NeF 陰性的患者。這些結果表明在 Ig-C3GN 中存在至少兩種不同的致病機制導致腎臟疾病的進展[22]。
1.4 PGNMID
PGNMID 特征類似于免疫復合物介導的腎小球腎炎，但是免疫熒光染色檢測到單型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），其中 IgG 最常見，尤其是 IgG3κ的沉積[23]。盡管認為 PGNMID 是通過經典途徑補體激活導致免疫復合物沉積于腎臟，從而引起腎組織的損傷，但是在少數情況下也存在旁路途徑調節蛋白的突變及 C3NeF[24]。Iatropoulos 等[22]研究發現，在免疫球蛋白沉積膜增生性腎炎（membranous proliferative glomerulonephritis with immunoglobulin，Ig-MPGN）補體旁路途徑調節蛋白 CFB 突變，單獨的突變不會顯著增加 Ig-MPGN 風險，但與易感性變體 CD46c-366A 同時存在時，會顯著增加 Ig-MPGN 風險。
1.5 ITG
ITG 典型病理特點為纖維樣物質呈管狀或者平行排列于腎小球[25]。組織病理學模式與膜性或膜性增生性腎小球腎炎或兩者的混合物最相似。通過激光顯微切割聯合質譜蛋白組學分析揭示了存在免疫球蛋白，單型輕鏈，經典的補體因子以及少量的血清淀粉樣蛋白 P 組分，故研究表明 ITG 發病與補體的經典途徑密切相關[26]。
2 MGRS 相關腎小管間質病變
2.1 LCPT
LCPT 是單克隆輕鏈以晶體或者非晶體形式聚集在近端腎小管并引起近端腎小管損傷為特點的一類腎臟疾病。近端腎小管細胞中 FLC 相關的近端腎小管病變可能表現出除結晶或非晶胞質沉積以外的許多額外的結構性病變。有研究回顧 5 410 例腎臟活檢時報道 2.5%的腎臟病變與 MIg 有關，其中 46%發現近端腎小管異常[27]。病變分為 4 類：① 無細胞質包涵體的近端腎小管病變（表現為急性腎小管壞死）；② 與炎癥反應相關的腎小管病變（表現為急性腎小管間質性腎炎）；③ 與胞漿內包涵體相關的近端腎小管病；④ 溶酶體增多的近端腎小管病變。近端腎小管損害與腎小管對于 FLC 處理有關[28]。體外實驗和體內動物實驗表明，一些 FLC 誘導腎小管轉運障礙和近端腎小管廣泛的細胞凋亡和壞死，這可能是導致近端腎小管損傷的機制[29]。與 FLC 相關的最常見的近端腎小管病是近端腎小管性酸中毒，表現為一種或者多種鈉依賴性轉運異常，如碳酸氫尿、糖尿、氨基酸尿、磷酸尿和高尿酸尿癥。體外的 FLC 可以直接抑制鈉依賴性氨基酸、葡萄糖和磷酸鹽的轉運，這表明可能鈉依賴性轉運與膜結合的 FLC 有直接的作用[30]。分離輕鏈近端腎小管病患者的近端腎小管細胞顯示出一系列細胞毒性和炎癥反應，包括產生超氧自由基和激活轉錄因子-κB，導致絲裂原活化蛋白激酶介導的炎性細胞因子白細胞介素-6、白細胞介素-8、基質金屬蛋白酶-1、腫瘤壞死因子α、轉化生長因子-β1 等的轉錄和釋放。形態改變包括細胞組織骨架的破壞，廣泛空泡化和細胞死亡（細胞凋亡和壞死）[31]。大多數與 FLC 相關的細胞毒性都需要近端腎小管細胞對 FLC 內吞作用，使用刷狀緣膜囊泡的研究也暗示 FLC 對腎小管的細胞膜有一些直接的毒性作用，因此可以通過抑制 FLC 內吞作用阻止 FLC 的毒性作用。總之，產生過量的 FLC 是腎毒性所必需的，同時也需要由近端腎小管細胞對 FLC 內吞作用，一方面通過引起影響近端腎小管鈉依賴的轉運功能，導致腎小管的損傷，另一方面通過直接的細胞毒性和炎癥反應引起近端腎小管廣泛的細胞凋亡和壞死，導致腎小管的損害。
2.2 管型腎病
管型腎病在光鏡下腎小管中可見不同的管型，腎間質炎細胞大量浸潤、纖維化，腎小管出現變性、壞死、萎縮。電鏡下管型呈結晶樣結構。免疫熒光中管型可為單一陽性的κ鏈或λ鏈。管型腎病是導致 MGRS 患者急性腎損傷常見的原因[32]。當腎小管上皮細胞無法完全吸收 FLC 時，過多的 FLC 蓄積不但對腎小管上皮細胞形成直接毒性作用，而且 FLC 與 TH（Tamm-Harsefall）蛋白在遠端腎小管結合形成管型，繼發引發一系列炎癥反應，最終導致最終導致腎小管變性、壞死、萎縮和間質性炎癥。同時在注射腎毒性人類 FLC 的大鼠中研究了管型腎病的臨床相關性。在大鼠腎小管觀察到蛋白質管型，導致尿流阻塞，近端腎小管壓力升高，腎單位腎小球濾過率降低。持續的腎單位梗阻導致細胞因子激活，導致進一步的纖維化和不可逆的腎損傷[30]。Weiss 等[33]研究發現在 TH 蛋白上鑒定了一種稱為輕鏈結合結構域的 FLC 的結合結構域，所有的 FLC 都與這個結構域結合，但具有不同的親和力，該 FLC 的可變結構域上的 CDR3 與 THP 上的結構域特異性相互作用，FLC 對 TH 蛋白的親和力與 CDR3 結構域的氨基酸組成有關。在一個管型腎病的大鼠模型中，抑制 FLC 與 TH 蛋白結合的環肽可以預防管型腎病及其相關的急性腎損傷的發生[34]。這一發現再次證明了 FLC 與 TH 蛋白的親和力在管型腎病急性腎損傷的發病機制中起著關鍵性作用。此外，還取決于管腔環境（即管狀流體的離子組成，管狀流體流速和呋塞米的存在）。后者增加了腎小管中氯化鈉的組成，導致管型形成增加[35]。總之，管型腎病的發病不僅和管腔的環境相關，還與 CDR3 變異的 FLC 容易和 TH 蛋白在遠端腎小管結合聚集，以及與 FLC 對腎小管上皮的炎癥和毒性作用密切相關。
3 MGRS 相關腎血管病變
補體系統旁路途徑的異常調節是導致 aHUS 的誘因，約 50%～60%患者存在補體相關因子或獲得性補體調節因子自身抗體的多種遺傳缺陷[36]。Rigothier 等[37]研究發現 aHUS 患者血液循環中單克隆 IgAλ輕鏈具有異常的特性即結合補體因子 H（complement factor H，CFH），并減弱 CFH-糖胺聚糖的相互作用，從而降低細胞表面保護作用，IgA、補體因子 4d 和補體因子 5b-9 沉積在腎小球前動脈中提示微血管損傷的局部補體激活。因此，研究者推測單克隆 IgAλ輕鏈抑制了內皮細胞結合 CFH 的活性，導致補體的局部激活，從而引起 aHUS，因此認為 aHUS 的發病與單克隆 IgAλ輕鏈的抗 CFH 特性有關。
4 小結
發生 MGRS 時，完整的 MIg 可通過直接沉積作用損傷腎組織，也可激活補體經典途徑或補體旁路途徑形成免疫復合物，損傷系膜細胞、內皮細胞、腎小管細胞等促進腎臟疾病的發生。而過量的單克隆 FLC 可與腎小球系膜細胞相互作用，系膜細胞由正常平滑肌細胞轉化為巨噬細胞表型或肌成纖維細胞表型，破壞正常系膜基質平衡，引發腎小球病變；FLC 對近端腎小管細胞有直接的炎癥和毒性作用，或影響近端腎小管鈉依賴的轉運功能，導致近端腎小管廣泛的細胞凋亡和壞死；在遠端腎小管，FLC 容易和 TH 蛋白結合聚集而導致的管內阻塞和腎小管損傷。同時過量的單克隆 FLC，抑制了內皮細胞結合 CFH 的活性，從而導致補體的局部激活，導致內皮細胞損傷。總之，完整的 MIg 可與腎小球的固有細胞相互作用改變以改變其生物學并促進腎臟疾病發展，但單克隆 FLC 可潛在地改變整個腎單位中各種細胞的功能。鑒于 MIg 和 FLC 與 MGRS 的關系，抑制 MIg 和 FLC 將是一種有前景的治療 MGRS 的方法。
利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。