引用本文： 嚴輝竹, 呂宇, 方英. 醫院感染耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的直接經濟負擔分析. 華西醫學, 2021, 36(3): 334-340. doi: 10.7507/1002-0179.202004359 復制
腸桿菌科細菌是臨床上常見的感染致病菌，如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌，常見于肺炎、血流感染、泌尿道感染和腹腔積液感染[1-2]。近年來，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）在全球各地的感染發病率都呈上升趨勢[3]，給臨床的抗感染治療帶來嚴峻挑戰，世界衛生組織和美國疾病控制中心相繼把 CRE 的危險級別確定為首要等級[4-5]。2019 年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染預防與控制技術指引》指出我國 CRE 感染防控也面臨著極大挑戰，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率已超過 20%[6]。同時，因其極強的耐藥性，臨床抗感染治療方案十分有限[7]，導致 CRE 感染不可避免會延長患者住院時間，增加患者住院費用和死亡風險[8]，但目前 CRE 感染給患者帶來的額外直接經濟負擔并沒有得到很好的研究解釋。為探明 CRE 感染給患者帶來的額外經濟負擔，給醫院感染防控策略的制定提供依據，本研究針對 CRE 感染的直接經濟負擔進行了探討。
1 資料與方法
1.1 研究對象
以 2017 年 1 月－2019 年 6 月在簡陽市人民醫院住院 2 d 以上送檢標本中檢出 CRE，同時該耐藥菌被判定是屬于醫院獲得性的所有患者。納入標準：① 研究期間住院時間≥48 h 的患者；② 送檢標本中檢出 CRE。排除標準：非醫院獲得性的 CRE，如被判定為污染、社區感染或社區定植。本研究為多中心研究的一部分，研究方案經四川省醫學科學院·四川省人民醫院醫學倫理委員會審查通過，編號：倫審（研）2019 第 313 號。
1.2 藥物敏感性（藥敏）試驗方法
藥敏試驗及結果判讀參考 2017 年美國臨床實驗室標準化委員會標準[9]。藥敏試驗方法為紙片擴散法或自動化儀器法。自動化儀器使用 VITEK 2 Compact 自動微生物鑒定及藥敏分析系統（法國生物梅里埃公司）。
1.3 研究方法
將檢出的 CRE 按照醫院感染和定植情況，分為感染組和定植組。患者入組后隨訪觀察其出院時的住院直接經濟負擔情況。
1.3.1 感染組選擇
感染組患者為研究對象中發生醫院感染的患者。納入標準：研究對象中滿足診斷標準[10]的醫院感染病例。排除標準：① 感染發生在出院之后的患者；② 資料不全或數據存在缺失的病例。
1.3.2 定植組選擇
定植組患者為研究對象中未發生醫院感染，其送檢標本檢出的 CRE 屬于醫院獲得性但僅被判定為定植的患者。納入標準：① 研究對象中未發生醫院感染的患者；② 送檢標本中檢出的 CRE 屬于醫院獲得性但僅被判定為定植的患者。排除標準：資料不全或數據存在缺失的病例。
1.3.3 感染與定植的判定
每一例感染和定植病例均經過 2 名感染內科醫生進行復核，以確保判斷的準確性。
1.3.4 研究因素的選擇
根據既往文獻[11-13]，明確本研究的研究因素包括患者年齡、性別、醫療保險情況、主要診斷［國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）-10 編碼］、是否入住過重癥監護病房（intensive care unit，ICU）、入院時社區感染、輸血或使用血制品、泌尿道插管、血液透析、靜脈插管、機械通氣、氣管切開、手術、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、肝臟衰竭、腎臟衰竭、心臟衰竭和呼吸衰竭。分類變量賦值情況見表 1，其中主要診斷和醫療保險情況采用啞變量形式分析。
表1
分類變量賦值表
1.4 研究指標及其計算
研究指標為患者住院的總費用，住院總費用的計算為一般醫療服務費、一般治療操作費、護理費、實驗室診斷費、影像學診斷費、臨床診斷項目費、非手術臨床物理治療費、手術治療費、康復費、西藥費、抗菌藥物費、檢查用一次性醫療材料費、治療用一次性材料費和手術用一次性醫用材料費的合計。
1.5 統計學方法
使用 SPSS 23.0 和 Stata 12.0 軟件對數據進行統計分析。使用 Q-Q 圖判定資料的正態性，正態分布計量資料用均數和標準差表達，偏態分布計量資料用中位數和四分位數間距表達；計數資料采用頻數和/或相對數（率、構成比）表達。統計方法有 3 個步驟，第 1 步運用多重線性回歸對可能影響患者住院直接經濟負擔的因素進行判定；第 2 步使用傾向評分匹配方法對感染組和定植組進行匹配，連續調整卡鉗值，并對兩組各種混雜因素的分布情況進行比較，以使所有混雜因素成功匹配；第 3 步分析匹配后的感染組與定植組患者住院直接經濟負擔。兩組間比較時，計數資料的比較用 χ2 檢驗，計量資料的比較用 t 檢驗或 Mann-Whitney 秩和檢驗。檢驗水準雙側 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 2 013 例 CRE 檢出患者，其中 CRE 醫院感染患者 507 例，CRE 定植患者 1 506 例。
2.2 線性回歸結果
住院費用為偏態分布資料，經過對數轉換后呈正態分布，分布情況見圖 1。住院費用經對數轉換后進行多重線性逐步回歸，將 CRE 感染及其他可能對患者住院直接經濟負擔有影響的因素納入回歸模型。結果如表 2 所示，除 CRE 感染外，機械通氣、靜脈置管、輸血或使用血制品、泌尿道插管、氣管切開、性別、手術、是否入住過 ICU、主要診斷（循環系統疾病、泌尿生殖系統疾病、懷孕、分娩和產褥、外傷和中毒、腫瘤）、醫療保險類型（城鎮職工基本醫療保險、公費醫療）均對患者住院費用有影響（P<0.05）。回歸模型 R 值為 0.792，R2=0.627，調整后 R2=0.623，可以認為該模型擬合優度較好。
圖1
對數轉換前后住院費用 Q-Q 圖
a. 轉換前；b. 對數轉換后
表2
住院直接經濟負擔影響因素的多重線性回歸分析結果
2.3 傾向評分匹配
將線性回歸分析結果中對患者住院直接經濟負擔有影響的混雜因素使用 Stata 軟件的 psmatch2 語句進行傾向評分匹配，匹配過程中逐步調整卡鉗值大小以便達到最佳匹配效果，最終卡鉗值取值為 0.002，結果如表 3 所示，匹配后各混雜因素在感染組與定植組間的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表3
傾向評分匹配前后 CRE 定植組與感染組混雜因素的分布情況（例）
2.4 CRE 感染和 CRE 定植的直接經濟負擔比較
CRE 感染和 CRE 定植患者的住院費用如表 4 所示，除護理費、臨床診斷項目費、非手術臨床物理治療費、手術治療費、康復費和其他費用在兩組間差異無統計學意義（P>0.05）外，CRE 感染患者的其他各項費用均高于 CRE 定植患者。CRE 感染患者的中位總住院費用是 CRE 定植患者的 1.29 倍，多出 15 589.23 元（Z=–3.116，P=0.002），其中兩組間中位費用差值最大的西藥費，CRE 感染患者比定植患者多 4 850.21 元（Z=–3.460，P=0.001），其次是實驗室診斷費，多出 2 613.00 元（Z=–3.529，P<0.001）。西藥費中抗菌藥物費在兩組間差異明顯，CRE 感染患者的抗菌藥物費是 CRE 定植患者的 1.54 倍（Z=–3.391，P=0.001）。
表4
CRE 感染和 CRE 定植的直接經濟負擔（元）
3 討論
3.1 CRE 感染顯著增加患者住院費用
本研究發現，CRE 感染患者的中位總住院費用是 CRE 定植患者的 1.29 倍，多出 15 589.23 元，抗菌藥物費用和實驗室診斷費用增加較明顯，提示 CRE 感染給患者帶來了額外的直接經濟負擔，抗菌藥物的使用和實驗室檢測的增多是導致費用增加的主要因素。和既往研究結論一致，在應對 CRE 感染時，因其耐藥性對碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在內的幾乎所有 β-內酰胺類抗菌藥物耐藥[14]，患者需要更多的實驗室檢查進行輔助診斷，需要更高級、大劑量或多聯的抗菌藥物進行治療，隨之導致患者的住院直接經濟負擔大幅增多。來自美國的一項大規模調查結果顯示，CRE 感染導致的直接經濟負擔甚至遠比多數急、慢性疾病大[15]。碳青霉烯類抗菌藥物被認為是治療耐藥革蘭陰性桿菌的最后一道防線，但中國細菌耐藥監測網數據顯示，近 10 年來我國檢出的腸桿菌科細菌耐藥率持續升高，其中肺炎克雷伯菌從 2005 年的 2.9% 上升至 2018 年的 26.3%，我國的 CRE 檢出率已明顯比其他地區的檢出率要高[16]。所以，采取積極有效的防控策略與措施，預防和控制 CRE 感染的發生與傳播具有現實緊迫性。
3.2 CRE 耐藥性顯著增加患者住院費用
近年來關于醫院感染導致額外經濟負擔的研究不斷增多，但結論相差較大，其中劉鳳閣等[17]報道醫院感染導致的人均直接經濟負擔在 8 300～16 300 元，與本研究結果基本一致。在針對 CRE 感染的衛生經濟學研究中，Huang 等[18]報道對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌感染患者較碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌感染患者的直接經濟負擔約多 1 萬美元，遠高于本研究的結果。CRE 感染導致的額外直接經濟負擔被認為可能來自于 2 個方面，一是患者感染，二是細菌的耐藥性。Huang 等[18]關注耐藥性導致的額外直接經濟負擔，與之 1 萬美元相比，本研究關注耐藥菌攜帶者的感染狀態獲得了較低的結果，為 15 589.23 元人民幣，提示 CRE 感染導致的額外經濟負擔可能多是因為細菌的耐藥性。此外，吳安華[19]指出醫院感染的衛生經濟學研究受地域、醫院等級、研究地經濟水平等多種因素影響，不能簡單地對各種研究結果進行橫向比較。
3.3 傾向評分匹配法在醫院感染管理領域的運用
傾向評分匹配已多次應用于醫院感染直接經濟負擔的分析之中[20-22]，它是一種“事后隨機化”方法，利用處理組與非處理組間的協變量進行匹配，從而達到控制協變量、降低混雜偏倚的目的。但是在既往研究匹配過程中，大部分都未對匹配因素經過很好的分析而是直接進行了匹配，這些匹配因素是否真的是混雜因素尚不能下定論，這就可能導致匹配不足或匹配過度的情況，甚至在一些既往研究中混雜因素并未完全匹配成功[18, 22]。為了避免這類情況的發生，本研究在進行匹配前對所有可能的混雜因素進行多重線性回歸，經回歸分析后明確了需要匹配的混雜因素，最后成功地將所有混雜因素進行了匹配。
3.4 本研究尚存在一些不足
一是本研究僅針對患者的直接經濟負擔，未對間接經濟負擔等進行深入研究，在以后的研究中尚可繼續完善；二是本研究為單中心的回顧性研究，本研究的結論需要多中心、前瞻性流行病學研究進一步加以證實。
綜上所述，影響患者住院直接經濟負擔的因素很多，使用傾向評分匹配方法可以消除這些混雜因素的影響。CRE 感染患者明顯比定植患者的住院經濟負擔大，應采取積極有效的防控策略與措施，預防和控制 CRE 感染的發生，從而有效降低患者住院費用。
腸桿菌科細菌是臨床上常見的感染致病菌，如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌，常見于肺炎、血流感染、泌尿道感染和腹腔積液感染[1-2]。近年來，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）在全球各地的感染發病率都呈上升趨勢[3]，給臨床的抗感染治療帶來嚴峻挑戰，世界衛生組織和美國疾病控制中心相繼把 CRE 的危險級別確定為首要等級[4-5]。2019 年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染預防與控制技術指引》指出我國 CRE 感染防控也面臨著極大挑戰，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率已超過 20%[6]。同時，因其極強的耐藥性，臨床抗感染治療方案十分有限[7]，導致 CRE 感染不可避免會延長患者住院時間，增加患者住院費用和死亡風險[8]，但目前 CRE 感染給患者帶來的額外直接經濟負擔并沒有得到很好的研究解釋。為探明 CRE 感染給患者帶來的額外經濟負擔，給醫院感染防控策略的制定提供依據，本研究針對 CRE 感染的直接經濟負擔進行了探討。
1 資料與方法
1.1 研究對象
以 2017 年 1 月－2019 年 6 月在簡陽市人民醫院住院 2 d 以上送檢標本中檢出 CRE，同時該耐藥菌被判定是屬于醫院獲得性的所有患者。納入標準：① 研究期間住院時間≥48 h 的患者；② 送檢標本中檢出 CRE。排除標準：非醫院獲得性的 CRE，如被判定為污染、社區感染或社區定植。本研究為多中心研究的一部分，研究方案經四川省醫學科學院·四川省人民醫院醫學倫理委員會審查通過，編號：倫審（研）2019 第 313 號。
1.2 藥物敏感性（藥敏）試驗方法
藥敏試驗及結果判讀參考 2017 年美國臨床實驗室標準化委員會標準[9]。藥敏試驗方法為紙片擴散法或自動化儀器法。自動化儀器使用 VITEK 2 Compact 自動微生物鑒定及藥敏分析系統（法國生物梅里埃公司）。
1.3 研究方法
將檢出的 CRE 按照醫院感染和定植情況，分為感染組和定植組。患者入組后隨訪觀察其出院時的住院直接經濟負擔情況。
1.3.1 感染組選擇
感染組患者為研究對象中發生醫院感染的患者。納入標準：研究對象中滿足診斷標準[10]的醫院感染病例。排除標準：① 感染發生在出院之后的患者；② 資料不全或數據存在缺失的病例。
1.3.2 定植組選擇
定植組患者為研究對象中未發生醫院感染，其送檢標本檢出的 CRE 屬于醫院獲得性但僅被判定為定植的患者。納入標準：① 研究對象中未發生醫院感染的患者；② 送檢標本中檢出的 CRE 屬于醫院獲得性但僅被判定為定植的患者。排除標準：資料不全或數據存在缺失的病例。
1.3.3 感染與定植的判定
每一例感染和定植病例均經過 2 名感染內科醫生進行復核，以確保判斷的準確性。
1.3.4 研究因素的選擇
根據既往文獻[11-13]，明確本研究的研究因素包括患者年齡、性別、醫療保險情況、主要診斷［國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）-10 編碼］、是否入住過重癥監護病房（intensive care unit，ICU）、入院時社區感染、輸血或使用血制品、泌尿道插管、血液透析、靜脈插管、機械通氣、氣管切開、手術、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、肝臟衰竭、腎臟衰竭、心臟衰竭和呼吸衰竭。分類變量賦值情況見表 1，其中主要診斷和醫療保險情況采用啞變量形式分析。
表1
分類變量賦值表
1.4 研究指標及其計算
研究指標為患者住院的總費用，住院總費用的計算為一般醫療服務費、一般治療操作費、護理費、實驗室診斷費、影像學診斷費、臨床診斷項目費、非手術臨床物理治療費、手術治療費、康復費、西藥費、抗菌藥物費、檢查用一次性醫療材料費、治療用一次性材料費和手術用一次性醫用材料費的合計。
1.5 統計學方法
使用 SPSS 23.0 和 Stata 12.0 軟件對數據進行統計分析。使用 Q-Q 圖判定資料的正態性，正態分布計量資料用均數和標準差表達，偏態分布計量資料用中位數和四分位數間距表達；計數資料采用頻數和/或相對數（率、構成比）表達。統計方法有 3 個步驟，第 1 步運用多重線性回歸對可能影響患者住院直接經濟負擔的因素進行判定；第 2 步使用傾向評分匹配方法對感染組和定植組進行匹配，連續調整卡鉗值，并對兩組各種混雜因素的分布情況進行比較，以使所有混雜因素成功匹配；第 3 步分析匹配后的感染組與定植組患者住院直接經濟負擔。兩組間比較時，計數資料的比較用 χ2 檢驗，計量資料的比較用 t 檢驗或 Mann-Whitney 秩和檢驗。檢驗水準雙側 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 2 013 例 CRE 檢出患者，其中 CRE 醫院感染患者 507 例，CRE 定植患者 1 506 例。
2.2 線性回歸結果
住院費用為偏態分布資料，經過對數轉換后呈正態分布，分布情況見圖 1。住院費用經對數轉換后進行多重線性逐步回歸，將 CRE 感染及其他可能對患者住院直接經濟負擔有影響的因素納入回歸模型。結果如表 2 所示，除 CRE 感染外，機械通氣、靜脈置管、輸血或使用血制品、泌尿道插管、氣管切開、性別、手術、是否入住過 ICU、主要診斷（循環系統疾病、泌尿生殖系統疾病、懷孕、分娩和產褥、外傷和中毒、腫瘤）、醫療保險類型（城鎮職工基本醫療保險、公費醫療）均對患者住院費用有影響（P<0.05）。回歸模型 R 值為 0.792，R2=0.627，調整后 R2=0.623，可以認為該模型擬合優度較好。
圖1
對數轉換前后住院費用 Q-Q 圖
a. 轉換前；b. 對數轉換后
表2
住院直接經濟負擔影響因素的多重線性回歸分析結果
2.3 傾向評分匹配
將線性回歸分析結果中對患者住院直接經濟負擔有影響的混雜因素使用 Stata 軟件的 psmatch2 語句進行傾向評分匹配，匹配過程中逐步調整卡鉗值大小以便達到最佳匹配效果，最終卡鉗值取值為 0.002，結果如表 3 所示，匹配后各混雜因素在感染組與定植組間的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表3
傾向評分匹配前后 CRE 定植組與感染組混雜因素的分布情況（例）
2.4 CRE 感染和 CRE 定植的直接經濟負擔比較
CRE 感染和 CRE 定植患者的住院費用如表 4 所示，除護理費、臨床診斷項目費、非手術臨床物理治療費、手術治療費、康復費和其他費用在兩組間差異無統計學意義（P>0.05）外，CRE 感染患者的其他各項費用均高于 CRE 定植患者。CRE 感染患者的中位總住院費用是 CRE 定植患者的 1.29 倍，多出 15 589.23 元（Z=–3.116，P=0.002），其中兩組間中位費用差值最大的西藥費，CRE 感染患者比定植患者多 4 850.21 元（Z=–3.460，P=0.001），其次是實驗室診斷費，多出 2 613.00 元（Z=–3.529，P<0.001）。西藥費中抗菌藥物費在兩組間差異明顯，CRE 感染患者的抗菌藥物費是 CRE 定植患者的 1.54 倍（Z=–3.391，P=0.001）。
表4
CRE 感染和 CRE 定植的直接經濟負擔（元）
3 討論
3.1 CRE 感染顯著增加患者住院費用
本研究發現，CRE 感染患者的中位總住院費用是 CRE 定植患者的 1.29 倍，多出 15 589.23 元，抗菌藥物費用和實驗室診斷費用增加較明顯，提示 CRE 感染給患者帶來了額外的直接經濟負擔，抗菌藥物的使用和實驗室檢測的增多是導致費用增加的主要因素。和既往研究結論一致，在應對 CRE 感染時，因其耐藥性對碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在內的幾乎所有 β-內酰胺類抗菌藥物耐藥[14]，患者需要更多的實驗室檢查進行輔助診斷，需要更高級、大劑量或多聯的抗菌藥物進行治療，隨之導致患者的住院直接經濟負擔大幅增多。來自美國的一項大規模調查結果顯示，CRE 感染導致的直接經濟負擔甚至遠比多數急、慢性疾病大[15]。碳青霉烯類抗菌藥物被認為是治療耐藥革蘭陰性桿菌的最后一道防線，但中國細菌耐藥監測網數據顯示，近 10 年來我國檢出的腸桿菌科細菌耐藥率持續升高，其中肺炎克雷伯菌從 2005 年的 2.9% 上升至 2018 年的 26.3%，我國的 CRE 檢出率已明顯比其他地區的檢出率要高[16]。所以，采取積極有效的防控策略與措施，預防和控制 CRE 感染的發生與傳播具有現實緊迫性。
3.2 CRE 耐藥性顯著增加患者住院費用
近年來關于醫院感染導致額外經濟負擔的研究不斷增多，但結論相差較大，其中劉鳳閣等[17]報道醫院感染導致的人均直接經濟負擔在 8 300～16 300 元，與本研究結果基本一致。在針對 CRE 感染的衛生經濟學研究中，Huang 等[18]報道對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌感染患者較碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌感染患者的直接經濟負擔約多 1 萬美元，遠高于本研究的結果。CRE 感染導致的額外直接經濟負擔被認為可能來自于 2 個方面，一是患者感染，二是細菌的耐藥性。Huang 等[18]關注耐藥性導致的額外直接經濟負擔，與之 1 萬美元相比，本研究關注耐藥菌攜帶者的感染狀態獲得了較低的結果，為 15 589.23 元人民幣，提示 CRE 感染導致的額外經濟負擔可能多是因為細菌的耐藥性。此外，吳安華[19]指出醫院感染的衛生經濟學研究受地域、醫院等級、研究地經濟水平等多種因素影響，不能簡單地對各種研究結果進行橫向比較。
3.3 傾向評分匹配法在醫院感染管理領域的運用
傾向評分匹配已多次應用于醫院感染直接經濟負擔的分析之中[20-22]，它是一種“事后隨機化”方法，利用處理組與非處理組間的協變量進行匹配，從而達到控制協變量、降低混雜偏倚的目的。但是在既往研究匹配過程中，大部分都未對匹配因素經過很好的分析而是直接進行了匹配，這些匹配因素是否真的是混雜因素尚不能下定論，這就可能導致匹配不足或匹配過度的情況，甚至在一些既往研究中混雜因素并未完全匹配成功[18, 22]。為了避免這類情況的發生，本研究在進行匹配前對所有可能的混雜因素進行多重線性回歸，經回歸分析后明確了需要匹配的混雜因素，最后成功地將所有混雜因素進行了匹配。
3.4 本研究尚存在一些不足
一是本研究僅針對患者的直接經濟負擔，未對間接經濟負擔等進行深入研究，在以后的研究中尚可繼續完善；二是本研究為單中心的回顧性研究，本研究的結論需要多中心、前瞻性流行病學研究進一步加以證實。
綜上所述，影響患者住院直接經濟負擔的因素很多，使用傾向評分匹配方法可以消除這些混雜因素的影響。CRE 感染患者明顯比定植患者的住院經濟負擔大，應采取積極有效的防控策略與措施，預防和控制 CRE 感染的發生，從而有效降低患者住院費用。
