病例介紹　患者，女，54 歲，農民，漢族，右利手，因“雙下肢無力、視物模糊 2⁺個月，加重 10⁺ d”于 2018 年 7 月 6 日入德陽市人民醫院（以下簡稱“我院”）神經內科。現病史：2⁺個月前患者無誘因出現雙下肢無力，表現為上樓梯費力，伴視物模糊，自覺看東西周圍有光暈，癥狀逐漸加重，進展為下蹲后站立費力，無頭痛、惡心、嘔吐，無發熱，無耳部、鼻腔流液，無晨輕暮重，無肌肉酸痛，無飲水嗆咳、吞咽困難等，10⁺ d 來逐漸出現眼眶脹痛，伴全身乏力、嗜睡，為進一步診治，遂入我院。患者自患病以來，進食、精神差，大小便如常，近 2⁺個月體重下降約 5 kg。既往史：6⁺年前患者診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，采用口服藥物（具體不詳）及“碘-131”治療后好轉。5⁺年前患者因“反復皮下瘀斑 20⁺年、黑便 1 周”在我院消化科、風濕免疫科住院，診斷為“急性上消化道出血；自身免疫性溶血性貧血合并血小板減少性紫癜”。2⁺年前患者因“右眼脹痛 2⁺個月、視物缺損 7⁺ d”在我院眼科住院，采用激素沖擊治療（具體不詳），出院診斷為“右眼視神經病變”，出院時視力恢復到基本正常。上述疾病出院后均未長期服藥。1⁺年前患者于當地醫院發現血糖高，診斷為 2 型糖尿病，餐后血糖最高 15.6 mmol/L，未規律服用降糖藥（具體不詳）。患者家族史、個人史無特殊。

入院體格檢查：體溫 36.4 ℃，脈搏 79 次/min，呼吸頻率 19 次/min，血壓 153/92 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），內科體格檢查未見明顯異常。專科體格檢查：輕度嗜睡，定向力完整，語言理解及表達正常，無構音障礙，粗測視力無明顯下降，雙瞳等大等圓，直徑 3 mm，對光反射靈敏，眼球各方向活動自如，無眼震。無面舌癱，咽反射對稱引出，飲水無嗆咳。肢體無肌萎縮及不自主運動，四肢肌張力正常，雙下肢肌力 4 級，雙上肢肌力 5 級。深淺感覺正常，四肢腱反射對稱且無亢進及減弱，右側 Babinski 征可疑陽性、左側 Chaddock 征可疑陽性，頸軟，Kerniger 征陰性。

入院后診療經過：患者入院后完善輔助檢查，2018 年 7 月 6 日血常規示血小板計數 38×10⁹/L；抗甲狀腺過氧化物酶抗體 152.30 U/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體 184.80 U/mL；血氣分析組合：氧分壓 68.9 mm Hg；糖化血紅蛋白 7.10%；免疫全套、風濕相關檢驗、腫瘤標志物、肝腎功能、電解質、心肌損傷標志物、腦鈉肽、感染疾病篩查、凝血功能、肌酶未見異常；心電圖、胸部 CT 未見異常。2018 年 7 月 9 日神經傳導四肢運動感覺神經、聽覺腦干誘發電位聽通路、四肢體感誘發電位、視覺誘發電位、重復電刺激未見異常。2018 年 7 月 10 日頭部增強 MRI：右側視神經（視神經管段）稍增粗，中腦導水管周圍斑片影，考慮視神經脊髓炎可能（圖 1）；心臟彩色多普勒超聲、頸動脈彩色多普勒超聲、泌尿系統及婦科彩色多普勒超聲未見明顯異常。2018 年 7 月 11 日腰椎穿刺壓力 150 mm H₂O（1 mm H₂O=0.009 8 kPa），腦脊液有核細胞數 12×10⁶/L，腦脊液蛋白 0.66 g/L，腦脊液結核桿菌 DNA、單純皰疹病毒 DNA 檢測呈陰性。入院后定位診斷分析：患者視物模糊、頭部 MRI 提示右側視神經稍增粗定位于視神經，患者雙下肢肌力 4 級、右側 Babinski 征、左側 Chaddock 征可疑陽性定位于錐體束，患者嗜睡、中腦導水管周圍液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信號定位于間腦。定性診斷分析：患者中年女性，亞急性起病，進行性加重，主要表現為視物模糊及雙下肢乏力，體格檢查可見視神經、錐體束、間腦多個神經系統損害體征，定性需考慮炎性、脫髓鞘、副腫瘤綜合征可能，患者既往有視神經炎病史，視神經脊髓炎不能排除，暫予胞磷膽堿、甲鈷胺營養神經等治療；患者專科體格檢查及輔助檢查提示神經系統多部位受累，結合甲狀腺功能亢進病史，甲狀腺功能異常，需鑒別橋本腦病及自身免疫性腦炎，有報道顯示視神經脊髓炎可合并腫瘤^[1]，需警惕副腫瘤綜合征，故外送副腫瘤相關抗體明確診斷。2018 年 7 月 13 日腦脊液自身免疫性腦炎抗體未見異常，血清中樞神經系統脫髓鞘疾病檢測：抗水通道蛋白 4 抗體呈陽性，血清副腫瘤綜合征抗體：抗 amphiphysin 抗體（++）。住院第 5 天患者出現視物重影、全身乏力，伴眼部脹痛及右眼瞼下垂，完善疲勞試驗及新斯的明試驗均陽性，外送抗乙酰膽堿受體抗體陰性。經科內討論，患者目前視神經脊髓炎、副腫瘤綜合征、重癥肌無力疊加可能，激素沖擊治療易誘發重癥肌無力危象，故予以人免疫球蛋白 0.4 g/（kg·d）連續 5 d 靜脈滴注治療，溴吡斯的明片 60 mg/次、3 次/d 口服。住院 14 d 后患者上瞼下垂、全身乏力、視物模糊、視物成雙、眼脹減輕，嗜睡好轉，出院時予以醋酸潑尼松 20 mg/次、1 次/d 免疫調節。出院后 1 年隨訪患者，治療方案為醋酸潑尼松 10 mg/次、1 次/d 維持，以上癥狀未再發作，無新發腫瘤證據。

圖1 患者頭部增強 MRI 影像

a. 第三腦室、中腦導水管周圍見對稱性斑片狀長 T1 長 T2 信號影，FLAIR 呈高信號，未見彌散受限，未見強化；b. 右側視神經（視神經管段）稍增粗，FLAIR 上信號較高，增強掃描呈邊緣強化

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討論　抗 amphiphysin 抗體是神經系統副腫瘤綜合征中的一個特征性抗體，為細胞內突觸抗原，位于突觸前膜末端，參與去極化過程中囊泡對神經遞質的再攝取過程^[2-3]。Amphiphysin 抗原表位可暴露于抗體，該結構被破壞將導致囊泡回收受阻，可循環的囊泡減少，進而減弱突觸前γ-氨基丁酸能神經元的抑制作用，因 amphiphysin 突觸囊泡蛋白和 γ-氨基丁酸能神經元分布廣泛，故抗 amphiphysin 抗體陽性可出現多種神經系統癥狀^[4]。抗 amphiphysin 抗體于 1992 年由 Lichte 等^[5]發現，其臨床表現常為僵人綜合征和腦脊髓炎，但隨著病例報道的增多，其臨床表型變得更加復雜多樣，常見的臨床表型有僵人綜合征、腦脊髓炎、周圍神經病、亞急性小腦變性、腦干腦炎、視神經脊髓炎、肌無力綜合征等^[6-9]。

抗 amphiphysin 抗體陽性的患者最常合并的腫瘤是小細胞肺癌和乳腺癌，女性多見，甲狀腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、胸腺瘤也有報道^[10-12]。患者一般在腫瘤發現之前數周到數年內出現神經系統癥狀，雖然有一部分患者在長期隨訪中并無腫瘤發生，但多數研究者推薦對抗 amphiphysin 抗體陽性的患者進行全面腫瘤篩查，同時長期隨訪來早期發現腫瘤，以早期干預改善預后^[13]。治療方案主要為針對原發腫瘤的治療和免疫治療，針對腫瘤治療方案應遵循相關指南，主要為原發腫瘤的切除、放射治療和化學治療，免疫治療包括皮質類固醇沖擊、靜脈滴注人免疫球蛋白、血漿置換等一線治療，治療效果不佳的可以使用免疫抑制劑等二線治療^[14-15]。若早期發現及治療，合并腫瘤的患者經治療腫瘤后，臨床癥狀可得到改善^[16]，早期的免疫治療能提高抗 amphiphysin 抗體陽性患者病情控制及恢復的幾率，沒有合并腫瘤的患者預后通常更好^[17]。

既往研究顯示抗 amphiphysin 抗體陽性患者可合并 1 個或多個其他自身抗體陽性，如合并抗神經元核抗體 1 型陽性者，出現小細胞肺癌可能更大，女性合并抗浦肯野細胞胞漿抗體 1 陽性提示卵巢癌和乳腺癌的可能，也可合并抗 γ-氨基丁酸抗體陽性^[13]。本例患者抗 amphiphysin 抗體、抗水通道蛋白 4 抗體雙陽性同時合并重癥肌無力，經查閱文獻未見類似病例報道。Berger 等^[1]納入 23 例視神經脊髓炎患者，根據抗水通道蛋白 4 抗體是否陽性分為 2 組，檢測其包括抗 amphiphysin 抗體的副腫瘤標志物，結果未發現抗水通道蛋白 4 抗體陽性的患者并發腫瘤，與本例報道不一致；針對本例患者，查閱文獻提示副腫瘤綜合征的發病率極低，估計發病率為每年每百萬人 3.1 例^[18]，而在臨床上更常見視神經脊髓炎及重癥肌無力^[16]。有文獻顯示視神經脊髓炎可并發重癥肌無力，該研究報道了共 26 例此類情況^[19]，McKeon 等^[20]研究顯示視神經脊髓炎患者比正常人群及多發性硬化患者更易合并重癥肌無力，Bibic 等^[21]研究也顯示視神經脊髓炎患者更易伴發其他自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、結節病等。值得注意的是，本例患者在病程中出現肌無力癥狀，疲勞試驗及新斯的明試驗陽性，而抗乙酰膽堿受體抗體陰性，故重癥肌無力診斷依據相對不足，需鑒別肌無力綜合征，但患者腫瘤篩查及隨訪暫未發現腫瘤，后續將進一步隨訪明確。視神經脊髓炎急性期通常使用大劑量糖皮質激素沖擊治療，若本例患者使用大劑量激素沖擊治療可能誘發肌無力危象，雖然這種情況臨床上少見，但提示臨床醫生應充分認識視神經脊髓炎更易合并其他自身免疫性疾病的特點，謹慎制定診治方案。

綜上，根據本病例并回顧相關文獻顯示視神經脊髓炎易合并其他自身免疫性疾病及腫瘤，當視神經脊髓炎患者出現疲勞性肌無力、消瘦、皮膚改變等癥狀時，應及時完善新斯的明試驗、肌電圖、胸部 CT、副腫瘤及免疫相關抗體等檢查以搜尋原因，以便制定更合理的治療方案改善患者預后、降低醫療風險。

病例介紹　患者，女，54 歲，農民，漢族，右利手，因“雙下肢無力、視物模糊 2⁺個月，加重 10⁺ d”于 2018 年 7 月 6 日入德陽市人民醫院（以下簡稱“我院”）神經內科。現病史：2⁺個月前患者無誘因出現雙下肢無力，表現為上樓梯費力，伴視物模糊，自覺看東西周圍有光暈，癥狀逐漸加重，進展為下蹲后站立費力，無頭痛、惡心、嘔吐，無發熱，無耳部、鼻腔流液，無晨輕暮重，無肌肉酸痛，無飲水嗆咳、吞咽困難等，10⁺ d 來逐漸出現眼眶脹痛，伴全身乏力、嗜睡，為進一步診治，遂入我院。患者自患病以來，進食、精神差，大小便如常，近 2⁺個月體重下降約 5 kg。既往史：6⁺年前患者診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，采用口服藥物（具體不詳）及“碘-131”治療后好轉。5⁺年前患者因“反復皮下瘀斑 20⁺年、黑便 1 周”在我院消化科、風濕免疫科住院，診斷為“急性上消化道出血；自身免疫性溶血性貧血合并血小板減少性紫癜”。2⁺年前患者因“右眼脹痛 2⁺個月、視物缺損 7⁺ d”在我院眼科住院，采用激素沖擊治療（具體不詳），出院診斷為“右眼視神經病變”，出院時視力恢復到基本正常。上述疾病出院后均未長期服藥。1⁺年前患者于當地醫院發現血糖高，診斷為 2 型糖尿病，餐后血糖最高 15.6 mmol/L，未規律服用降糖藥（具體不詳）。患者家族史、個人史無特殊。

入院體格檢查：體溫 36.4 ℃，脈搏 79 次/min，呼吸頻率 19 次/min，血壓 153/92 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），內科體格檢查未見明顯異常。專科體格檢查：輕度嗜睡，定向力完整，語言理解及表達正常，無構音障礙，粗測視力無明顯下降，雙瞳等大等圓，直徑 3 mm，對光反射靈敏，眼球各方向活動自如，無眼震。無面舌癱，咽反射對稱引出，飲水無嗆咳。肢體無肌萎縮及不自主運動，四肢肌張力正常，雙下肢肌力 4 級，雙上肢肌力 5 級。深淺感覺正常，四肢腱反射對稱且無亢進及減弱，右側 Babinski 征可疑陽性、左側 Chaddock 征可疑陽性，頸軟，Kerniger 征陰性。

入院后診療經過：患者入院后完善輔助檢查，2018 年 7 月 6 日血常規示血小板計數 38×10⁹/L；抗甲狀腺過氧化物酶抗體 152.30 U/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體 184.80 U/mL；血氣分析組合：氧分壓 68.9 mm Hg；糖化血紅蛋白 7.10%；免疫全套、風濕相關檢驗、腫瘤標志物、肝腎功能、電解質、心肌損傷標志物、腦鈉肽、感染疾病篩查、凝血功能、肌酶未見異常；心電圖、胸部 CT 未見異常。2018 年 7 月 9 日神經傳導四肢運動感覺神經、聽覺腦干誘發電位聽通路、四肢體感誘發電位、視覺誘發電位、重復電刺激未見異常。2018 年 7 月 10 日頭部增強 MRI：右側視神經（視神經管段）稍增粗，中腦導水管周圍斑片影，考慮視神經脊髓炎可能（圖 1）；心臟彩色多普勒超聲、頸動脈彩色多普勒超聲、泌尿系統及婦科彩色多普勒超聲未見明顯異常。2018 年 7 月 11 日腰椎穿刺壓力 150 mm H₂O（1 mm H₂O=0.009 8 kPa），腦脊液有核細胞數 12×10⁶/L，腦脊液蛋白 0.66 g/L，腦脊液結核桿菌 DNA、單純皰疹病毒 DNA 檢測呈陰性。入院后定位診斷分析：患者視物模糊、頭部 MRI 提示右側視神經稍增粗定位于視神經，患者雙下肢肌力 4 級、右側 Babinski 征、左側 Chaddock 征可疑陽性定位于錐體束，患者嗜睡、中腦導水管周圍液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信號定位于間腦。定性診斷分析：患者中年女性，亞急性起病，進行性加重，主要表現為視物模糊及雙下肢乏力，體格檢查可見視神經、錐體束、間腦多個神經系統損害體征，定性需考慮炎性、脫髓鞘、副腫瘤綜合征可能，患者既往有視神經炎病史，視神經脊髓炎不能排除，暫予胞磷膽堿、甲鈷胺營養神經等治療；患者專科體格檢查及輔助檢查提示神經系統多部位受累，結合甲狀腺功能亢進病史，甲狀腺功能異常，需鑒別橋本腦病及自身免疫性腦炎，有報道顯示視神經脊髓炎可合并腫瘤^[1]，需警惕副腫瘤綜合征，故外送副腫瘤相關抗體明確診斷。2018 年 7 月 13 日腦脊液自身免疫性腦炎抗體未見異常，血清中樞神經系統脫髓鞘疾病檢測：抗水通道蛋白 4 抗體呈陽性，血清副腫瘤綜合征抗體：抗 amphiphysin 抗體（++）。住院第 5 天患者出現視物重影、全身乏力，伴眼部脹痛及右眼瞼下垂，完善疲勞試驗及新斯的明試驗均陽性，外送抗乙酰膽堿受體抗體陰性。經科內討論，患者目前視神經脊髓炎、副腫瘤綜合征、重癥肌無力疊加可能，激素沖擊治療易誘發重癥肌無力危象，故予以人免疫球蛋白 0.4 g/（kg·d）連續 5 d 靜脈滴注治療，溴吡斯的明片 60 mg/次、3 次/d 口服。住院 14 d 后患者上瞼下垂、全身乏力、視物模糊、視物成雙、眼脹減輕，嗜睡好轉，出院時予以醋酸潑尼松 20 mg/次、1 次/d 免疫調節。出院后 1 年隨訪患者，治療方案為醋酸潑尼松 10 mg/次、1 次/d 維持，以上癥狀未再發作，無新發腫瘤證據。

圖1 患者頭部增強 MRI 影像

a. 第三腦室、中腦導水管周圍見對稱性斑片狀長 T1 長 T2 信號影，FLAIR 呈高信號，未見彌散受限，未見強化；b. 右側視神經（視神經管段）稍增粗，FLAIR 上信號較高，增強掃描呈邊緣強化

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討論　抗 amphiphysin 抗體是神經系統副腫瘤綜合征中的一個特征性抗體，為細胞內突觸抗原，位于突觸前膜末端，參與去極化過程中囊泡對神經遞質的再攝取過程^[2-3]。Amphiphysin 抗原表位可暴露于抗體，該結構被破壞將導致囊泡回收受阻，可循環的囊泡減少，進而減弱突觸前γ-氨基丁酸能神經元的抑制作用，因 amphiphysin 突觸囊泡蛋白和 γ-氨基丁酸能神經元分布廣泛，故抗 amphiphysin 抗體陽性可出現多種神經系統癥狀^[4]。抗 amphiphysin 抗體于 1992 年由 Lichte 等^[5]發現，其臨床表現常為僵人綜合征和腦脊髓炎，但隨著病例報道的增多，其臨床表型變得更加復雜多樣，常見的臨床表型有僵人綜合征、腦脊髓炎、周圍神經病、亞急性小腦變性、腦干腦炎、視神經脊髓炎、肌無力綜合征等^[6-9]。

抗 amphiphysin 抗體陽性的患者最常合并的腫瘤是小細胞肺癌和乳腺癌，女性多見，甲狀腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、胸腺瘤也有報道^[10-12]。患者一般在腫瘤發現之前數周到數年內出現神經系統癥狀，雖然有一部分患者在長期隨訪中并無腫瘤發生，但多數研究者推薦對抗 amphiphysin 抗體陽性的患者進行全面腫瘤篩查，同時長期隨訪來早期發現腫瘤，以早期干預改善預后^[13]。治療方案主要為針對原發腫瘤的治療和免疫治療，針對腫瘤治療方案應遵循相關指南，主要為原發腫瘤的切除、放射治療和化學治療，免疫治療包括皮質類固醇沖擊、靜脈滴注人免疫球蛋白、血漿置換等一線治療，治療效果不佳的可以使用免疫抑制劑等二線治療^[14-15]。若早期發現及治療，合并腫瘤的患者經治療腫瘤后，臨床癥狀可得到改善^[16]，早期的免疫治療能提高抗 amphiphysin 抗體陽性患者病情控制及恢復的幾率，沒有合并腫瘤的患者預后通常更好^[17]。

既往研究顯示抗 amphiphysin 抗體陽性患者可合并 1 個或多個其他自身抗體陽性，如合并抗神經元核抗體 1 型陽性者，出現小細胞肺癌可能更大，女性合并抗浦肯野細胞胞漿抗體 1 陽性提示卵巢癌和乳腺癌的可能，也可合并抗 γ-氨基丁酸抗體陽性^[13]。本例患者抗 amphiphysin 抗體、抗水通道蛋白 4 抗體雙陽性同時合并重癥肌無力，經查閱文獻未見類似病例報道。Berger 等^[1]納入 23 例視神經脊髓炎患者，根據抗水通道蛋白 4 抗體是否陽性分為 2 組，檢測其包括抗 amphiphysin 抗體的副腫瘤標志物，結果未發現抗水通道蛋白 4 抗體陽性的患者并發腫瘤，與本例報道不一致；針對本例患者，查閱文獻提示副腫瘤綜合征的發病率極低，估計發病率為每年每百萬人 3.1 例^[18]，而在臨床上更常見視神經脊髓炎及重癥肌無力^[16]。有文獻顯示視神經脊髓炎可并發重癥肌無力，該研究報道了共 26 例此類情況^[19]，McKeon 等^[20]研究顯示視神經脊髓炎患者比正常人群及多發性硬化患者更易合并重癥肌無力，Bibic 等^[21]研究也顯示視神經脊髓炎患者更易伴發其他自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、結節病等。值得注意的是，本例患者在病程中出現肌無力癥狀，疲勞試驗及新斯的明試驗陽性，而抗乙酰膽堿受體抗體陰性，故重癥肌無力診斷依據相對不足，需鑒別肌無力綜合征，但患者腫瘤篩查及隨訪暫未發現腫瘤，后續將進一步隨訪明確。視神經脊髓炎急性期通常使用大劑量糖皮質激素沖擊治療，若本例患者使用大劑量激素沖擊治療可能誘發肌無力危象，雖然這種情況臨床上少見，但提示臨床醫生應充分認識視神經脊髓炎更易合并其他自身免疫性疾病的特點，謹慎制定診治方案。

綜上，根據本病例并回顧相關文獻顯示視神經脊髓炎易合并其他自身免疫性疾病及腫瘤，當視神經脊髓炎患者出現疲勞性肌無力、消瘦、皮膚改變等癥狀時，應及時完善新斯的明試驗、肌電圖、胸部 CT、副腫瘤及免疫相關抗體等檢查以搜尋原因，以便制定更合理的治療方案改善患者預后、降低醫療風險。