冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）合并消化道出血在臨床上常見，一旦發生往往病情兇險，病死率高。該文就冠心病合并消化道出血的危險因素（包括幽門螺桿菌感染、長期使用抗血小板藥物和聯用抗凝藥物）、輸血策略（包括血紅蛋白輸注閾值和血小板輸注策略）以及出血后抗栓藥物的管理（包括抗血小板藥物的管理和抗凝聯合抗血小板藥物的管理）進行綜述，旨在為冠心病合并消化道出血的診治提供一定理論基礎。
引用本文： 嚴海琳, 楊錦林, 馬洪升. 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并消化道出血的研究進展. 華西醫學, 2020, 35(6): 745-749. doi: 10.7507/1002-0179.201912039 復制
據 2017 年發布的全球疾病負擔研究，心腦血管疾病已成為全球第一位的死亡原因，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）作為重要組成部分，對人類健康構成嚴重威脅[1]。近年來我國冠心病負擔日益加重，據 2018 中國心血管病報告，冠心病患病人數已達 1 100 萬[2]。在冠心病的防治過程中，抗血小板、抗凝藥物起著重要作用，但長期使用抗栓藥物會增加出血事件的發生，尤其是消化道出血[3]。此外，冠心病患者幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染率高，進一步增加了潰瘍和出血的發生風險。多種因素導致冠心病患者易并發消化道出血，而消化道出血又是冠心病患者死亡的獨立危險因素[4]。消化道出血發生后，因失血性貧血和抗栓藥物中斷，心血管事件再發及加重的風險增加，由此導致惡性循環。近年來，國內外學者對該類患者的最佳輸血策略及出血后抗栓方案的選擇進行了探索。本文就近年來冠心病合并消化道出血的相關研究及指南推薦進行綜述，旨在為冠心病合并消化道出血的診治提供一定理論基礎。
1 冠心病合并消化道出血的危險因素
1.1 HP 感染
研究報道 HP 感染可能與冠心病的發生、發展相關[5-7]，目前確切機制尚不清楚。可能的機制包括：HP 感染誘發免疫反應，釋放 C 反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、纖維蛋白原等，血管內皮長期暴露于其中而產生功能障礙，導致冠心病的發生[8-10]。另外 HP 感染可降低維生素 B12 的吸收，導致血液中同型半胱氨酸水平升高，而增加發生心血管疾病的風險[11-12]。HP 感染可能使血液中血管性血友病因子水平升高，從而改變脂質結構，導致冠心病的發生[13-14]。由于 HP 感染是消化性潰瘍及慢性胃炎的重要致病因素，進一步增加了冠心病患者上消化道出血的風險。
1.2 長期使用抗血小板藥物
抗血小板治療是冠心病防治的關鍵，可防止原有冠狀動脈（冠脈）病變加重，改善患者預后。經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者術后需行雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）。美國心臟病學會與美國心臟協會在 2016 年冠心病臨床實踐指南中指出：急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者 PCI 術后至少接受 DAPT 治療 12 個月，穩定的冠心病患者 PCI 術后至少接受 DAPT 治療 6 個月[15]。但長期使用抗血小板藥物可能會損傷消化道黏膜。研究發現 30%～50% 的患者在內鏡下發現病變，胃竇區更常見，部分患者可無任何癥狀[16]。
常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛。阿司匹林為非甾體抗炎藥，可通過局部和全身作用損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血。特別是當患者的胃黏膜有基礎病變時，即使小劑量阿司匹林也可加重損傷。氯吡格雷主要通過抑制血小板活化，影響血管內皮生長因子的釋放，導致潰瘍修復延遲，出血風險增加。研究報道阿司匹林可使消化道出血風險增加 2～4 倍[17]。阿司匹林與氯吡格雷聯用時，消化道出血風險較單用一種藥物增加了 2～3 倍[18-20]。新型抗血小板藥物替格瑞洛起效快，抗血小板作用強，近年來在臨床應用愈加頻繁。西方 PLATO 研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛既可顯著降低 ACS 患者的心血管疾病病死率和全因死亡率，又不增加嚴重出血的風險（嚴重出血發生率分別為 11.2%、11.6%，P=0.43）[21]。但在亞洲人群中結果有所不同，一篇 meta 分析納入了韓國、日本及中國的 3 項隨機對照研究，結果顯示在 ACS 患者中，替格瑞洛和氯吡格雷相比，心血管疾病病死率、全因死亡率差異無統計學意義，但替格瑞洛組發生嚴重出血的風險增加［比值比（odds ratio，OR）=1.52，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.04，2.23），P=0.03］[22]。因此在亞洲人群中，替格瑞洛的安全性有待進一步研究。
1.3 聯用抗凝藥物
在冠心病 PCI 圍手術期，除抗血小板藥物外，患者還需短期使用非口服抗凝藥，如普通肝素、低分子肝素、比伐蘆定等。此外，合并心房顫動（房顫）的冠心病患者，除抗血小板治療外，還需長期口服抗凝藥，如華法林、達比加群酯、利伐沙班等。房顫與冠心病密切相關，房顫患者中 14%～32% 合并冠心病，冠心病患者中房顫的患病率為 2.6%[23]。抗血小板聯合抗凝治療將增加消化道出血風險[24]。丹麥一項全國性隊列研究納入 8 700 例穩定性冠心病合并房顫患者，這些患者在使用維生素 K 拮抗劑（華法林或苯丙香豆素）抗凝治療的基礎上增加阿司匹林［風險比=1.50，95%CI（1.23，1.82）］或氯吡格雷［風險比=1.84，95%CI（1.11，3.06）］后出血風險增加[25]。一項 meta 分析發現與單用口服抗凝藥相比，聯用阿司匹林后患者消化道大出血風險增加［OR=1.43，95%CI（1.00，2.02）］[26]。在藥物組合方面，S?rensen 等[27]發現維生素 K 拮抗劑與氯吡格雷聯用，較與阿司匹林聯用出血風險更高（12.3% vs. 5.1%，P<0.05）。此外，當 3 種抗栓藥物聯用時，出血風險會進一步增加。WOEST 研究顯示，PCI 術后使用三聯抗栓藥物，1 年內出血事件發生率可高達 44.4%[28]。在藥物組合方面，RE-LY 研究顯示 DAPT 與達比加群酯聯用時，大出血風險較與華法林聯用時低（3.57% vs. 2.87%，P=0.002）[29]。
2 冠心病合并消化道出血的輸血策略
2.1 血紅蛋白輸注閾值
貧血與冠心病患者尤其是 ACS 患者的預后不良有關[30]。Kunadian 等[31]回顧了 13 012 例 ACS 患者入院時基線血紅蛋白值，發現入院即貧血的病例數達到 2 199（16.9%）。入院即貧血患者 1 年內病死率高于非貧血患者［OR=1.77，95%CI（1.29，2.44），P=0.000 5］。Salisbury 等[32]在一項研究中納入了 17 676 例初始血紅蛋白水平正常的急性心肌梗死患者，發現有無醫院獲得性貧血與院內死亡相關，并且隨著貧血程度加重，死亡率顯著增加。貧血與冠心病患者的預后不良有關，而消化道出血又是引起冠心病患者貧血的重要原因之一。貧血時機體為了獲得最大氧供，會代償性增加心率和每搏輸出量。同時由于消化道失血引起血容量不足、血壓降低，導致兒茶酚胺釋放，腎素-血管緊張素系統激活，造成心率加快，心臟舒張期縮短，冠脈血流灌注減少，最終可加重心肌缺血和心肌梗死。
通過輸血增加血紅蛋白濃度有助于提高血液的攜氧能力，改善心肌缺血。一項系統評價發現在 290 847 例 ACS 患者中，接受輸血治療的患者死亡風險更高（OR 為 1.9～11.2）[33]。亞組分析提示：當血紅蛋白<80 g/L 時，輸血降低死亡風險；當血紅蛋白>110 g/L 時，輸血增加死亡風險。研究發現限制性輸血策略，可以降低消化道出血患者的再出血率和病死率，大幅度減少輸血量[34]。因此，目前消化道出血的指南[35]與專家共識[36]提倡限制性輸血，輸血閾值為 70 g/L 或 80 g/L，但是尚無針對冠心病合并消化道出血患者的輸血閾值推薦。
2.2 血小板輸注策略
阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板作用持久而不可逆，停藥 7～10 d 后血小板功能才能恢復正常。使用這些藥物的患者，血小板即使數量正常，但也失去了正常的黏附和聚集功能。在消化道出血時，理論上可以通過輸注新鮮的血小板來促進止血[37]。但是在臨床實踐中，結果卻有所不同。一項回顧性隊列研究納入了耶魯-紐黑文醫院收治的 408 例消化道出血患者，他們均使用了抗血小板藥物且血小板計數高于 100×109/L，根據血小板輸注情況分為輸注組和未輸注組，兩組患者在年齡、性別、消化道出血部位等方面相匹配[38]。結果發現，兩組患者的消化道再出血率相似，但是血小板輸注組卻有更高的死亡風險［OR=5.57，95%CI（1.52，27.10）］。另一項回顧性觀察研究納入了 83 例抗血小板治療后發生消化道出血并且血小板計數正常的患者，根據是否輸注血小板將其分為輸注組和未輸注組，兩組患者在紅細胞輸注總量及住院時長方面無顯著差異，但輸注組的出血持續時間、重癥監護病房住院時間比未輸注組更長[39]。基于上述研究結果，2018 年亞太地區上消化道出血診治專家共識意見中，不推薦對血小板計數正常的消化道出血患者進行血小板輸注治療[36]。
3 消化道出血后抗栓藥物的管理
3.1 抗血小板藥物的管理
一項 meta 分析發現，因心血管疾病二級預防使用阿司匹林的患者，在中斷阿司匹林后，發生嚴重心臟不良事件的風險增加［OR=3.14，95%CI（1.75，5.61），P=0.000 1］[40]。還有研究發現，停用阿司匹林到發生 ACS 的平均時間為 8.5 d，最短為 5 d[41]。目前針對冠心病合并消化道出血，只有 2 篇涉及停用阿司匹林的研究[42-43]。2010 年中國香港中文大學報道了一項隨機對照研究，共納入 156 例使用低劑量阿司匹林（≤325 mg/d）發生消化道出血的患者，所有患者均因二級預防服用阿司匹林，并且經內鏡證實為高危消化性潰瘍出血（活動性出血、血管裸露或血痂黏附），在內鏡下充分止血后，156 例患者被隨機分為口服阿司匹林組（80 mg/d）和安慰劑組，且均輔以口服質子泵抑制劑治療[42]。結果發現阿司匹林組 30 d 內消化道再出血率較安慰劑組增加（10.3% vs. 5.4%，P=0.25），但差異無統計學意義；阿司匹林組 8 周內全因死亡率明顯低于安慰劑組（1.3% vs. 12.9%，P=0.005）；該研究還發現消化道再出血主要發生在停藥后的最初 3 d。2013 年瑞典報道了一項類似的回顧性研究，結果發現停用阿司匹林后，6 個月內發生急性心血管事件及死亡的風險增加［風險比=6.9，95%CI（1.4，34.8）］[43]。以上 2 項研究均只涉及單用阿司匹林，尚無針對氯吡格雷、替格瑞洛以及 DAPT 的研究。
2015 年歐洲胃腸道內鏡學會的指南指出，對于口服低劑量阿司匹林后發生消化道出血的患者，應根據阿司匹林的用藥目的調整治療方案[35]。若用藥目的為初級預防，需與心臟病專家共同評估風險與獲益，仍需用藥者最好在潰瘍愈合后重啟，必要時可以提前重啟。若用藥目的為二級預防，當內鏡下呈現低危出血征象時（Forrest 分級Ⅱc、Ⅲ），推薦在內鏡檢查后立即重啟阿司匹林；當內鏡下呈現高危出血征象時（Forrest 分級Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb），推薦在內鏡下充分止血后 3 d 內重啟阿司匹林。
對于 DAPT 過程中發生消化道出血的患者，歐洲心臟病學會指出，應該根據栓塞風險進行分層管理：若為高栓塞風險（ACS 或冠脈支架植入<30 d），不能停用阿司匹林，并且應在出血穩定后盡快重啟第 2 種抗血小板藥物[44]。研究發現若冠脈支架術后 1 個月內停用抗血小板藥物，支架內血栓形成風險將顯著增加，特別是在停藥超過 5 d 后[45-48]，因此這類高栓塞風險的患者停用氯吡格雷的時間不應超過 5 d。若為中度栓塞風險（ACS 或冠脈支架植入 1～12 個月），建議在出血控制后盡早恢復小劑量阿司匹林（最好在 3 d 內）。隨機對照研究結果表明，新一代藥物洗脫支架植入術后，縮短 DAPT 療程至 3～6 個月，相較于 DAPT 療程 12 個月栓塞風險并不會增加[49-50]。因此，在新一代藥物洗脫支架植入 3 個月后，若發生消化道出血，并且再出血風險較高時，建議只恢復一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）。若為低栓塞風險（ACS 或冠脈支架植入>1 年），內鏡下呈現低危出血征象時，無需停用抗血小板藥物；內鏡下呈現高危出血征象時，推薦在內鏡下充分止血后 3 d 內重啟阿司匹林。
3.2 抗凝聯合抗血小板藥物的管理
Fiedler 等[51]開展了一項多中心隨機對照研究，共納入 614 例服用華法林的房顫患者，這些患者在行冠脈支架植入術后，被隨機分為試驗組（聯用華法林、阿司匹林、氯吡格雷 6 個月）和對照組（三藥聯用 6 周后，停用氯吡格雷，繼續使用華法林和阿司匹林直至 6 個月），結果發現，兩組患者的栓塞、出血、死亡結局相似。另一項隨機對照研究發現，PCI 術后氯吡格雷單藥聯合華法林治療，與三聯抗栓治療相比，1 年內栓塞及死亡風險更低（11.1% vs. 17.6%，P=0.025）[28]。目前暫無針對冠心病合并房顫患者，消化道出血后抗栓策略的研究。基于有限的數據，歐洲心臟病學會作出了以下推薦：對于冠心病合并房顫的患者，若在三聯抗栓治療過程中發生消化道出血，建議停用一種抗血小板藥物，但需注意在冠脈支架植入后的第 1 個月內不能停用氯吡格雷，若在雙聯抗栓治療期間發生消化道出血，若冠脈支架植入小于 1 年，建議停用抗血小板藥物，只使用口服抗凝藥；若冠脈支架植入超過 1 年，且卒中風險較低即 CHA2DS2-VASc［congestive heart failure, hypertension, age≥75 years (doubled), diabetes mellitus, stroke（doubled）-vascular disease, age 65-74 and sex category (female)］評分男性 1 分，女性 2 分，建議停用口服抗凝藥，改為 DAPT[44]。
4 總結與展望
冠心病患者由于 HP 感染率高，長期使用抗血小板、抗凝藥物，容易并發消化道出血。對于冠心病合并消化道出血，目前推薦限制性輸血，但是最佳輸血閾值尚未知；另外當血小板計數正常時，不推薦輸注血小板。冠心病合并消化道出血，通常病情較重，病死率高，臨床醫生需充分權衡患者的出血與栓塞風險，做好消化道出血后抗栓藥物的管理。目前相關研究甚少，未來有待更多高質量研究。
據 2017 年發布的全球疾病負擔研究，心腦血管疾病已成為全球第一位的死亡原因，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）作為重要組成部分，對人類健康構成嚴重威脅[1]。近年來我國冠心病負擔日益加重，據 2018 中國心血管病報告，冠心病患病人數已達 1 100 萬[2]。在冠心病的防治過程中，抗血小板、抗凝藥物起著重要作用，但長期使用抗栓藥物會增加出血事件的發生，尤其是消化道出血[3]。此外，冠心病患者幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染率高，進一步增加了潰瘍和出血的發生風險。多種因素導致冠心病患者易并發消化道出血，而消化道出血又是冠心病患者死亡的獨立危險因素[4]。消化道出血發生后，因失血性貧血和抗栓藥物中斷，心血管事件再發及加重的風險增加，由此導致惡性循環。近年來，國內外學者對該類患者的最佳輸血策略及出血后抗栓方案的選擇進行了探索。本文就近年來冠心病合并消化道出血的相關研究及指南推薦進行綜述，旨在為冠心病合并消化道出血的診治提供一定理論基礎。
1 冠心病合并消化道出血的危險因素
1.1 HP 感染
研究報道 HP 感染可能與冠心病的發生、發展相關[5-7]，目前確切機制尚不清楚。可能的機制包括：HP 感染誘發免疫反應，釋放 C 反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、纖維蛋白原等，血管內皮長期暴露于其中而產生功能障礙，導致冠心病的發生[8-10]。另外 HP 感染可降低維生素 B12 的吸收，導致血液中同型半胱氨酸水平升高，而增加發生心血管疾病的風險[11-12]。HP 感染可能使血液中血管性血友病因子水平升高，從而改變脂質結構，導致冠心病的發生[13-14]。由于 HP 感染是消化性潰瘍及慢性胃炎的重要致病因素，進一步增加了冠心病患者上消化道出血的風險。
1.2 長期使用抗血小板藥物
抗血小板治療是冠心病防治的關鍵，可防止原有冠狀動脈（冠脈）病變加重，改善患者預后。經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者術后需行雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）。美國心臟病學會與美國心臟協會在 2016 年冠心病臨床實踐指南中指出：急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者 PCI 術后至少接受 DAPT 治療 12 個月，穩定的冠心病患者 PCI 術后至少接受 DAPT 治療 6 個月[15]。但長期使用抗血小板藥物可能會損傷消化道黏膜。研究發現 30%～50% 的患者在內鏡下發現病變，胃竇區更常見，部分患者可無任何癥狀[16]。
常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛。阿司匹林為非甾體抗炎藥，可通過局部和全身作用損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血。特別是當患者的胃黏膜有基礎病變時，即使小劑量阿司匹林也可加重損傷。氯吡格雷主要通過抑制血小板活化，影響血管內皮生長因子的釋放，導致潰瘍修復延遲，出血風險增加。研究報道阿司匹林可使消化道出血風險增加 2～4 倍[17]。阿司匹林與氯吡格雷聯用時，消化道出血風險較單用一種藥物增加了 2～3 倍[18-20]。新型抗血小板藥物替格瑞洛起效快，抗血小板作用強，近年來在臨床應用愈加頻繁。西方 PLATO 研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛既可顯著降低 ACS 患者的心血管疾病病死率和全因死亡率，又不增加嚴重出血的風險（嚴重出血發生率分別為 11.2%、11.6%，P=0.43）[21]。但在亞洲人群中結果有所不同，一篇 meta 分析納入了韓國、日本及中國的 3 項隨機對照研究，結果顯示在 ACS 患者中，替格瑞洛和氯吡格雷相比，心血管疾病病死率、全因死亡率差異無統計學意義，但替格瑞洛組發生嚴重出血的風險增加［比值比（odds ratio，OR）=1.52，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.04，2.23），P=0.03］[22]。因此在亞洲人群中，替格瑞洛的安全性有待進一步研究。
1.3 聯用抗凝藥物
在冠心病 PCI 圍手術期，除抗血小板藥物外，患者還需短期使用非口服抗凝藥，如普通肝素、低分子肝素、比伐蘆定等。此外，合并心房顫動（房顫）的冠心病患者，除抗血小板治療外，還需長期口服抗凝藥，如華法林、達比加群酯、利伐沙班等。房顫與冠心病密切相關，房顫患者中 14%～32% 合并冠心病，冠心病患者中房顫的患病率為 2.6%[23]。抗血小板聯合抗凝治療將增加消化道出血風險[24]。丹麥一項全國性隊列研究納入 8 700 例穩定性冠心病合并房顫患者，這些患者在使用維生素 K 拮抗劑（華法林或苯丙香豆素）抗凝治療的基礎上增加阿司匹林［風險比=1.50，95%CI（1.23，1.82）］或氯吡格雷［風險比=1.84，95%CI（1.11，3.06）］后出血風險增加[25]。一項 meta 分析發現與單用口服抗凝藥相比，聯用阿司匹林后患者消化道大出血風險增加［OR=1.43，95%CI（1.00，2.02）］[26]。在藥物組合方面，S?rensen 等[27]發現維生素 K 拮抗劑與氯吡格雷聯用，較與阿司匹林聯用出血風險更高（12.3% vs. 5.1%，P<0.05）。此外，當 3 種抗栓藥物聯用時，出血風險會進一步增加。WOEST 研究顯示，PCI 術后使用三聯抗栓藥物，1 年內出血事件發生率可高達 44.4%[28]。在藥物組合方面，RE-LY 研究顯示 DAPT 與達比加群酯聯用時，大出血風險較與華法林聯用時低（3.57% vs. 2.87%，P=0.002）[29]。
2 冠心病合并消化道出血的輸血策略
2.1 血紅蛋白輸注閾值
貧血與冠心病患者尤其是 ACS 患者的預后不良有關[30]。Kunadian 等[31]回顧了 13 012 例 ACS 患者入院時基線血紅蛋白值，發現入院即貧血的病例數達到 2 199（16.9%）。入院即貧血患者 1 年內病死率高于非貧血患者［OR=1.77，95%CI（1.29，2.44），P=0.000 5］。Salisbury 等[32]在一項研究中納入了 17 676 例初始血紅蛋白水平正常的急性心肌梗死患者，發現有無醫院獲得性貧血與院內死亡相關，并且隨著貧血程度加重，死亡率顯著增加。貧血與冠心病患者的預后不良有關，而消化道出血又是引起冠心病患者貧血的重要原因之一。貧血時機體為了獲得最大氧供，會代償性增加心率和每搏輸出量。同時由于消化道失血引起血容量不足、血壓降低，導致兒茶酚胺釋放，腎素-血管緊張素系統激活，造成心率加快，心臟舒張期縮短，冠脈血流灌注減少，最終可加重心肌缺血和心肌梗死。
通過輸血增加血紅蛋白濃度有助于提高血液的攜氧能力，改善心肌缺血。一項系統評價發現在 290 847 例 ACS 患者中，接受輸血治療的患者死亡風險更高（OR 為 1.9～11.2）[33]。亞組分析提示：當血紅蛋白<80 g/L 時，輸血降低死亡風險；當血紅蛋白>110 g/L 時，輸血增加死亡風險。研究發現限制性輸血策略，可以降低消化道出血患者的再出血率和病死率，大幅度減少輸血量[34]。因此，目前消化道出血的指南[35]與專家共識[36]提倡限制性輸血，輸血閾值為 70 g/L 或 80 g/L，但是尚無針對冠心病合并消化道出血患者的輸血閾值推薦。
2.2 血小板輸注策略
阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板作用持久而不可逆，停藥 7～10 d 后血小板功能才能恢復正常。使用這些藥物的患者，血小板即使數量正常，但也失去了正常的黏附和聚集功能。在消化道出血時，理論上可以通過輸注新鮮的血小板來促進止血[37]。但是在臨床實踐中，結果卻有所不同。一項回顧性隊列研究納入了耶魯-紐黑文醫院收治的 408 例消化道出血患者，他們均使用了抗血小板藥物且血小板計數高于 100×109/L，根據血小板輸注情況分為輸注組和未輸注組，兩組患者在年齡、性別、消化道出血部位等方面相匹配[38]。結果發現，兩組患者的消化道再出血率相似，但是血小板輸注組卻有更高的死亡風險［OR=5.57，95%CI（1.52，27.10）］。另一項回顧性觀察研究納入了 83 例抗血小板治療后發生消化道出血并且血小板計數正常的患者，根據是否輸注血小板將其分為輸注組和未輸注組，兩組患者在紅細胞輸注總量及住院時長方面無顯著差異，但輸注組的出血持續時間、重癥監護病房住院時間比未輸注組更長[39]。基于上述研究結果，2018 年亞太地區上消化道出血診治專家共識意見中，不推薦對血小板計數正常的消化道出血患者進行血小板輸注治療[36]。
3 消化道出血后抗栓藥物的管理
3.1 抗血小板藥物的管理
一項 meta 分析發現，因心血管疾病二級預防使用阿司匹林的患者，在中斷阿司匹林后，發生嚴重心臟不良事件的風險增加［OR=3.14，95%CI（1.75，5.61），P=0.000 1］[40]。還有研究發現，停用阿司匹林到發生 ACS 的平均時間為 8.5 d，最短為 5 d[41]。目前針對冠心病合并消化道出血，只有 2 篇涉及停用阿司匹林的研究[42-43]。2010 年中國香港中文大學報道了一項隨機對照研究，共納入 156 例使用低劑量阿司匹林（≤325 mg/d）發生消化道出血的患者，所有患者均因二級預防服用阿司匹林，并且經內鏡證實為高危消化性潰瘍出血（活動性出血、血管裸露或血痂黏附），在內鏡下充分止血后，156 例患者被隨機分為口服阿司匹林組（80 mg/d）和安慰劑組，且均輔以口服質子泵抑制劑治療[42]。結果發現阿司匹林組 30 d 內消化道再出血率較安慰劑組增加（10.3% vs. 5.4%，P=0.25），但差異無統計學意義；阿司匹林組 8 周內全因死亡率明顯低于安慰劑組（1.3% vs. 12.9%，P=0.005）；該研究還發現消化道再出血主要發生在停藥后的最初 3 d。2013 年瑞典報道了一項類似的回顧性研究，結果發現停用阿司匹林后，6 個月內發生急性心血管事件及死亡的風險增加［風險比=6.9，95%CI（1.4，34.8）］[43]。以上 2 項研究均只涉及單用阿司匹林，尚無針對氯吡格雷、替格瑞洛以及 DAPT 的研究。
2015 年歐洲胃腸道內鏡學會的指南指出，對于口服低劑量阿司匹林后發生消化道出血的患者，應根據阿司匹林的用藥目的調整治療方案[35]。若用藥目的為初級預防，需與心臟病專家共同評估風險與獲益，仍需用藥者最好在潰瘍愈合后重啟，必要時可以提前重啟。若用藥目的為二級預防，當內鏡下呈現低危出血征象時（Forrest 分級Ⅱc、Ⅲ），推薦在內鏡檢查后立即重啟阿司匹林；當內鏡下呈現高危出血征象時（Forrest 分級Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb），推薦在內鏡下充分止血后 3 d 內重啟阿司匹林。
對于 DAPT 過程中發生消化道出血的患者，歐洲心臟病學會指出，應該根據栓塞風險進行分層管理：若為高栓塞風險（ACS 或冠脈支架植入<30 d），不能停用阿司匹林，并且應在出血穩定后盡快重啟第 2 種抗血小板藥物[44]。研究發現若冠脈支架術后 1 個月內停用抗血小板藥物，支架內血栓形成風險將顯著增加，特別是在停藥超過 5 d 后[45-48]，因此這類高栓塞風險的患者停用氯吡格雷的時間不應超過 5 d。若為中度栓塞風險（ACS 或冠脈支架植入 1～12 個月），建議在出血控制后盡早恢復小劑量阿司匹林（最好在 3 d 內）。隨機對照研究結果表明，新一代藥物洗脫支架植入術后，縮短 DAPT 療程至 3～6 個月，相較于 DAPT 療程 12 個月栓塞風險并不會增加[49-50]。因此，在新一代藥物洗脫支架植入 3 個月后，若發生消化道出血，并且再出血風險較高時，建議只恢復一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）。若為低栓塞風險（ACS 或冠脈支架植入>1 年），內鏡下呈現低危出血征象時，無需停用抗血小板藥物；內鏡下呈現高危出血征象時，推薦在內鏡下充分止血后 3 d 內重啟阿司匹林。
3.2 抗凝聯合抗血小板藥物的管理
Fiedler 等[51]開展了一項多中心隨機對照研究，共納入 614 例服用華法林的房顫患者，這些患者在行冠脈支架植入術后，被隨機分為試驗組（聯用華法林、阿司匹林、氯吡格雷 6 個月）和對照組（三藥聯用 6 周后，停用氯吡格雷，繼續使用華法林和阿司匹林直至 6 個月），結果發現，兩組患者的栓塞、出血、死亡結局相似。另一項隨機對照研究發現，PCI 術后氯吡格雷單藥聯合華法林治療，與三聯抗栓治療相比，1 年內栓塞及死亡風險更低（11.1% vs. 17.6%，P=0.025）[28]。目前暫無針對冠心病合并房顫患者，消化道出血后抗栓策略的研究。基于有限的數據，歐洲心臟病學會作出了以下推薦：對于冠心病合并房顫的患者，若在三聯抗栓治療過程中發生消化道出血，建議停用一種抗血小板藥物，但需注意在冠脈支架植入后的第 1 個月內不能停用氯吡格雷，若在雙聯抗栓治療期間發生消化道出血，若冠脈支架植入小于 1 年，建議停用抗血小板藥物，只使用口服抗凝藥；若冠脈支架植入超過 1 年，且卒中風險較低即 CHA2DS2-VASc［congestive heart failure, hypertension, age≥75 years (doubled), diabetes mellitus, stroke（doubled）-vascular disease, age 65-74 and sex category (female)］評分男性 1 分，女性 2 分，建議停用口服抗凝藥，改為 DAPT[44]。
4 總結與展望
冠心病患者由于 HP 感染率高，長期使用抗血小板、抗凝藥物，容易并發消化道出血。對于冠心病合并消化道出血，目前推薦限制性輸血，但是最佳輸血閾值尚未知；另外當血小板計數正常時，不推薦輸注血小板。冠心病合并消化道出血，通常病情較重，病死率高，臨床醫生需充分權衡患者的出血與栓塞風險，做好消化道出血后抗栓藥物的管理。目前相關研究甚少，未來有待更多高質量研究。