近年來，越來越多的研究顯示阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）與代謝綜合征緊密聯系且相互影響，而高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂、肥胖作為代謝綜合征的主要組成成分更是被深入研究。持續氣道正壓通氣是目前治療OSAHS最主要的方法。該文就OSAHS與高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂、肥胖之間的關系及氣道正壓通氣治療效果進行綜述，旨在為OSAHS合并代謝綜合征的發病機制及治療提供理論依據。
引用本文： 朱良棟, 劉洪林, 趙丹, 葉賢偉. 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與代謝綜合征相關性的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(1): 116-119. doi: 10.7507/1002-0179.202004229 復制
阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種全身性疾病，通常伴有慢性間歇性低氧、睡眠碎片化、打鼾和白天嗜睡等癥狀，是引起夜間猝死的重要原因，也是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病[1]。高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂以及肥胖是代謝綜合征的主要組成成分，胰島素抵抗是其中心環節[2]。OSAHS與高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂、肥胖等心血管疾病的風險因素相關，這些因素也恰恰是代謝綜合征的重要成分，而胰島素抵抗是其共同的病理生理狀態，隨著OSAHS病情的加重，胰島素抵抗呈明顯加重的趨勢[1-2]。持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是目前治療OSAHS最主要的方法，研究表明CPAP治療OSAHS合并代謝綜合征可以使患者白天嗜睡狀況得到改善，抑郁評分降低，生活質量得到明顯提高[3]。基于OSAHS與代謝綜合征之間的緊密聯系，本文將對OSAHS與高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂、肥胖之間的關系及CPAP治療效果進行綜述，旨在為OSAHS合并代謝綜合征的發病機制及治療提供理論依據。
1 OSAHS與高血壓
研究表明，OSAHS與高血壓密切相關，是高血壓的獨立危險因素，OSAHS患者中約50%患有高血壓，在高血壓患者中30%～50%有OSAHS，而OSAHS與難治性高血壓的關聯更強，在難治性高血壓患者中，OSAHS的發生率達60%～90%[4]。OSAHS引起血壓升高的機制尚未完全明確，一般認為OSAHS首先導致低氧血癥，引起氧化應激及炎癥反應，進而通過興奮交感神經、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統等引發心血管損傷并最終導致血壓升高，OSAHS患者反復低氧和低氧后再氧合可引起機體產生氧化應激反應，氧化應激類似于缺血再灌注損傷，可促進大量的活性氧釋放，活性氧的生成會促使大量的促炎因子和黏附分子形成，使內皮素增加，一氧化氮減少，導致血管收縮和內皮功能障礙[5]。此外，反復低氧和再氧合還可通過核因子κB通路激活炎癥反應，使腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、C反應蛋白等炎癥因子水平升高，造成血管內皮損傷及重塑，導致血管腔狹窄，最終導致血壓持續升高[6]。OSAHS引發的短暫性低氧血癥及高碳酸血癥通過刺激中樞和外周化學感受器，引起交感神經興奮，使小動脈收縮，這也是引起血壓升高的原因之一，長期慢性間歇性低氧及睡眠剝奪造成持續的中樞刺激及交感神經興奮，大量釋放兒茶酚胺，促進心肌收縮，增加心肌耗氧及心排血量，最終誘發高血壓[7]。OSAHS患者反復的夜間缺氧可通過激活交感神經系統引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活，釋放大量的腎素和血管緊張素Ⅱ到血液中并刺激醛固酮分泌，血管緊張素Ⅱ通過全身血管收縮致使血壓升高，而醛固酮水平升高致使體內水鈉潴留，導致血壓升高[8]。研究顯示在高血壓患者中使用CPAP治療12周后可以使患者24 h平均血壓下降3.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），使舒張壓下降3.2 mm Hg，而在難治性高血壓患者中血壓下降更加明顯，且使用CPAP的小時數與血壓下降程度存在線性正相關，此外CPAP會降低難治性高血壓患者的交感神經活性和醛固酮水平，提示醛固酮升高引起液體超負荷及交感神經興奮是導致難治性高血壓發生的主要病理生理機制[9]。夜間液體再分配可能也是導致血壓升高的另一個重要的病理生理機制，夜間OSAHS患者腿部積聚的液體會重新分布到頸部，使上氣道平均橫截面積減少，加劇低通氣或呼吸暫停的發作和由此產生的缺氧，最終導致短暫的血壓波動[10]。而OSAHS會導致間歇性胸腔內負壓激增，對心臟產生機械壓力，從而導致左心室肥大和心房重構，從而增加了心力衰竭和心律不齊的風險[8, 10]。上述機制相互促進、相互影響，共同引起血壓升高及其他心血管并發癥。
2 OSAHS與糖代謝
糖代謝異常和胰島素抵抗是代謝綜合征的主要特征和中心環節。楊世宏等[11]的meta分析探討了國內人群中OSAHS與2型糖尿病的相關性，該分析共納入30項病例對照研究，結果顯示OSAHS合并2型糖尿病患者的空腹血糖顯著高于單純2型糖尿病患者，且OSAHS患者空腹血糖亦顯著高于正常人。Murphy等[12]通過使用非肥胖和飲食誘導的肥胖間歇性低氧小鼠模型，發現慢性間歇性低氧導致非肥胖和肥胖小鼠胰島素抵抗，并阻礙胰島素介導的脂肪細胞攝取葡萄糖，肥胖小鼠比非肥胖小鼠表現出更高的空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數。OSAHS可通過多重機制加重胰島素抵抗、血糖波動及糖代謝紊亂，如激活交感神經系統、神經內分泌功能失調、低氧直接影響機體、全身性炎癥反應等[13]。慢性低氧是OSAHS的主要特征，反復的低氧可引起交感神經興奮，刺激機體產生大量兒茶酚胺，兒茶酚胺通過激活腺苷酸環化酶，升高環腺苷酸、胰高血糖素以及促進甲狀腺激素的分泌使糖原分解，增加肝糖輸出，引起血糖升高；同時低氧導致的交感神經興奮通過β腎上腺素能受體促進脂肪組織中的脂解作用，動員甘油三酯釋放出游離脂肪酸，從而促進胰島素抵抗的發生[1, 13]。有研究顯示CPAP治療可降低OSAHS合并糖尿病前期病變患者血清中腎上腺素水平，間接支持OSAHS可能直接通過下丘腦-垂體-腎上腺軸導致胰島素抵抗[14]。睡眠中反復出現低氧血癥，可以影響胰島β細胞和胰島β細胞內三磷酸腺苷的合成，從而抑制胰島素分泌，同時低氧可使胰島素對受體的親和力下降，降低了肝臟、肌肉、脂肪等靶器官對胰島素的敏感性，從而引起胰島素抵抗[13]。還有研究顯示低氧可增強糖異生過程中2種關鍵酶的表達，一種是催化磷酸烯醇式丙酮酸形成草酰乙酸的磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，另一種是催化6-磷酸葡萄糖脫氫形成6-磷酸葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，通過增強這2種關鍵酶的表達，使肝糖原合成增加，肝臟葡萄糖輸出增多，引起血糖升高[12]。研究表明OSAHS患者存在全身系統性炎癥反應及局部炎癥反應，反復發生缺氧可引起氧化應激活化核因子κB信號途徑，促進炎癥因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等的大量釋放[5]。腫瘤壞死因子-α通過作用于胰島素信號傳導系統，在絲氨酸殘基處誘導胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化，并通過增加細胞外信號調節激酶和c-Jun氨基端激酶水平，抑制胰島素受體底物1的酪氨酸磷酸化，最終導致胰島素抵抗[15]。白細胞介素-6通過誘導產生細胞因子信號轉導抑制因子-3，破壞胰島素受體和胰島素受體底物1磷酸化，間接作用于胰島素信號轉導系統，干擾胰島素信號轉導，降低胰島素敏感性，導致胰島素抵抗[16]。
3 OSAHS與脂代謝
OSAHS患者出現血脂代謝異常也較常見。一項關于歐洲睡眠呼吸暫停數據庫的研究對8592例OSAHS患者的血脂水平進行分析，結果顯示OSAHS患者的嚴重程度與膽固醇和甘油三酯濃度相關[17]。關于睡眠心臟健康的研究數據表明，OSAHS嚴重程度與年輕男性的甘油三酯濃度及女性的高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯濃度之間存在顯著相關性[18]。Perry等[19]在慢性間歇性低氧刺激和剝奪睡眠4 d的大鼠模型中發現高密度脂蛋白膽固醇增加，但是持續3周的間歇性低氧導致甘油三酯和極低密度脂蛋白升高，提示慢性間歇性低氧持續時間的不同階段對脂質代謝改變有不同影響。目前認為間歇性低氧改變OSAHS患者脂代謝的主要機制可能是間歇性缺氧引起缺氧誘導因子-1上調，其增加了脂肪組織的脂解作用和肝臟的生物合成，促進極低密度脂蛋白的分泌，延遲清除富含甘油三酯的脂蛋白[20]。慢性間歇性低氧刺激頸動脈后交感神經張力增加，這可能也是發生脂代謝紊亂的機制之一，因為阻斷腎上腺素α1受體會增加高密度脂蛋白膽固醇水平并降低甘油三酯水平，去甲腎上腺素和皮質醇通過調節激素敏感性脂蛋白影響高密度脂蛋白膽固醇的合成[21]。Nadeem等[22]在33例重度OSAHS患者中探討了CPAP治療對血脂的影響，發現與基線血脂相比，即使僅接受短至2個月的CPAP治療，患者的低密度脂蛋白膽固醇水平也顯著降低，而患者接受CPAP治療6個月與治療5年后相比，低密度脂蛋白膽固醇水平無明顯變化，表明CPAP治療對OSAHS重度患者的血脂有快速、持久的有益作用。
4 OSAHS與肥胖
肥胖是OSAHS發生發展的主要危險因素，體重增加與OSAHS發生之間有很強的聯系，58%的中度至重度OSAHS由肥胖引起[23]。越來越多的證據表明，肥胖與OSAHS之間存在雙向關系，OSAHS可能導致體重快速增加，而隨著體重增加，OSAHS進一步惡化，從而進入惡性循環[24]。OSAHS患者由于白天嗜睡導致活動量減少，引起糖代謝紊亂，使葡萄糖轉化成脂肪增加，而氣道周圍脂肪組織的增加，引起上氣道解剖性狹窄，吸氣時氣道易于閉塞；而肥胖患者由于胸廓活動受限，引起通氣功能障礙，可加重OSAHS患者的臨床癥狀[23-24]。研究表明，OSAHS的發展及其隨后的睡眠分裂可能導致體重增加，許多患者在OSAHS診斷之前的 1 年中體重迅速增加，這種快速的體重增加通常與打鼾強度和OSAHS癥狀（例如疲倦和白天嗜睡）加重有關[25]。睡眠剝奪狀態可促進食欲激素的增加，隨之飲食習慣也發生了變化，包括偏愛熱量密集的食物，從而導致體重增加[24]。有證據表明，在輕度至中度OSAHS患者中，體重減輕約10%通常會使臨床癥狀改善且心血管問題和腦卒中風險降低，但在嚴重的OSAHS患者中僅體重減輕可能導致其臨床癥狀的加重，而通過使用CPAP治療可以減輕癥狀并改善生活質量[26]。因此，對于肥胖的OSAHS患者，根據其嚴重程度選擇不同的治療方式特別重要。
5 小結
總之，OSAHS與代謝綜合征密切聯系且相互影響，間歇性低氧、高碳酸血癥、低氧后再氧合、睡眠結構片段化在代謝綜合征的發生發展中起到了重要的作用，同時高血壓、糖代謝及脂代謝紊亂、肥胖也加重OSAHS的發展，由此形成一個惡性循環。對于OSAHS合并代謝綜合征的患者，為打破這一惡性循環，應根據其嚴重程度，采取以CPAP為主的個體化、綜合性干預措施。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種全身性疾病，通常伴有慢性間歇性低氧、睡眠碎片化、打鼾和白天嗜睡等癥狀，是引起夜間猝死的重要原因，也是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病[1]。高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂以及肥胖是代謝綜合征的主要組成成分，胰島素抵抗是其中心環節[2]。OSAHS與高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂、肥胖等心血管疾病的風險因素相關，這些因素也恰恰是代謝綜合征的重要成分，而胰島素抵抗是其共同的病理生理狀態，隨著OSAHS病情的加重，胰島素抵抗呈明顯加重的趨勢[1-2]。持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是目前治療OSAHS最主要的方法，研究表明CPAP治療OSAHS合并代謝綜合征可以使患者白天嗜睡狀況得到改善，抑郁評分降低，生活質量得到明顯提高[3]。基于OSAHS與代謝綜合征之間的緊密聯系，本文將對OSAHS與高血壓、糖代謝異常、脂代謝紊亂、肥胖之間的關系及CPAP治療效果進行綜述，旨在為OSAHS合并代謝綜合征的發病機制及治療提供理論依據。
1 OSAHS與高血壓
研究表明，OSAHS與高血壓密切相關，是高血壓的獨立危險因素，OSAHS患者中約50%患有高血壓，在高血壓患者中30%～50%有OSAHS，而OSAHS與難治性高血壓的關聯更強，在難治性高血壓患者中，OSAHS的發生率達60%～90%[4]。OSAHS引起血壓升高的機制尚未完全明確，一般認為OSAHS首先導致低氧血癥，引起氧化應激及炎癥反應，進而通過興奮交感神經、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統等引發心血管損傷并最終導致血壓升高，OSAHS患者反復低氧和低氧后再氧合可引起機體產生氧化應激反應，氧化應激類似于缺血再灌注損傷，可促進大量的活性氧釋放，活性氧的生成會促使大量的促炎因子和黏附分子形成，使內皮素增加，一氧化氮減少，導致血管收縮和內皮功能障礙[5]。此外，反復低氧和再氧合還可通過核因子κB通路激活炎癥反應，使腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、C反應蛋白等炎癥因子水平升高，造成血管內皮損傷及重塑，導致血管腔狹窄，最終導致血壓持續升高[6]。OSAHS引發的短暫性低氧血癥及高碳酸血癥通過刺激中樞和外周化學感受器，引起交感神經興奮，使小動脈收縮，這也是引起血壓升高的原因之一，長期慢性間歇性低氧及睡眠剝奪造成持續的中樞刺激及交感神經興奮，大量釋放兒茶酚胺，促進心肌收縮，增加心肌耗氧及心排血量，最終誘發高血壓[7]。OSAHS患者反復的夜間缺氧可通過激活交感神經系統引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活，釋放大量的腎素和血管緊張素Ⅱ到血液中并刺激醛固酮分泌，血管緊張素Ⅱ通過全身血管收縮致使血壓升高，而醛固酮水平升高致使體內水鈉潴留，導致血壓升高[8]。研究顯示在高血壓患者中使用CPAP治療12周后可以使患者24 h平均血壓下降3.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），使舒張壓下降3.2 mm Hg，而在難治性高血壓患者中血壓下降更加明顯，且使用CPAP的小時數與血壓下降程度存在線性正相關，此外CPAP會降低難治性高血壓患者的交感神經活性和醛固酮水平，提示醛固酮升高引起液體超負荷及交感神經興奮是導致難治性高血壓發生的主要病理生理機制[9]。夜間液體再分配可能也是導致血壓升高的另一個重要的病理生理機制，夜間OSAHS患者腿部積聚的液體會重新分布到頸部，使上氣道平均橫截面積減少，加劇低通氣或呼吸暫停的發作和由此產生的缺氧，最終導致短暫的血壓波動[10]。而OSAHS會導致間歇性胸腔內負壓激增，對心臟產生機械壓力，從而導致左心室肥大和心房重構，從而增加了心力衰竭和心律不齊的風險[8, 10]。上述機制相互促進、相互影響，共同引起血壓升高及其他心血管并發癥。
2 OSAHS與糖代謝
糖代謝異常和胰島素抵抗是代謝綜合征的主要特征和中心環節。楊世宏等[11]的meta分析探討了國內人群中OSAHS與2型糖尿病的相關性，該分析共納入30項病例對照研究，結果顯示OSAHS合并2型糖尿病患者的空腹血糖顯著高于單純2型糖尿病患者，且OSAHS患者空腹血糖亦顯著高于正常人。Murphy等[12]通過使用非肥胖和飲食誘導的肥胖間歇性低氧小鼠模型，發現慢性間歇性低氧導致非肥胖和肥胖小鼠胰島素抵抗，并阻礙胰島素介導的脂肪細胞攝取葡萄糖，肥胖小鼠比非肥胖小鼠表現出更高的空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數。OSAHS可通過多重機制加重胰島素抵抗、血糖波動及糖代謝紊亂，如激活交感神經系統、神經內分泌功能失調、低氧直接影響機體、全身性炎癥反應等[13]。慢性低氧是OSAHS的主要特征，反復的低氧可引起交感神經興奮，刺激機體產生大量兒茶酚胺，兒茶酚胺通過激活腺苷酸環化酶，升高環腺苷酸、胰高血糖素以及促進甲狀腺激素的分泌使糖原分解，增加肝糖輸出，引起血糖升高；同時低氧導致的交感神經興奮通過β腎上腺素能受體促進脂肪組織中的脂解作用，動員甘油三酯釋放出游離脂肪酸，從而促進胰島素抵抗的發生[1, 13]。有研究顯示CPAP治療可降低OSAHS合并糖尿病前期病變患者血清中腎上腺素水平，間接支持OSAHS可能直接通過下丘腦-垂體-腎上腺軸導致胰島素抵抗[14]。睡眠中反復出現低氧血癥，可以影響胰島β細胞和胰島β細胞內三磷酸腺苷的合成，從而抑制胰島素分泌，同時低氧可使胰島素對受體的親和力下降，降低了肝臟、肌肉、脂肪等靶器官對胰島素的敏感性，從而引起胰島素抵抗[13]。還有研究顯示低氧可增強糖異生過程中2種關鍵酶的表達，一種是催化磷酸烯醇式丙酮酸形成草酰乙酸的磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，另一種是催化6-磷酸葡萄糖脫氫形成6-磷酸葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，通過增強這2種關鍵酶的表達，使肝糖原合成增加，肝臟葡萄糖輸出增多，引起血糖升高[12]。研究表明OSAHS患者存在全身系統性炎癥反應及局部炎癥反應，反復發生缺氧可引起氧化應激活化核因子κB信號途徑，促進炎癥因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等的大量釋放[5]。腫瘤壞死因子-α通過作用于胰島素信號傳導系統，在絲氨酸殘基處誘導胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化，并通過增加細胞外信號調節激酶和c-Jun氨基端激酶水平，抑制胰島素受體底物1的酪氨酸磷酸化，最終導致胰島素抵抗[15]。白細胞介素-6通過誘導產生細胞因子信號轉導抑制因子-3，破壞胰島素受體和胰島素受體底物1磷酸化，間接作用于胰島素信號轉導系統，干擾胰島素信號轉導，降低胰島素敏感性，導致胰島素抵抗[16]。
3 OSAHS與脂代謝
OSAHS患者出現血脂代謝異常也較常見。一項關于歐洲睡眠呼吸暫停數據庫的研究對8592例OSAHS患者的血脂水平進行分析，結果顯示OSAHS患者的嚴重程度與膽固醇和甘油三酯濃度相關[17]。關于睡眠心臟健康的研究數據表明，OSAHS嚴重程度與年輕男性的甘油三酯濃度及女性的高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯濃度之間存在顯著相關性[18]。Perry等[19]在慢性間歇性低氧刺激和剝奪睡眠4 d的大鼠模型中發現高密度脂蛋白膽固醇增加，但是持續3周的間歇性低氧導致甘油三酯和極低密度脂蛋白升高，提示慢性間歇性低氧持續時間的不同階段對脂質代謝改變有不同影響。目前認為間歇性低氧改變OSAHS患者脂代謝的主要機制可能是間歇性缺氧引起缺氧誘導因子-1上調，其增加了脂肪組織的脂解作用和肝臟的生物合成，促進極低密度脂蛋白的分泌，延遲清除富含甘油三酯的脂蛋白[20]。慢性間歇性低氧刺激頸動脈后交感神經張力增加，這可能也是發生脂代謝紊亂的機制之一，因為阻斷腎上腺素α1受體會增加高密度脂蛋白膽固醇水平并降低甘油三酯水平，去甲腎上腺素和皮質醇通過調節激素敏感性脂蛋白影響高密度脂蛋白膽固醇的合成[21]。Nadeem等[22]在33例重度OSAHS患者中探討了CPAP治療對血脂的影響，發現與基線血脂相比，即使僅接受短至2個月的CPAP治療，患者的低密度脂蛋白膽固醇水平也顯著降低，而患者接受CPAP治療6個月與治療5年后相比，低密度脂蛋白膽固醇水平無明顯變化，表明CPAP治療對OSAHS重度患者的血脂有快速、持久的有益作用。
4 OSAHS與肥胖
肥胖是OSAHS發生發展的主要危險因素，體重增加與OSAHS發生之間有很強的聯系，58%的中度至重度OSAHS由肥胖引起[23]。越來越多的證據表明，肥胖與OSAHS之間存在雙向關系，OSAHS可能導致體重快速增加，而隨著體重增加，OSAHS進一步惡化，從而進入惡性循環[24]。OSAHS患者由于白天嗜睡導致活動量減少，引起糖代謝紊亂，使葡萄糖轉化成脂肪增加，而氣道周圍脂肪組織的增加，引起上氣道解剖性狹窄，吸氣時氣道易于閉塞；而肥胖患者由于胸廓活動受限，引起通氣功能障礙，可加重OSAHS患者的臨床癥狀[23-24]。研究表明，OSAHS的發展及其隨后的睡眠分裂可能導致體重增加，許多患者在OSAHS診斷之前的 1 年中體重迅速增加，這種快速的體重增加通常與打鼾強度和OSAHS癥狀（例如疲倦和白天嗜睡）加重有關[25]。睡眠剝奪狀態可促進食欲激素的增加，隨之飲食習慣也發生了變化，包括偏愛熱量密集的食物，從而導致體重增加[24]。有證據表明，在輕度至中度OSAHS患者中，體重減輕約10%通常會使臨床癥狀改善且心血管問題和腦卒中風險降低，但在嚴重的OSAHS患者中僅體重減輕可能導致其臨床癥狀的加重，而通過使用CPAP治療可以減輕癥狀并改善生活質量[26]。因此，對于肥胖的OSAHS患者，根據其嚴重程度選擇不同的治療方式特別重要。
5 小結
總之，OSAHS與代謝綜合征密切聯系且相互影響，間歇性低氧、高碳酸血癥、低氧后再氧合、睡眠結構片段化在代謝綜合征的發生發展中起到了重要的作用，同時高血壓、糖代謝及脂代謝紊亂、肥胖也加重OSAHS的發展，由此形成一個惡性循環。對于OSAHS合并代謝綜合征的患者，為打破這一惡性循環，應根據其嚴重程度，采取以CPAP為主的個體化、綜合性干預措施。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。