結構性心臟病介入治療目前正處于蓬勃發展的時期。其中，以經導管主動脈瓣置換術為代表的心臟瓣膜病介入治療技術進展尤其迅速，是現今心血管疾病領域的一大亮點，經導管二、三尖瓣修復/置換術的未來發展前景同樣引人矚目。隨著近期重要臨床研究結果的公布，經導管主動脈瓣置換術的適應證已經擴展至全風險范圍重度主動脈瓣狹窄。越來越多的證據表明，經導管二、三尖瓣介入治療技術能夠有效緩解患者癥狀并改善預后。國內心臟瓣膜病介入治療技術發展迅速，取得了長足進步。該文將對當前國內外心臟瓣膜病介入治療領域的重要進展進行梳理和解讀。
引用本文： 趙振剛, 陳飛, 陳茂. 心臟瓣膜病的介入治療進展. 華西醫學, 2020, 35(4): 401-405. doi: 10.7507/1002-0179.202004188 復制
心臟瓣膜病是一種常見的心臟疾患，其患病率隨年齡增長而顯著增高，據西方國家流行病學調查數據，75 歲以上人群中至少 10% 患有中度或重度心臟瓣膜病[1]。長期以來外科開胸手術一直是心臟瓣膜病的主要治療手段，但隨著近年來介入心臟病學的蓬勃發展，以微創傷、痛苦小、恢復快為主要特點的經導管心臟瓣膜病介入治療技術已經被廣泛地應用于臨床。其中，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的進展尤其迅速，是當今心臟病學領域的一大亮點，經導管二、三尖瓣修復/置換術的未來發展前景同樣引人矚目。本文將對當前心臟瓣膜病介入治療領域的重要進展進行簡要介紹。
1 低危重度主動脈瓣狹窄經導管治療時代來臨
2019 年美國心臟病學學會年會上，2 項在低危重度主動脈瓣狹窄患者中比較 TAVR 與外科主動脈瓣膜置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）優劣的隨機對照試驗公布結果，并同期在線發表于《New England Journal of Medicine》，研究結果表明在此類患者中 TAVR 優于或不劣于 SAVR，為 TAVR 適應證涵蓋全風險范圍增添了堅實的證據支持[2-3]。
PARTNER（placement of aortic transcatheter valves）3 研究納入了 1 000 例外科手術風險低危的重度主動脈瓣狹窄患者，按 1∶1 隨機分組，分別使用球擴式瓣膜進行經股動脈入路 TAVR 或接受 SAVR[2]。研究的主要終點是 1 年時死亡、卒中或再次入院所構成的復合終點。所納入患者的平均年齡為 73 歲，美國胸外科醫師協會平均風險評分為 1.9%。研究結果顯示，TAVR 治療組主要終點事件發生率顯著低于 SAVR 治療組（8.5% vs. 15.1%），滿足非劣效性［絕對差異=?6.6%，95% 置信區間（?10.8%，?2.5%），P<0.001］和優效性［風險比=0.54，95% 置信區間（0.37，0.79），P=0.001］標準。同時，TAVR 治療組術后 30 d 時卒中、卒中或死亡、新發心房顫動事件發生率更低，平均住院時長更短。此外，主要血管并發癥、永久起搏器植入及中度以上瓣周反流方面兩組差異無統計學意義。近期在 2020 年美國心臟病學學會年會上公布的 2 年隨訪結果顯示，TAVR 治療組主要終點事件發生率仍顯著低于 SAVR 治療組［11.5% vs. 17.4%；風險比=0.63，95% 置信區間（0.45，0.88），P=0.007］[4]。因此，對于低危重度主動脈瓣狹窄，就術后 2 年結果而言，使用球擴式瓣膜進行 TAVR 治療顯著優于 SAVR。
EVOLUT 低風險研究納入了 1 468 例外科手術風險低危的重度主動脈瓣狹窄患者，其中 1 403 例完成隨機分組并接受自膨脹式瓣膜 TAVR 治療或 SAVR 治療[3]。研究的主要終點是貝葉斯方法估計的 2 年時死亡或致殘性卒中所構成的復合終點。所納入患者的平均年齡是 74 歲，美國胸外科醫師協會平均評分為 1.9%。研究結果表明，TAVR 治療組估計的 2 年復合終點事件發生率為 5.3%，而 SAVR 治療組為 6.7%，達到預先設定的非劣效性標準。同時，術后 30 d 時 TAVR 治療組致殘性卒中、出血并發癥、急性腎損傷及心房顫動發生率均低于 SAVR 治療組，但有更高比例的中度以上主動脈瓣反流（3.5% vs. 0.5%）及起搏器植入率（17.4% vs. 6.1%）。在瓣膜功能參數方面，術后 12 個月時 TAVR 治療組跨瓣壓差及有效瓣口面積均優于 SAVR 治療組。所以，研究結論認為對于低危重度主動脈瓣狹窄，就術后 2 年時死亡或致殘性卒中的復合終點而言，使用自膨脹式瓣膜進行 TAVR 治療不劣于 SAVR 治療。
基于前述 2 項研究令人鼓舞的結果，美國食品藥品監督管理局已于 2019 年 8 月批準球擴式瓣膜 SAPIEN 3 和 SAPIEN Ultra 以及自膨脹式瓣膜 Evolut R 和 Evolut Pro 的適應證擴展至外科手術風險低危的重度主動脈瓣狹窄，標志著低危患者 TAVR 治療新時代的來臨。至此，TAVR 適應證已經涵蓋全風險范圍重度主動脈瓣狹窄。不過，我們在樂觀的同時需要注意尚有不少問題值得進一步探討。首先，這 2 項研究大多數患者的隨訪時間僅 2 年，人工瓣膜耐久性沒有得到足夠的時間來檢驗，遠期臨床效果需要繼續隨訪觀察。其次，2 項研究納入患者平均年齡在 73～74 歲，外科手術風險低危不等于低齡，出于對預期壽命及人工瓣膜耐久性等方面的綜合考量，現有證據尚不能支持將 TAVR 適應證拓展至低危低齡群體。再次，2 項研究系統性排除了二葉式畸形主動脈瓣狹窄，這類患者行 TAVR 治療有更高的瓣膜早期衰敗、瓣周漏及瓣膜移位等風險[5]，TAVR 應用于低危二葉式畸形重度主動脈瓣狹窄尚缺乏循證醫學證據，亟待新的研究結果。無論如何，PARTNER 3 與 EVOLUT 研究開啟了低危重度主動脈瓣狹窄治療的新時代，持續的器械創新及新的循證醫學證據必將推動 TAVR 適應證進一步擴展。
2 TAVR 術后常規利伐沙班抗栓治療增加死亡或栓塞以及出血風險
既往研究發現，TAVR 術后常觀察到亞臨床瓣葉血栓，而這可能加速生物瓣膜退化，增加血栓栓塞風險[6-7]。因此，TAVR 術后的抗栓治療至關重要。目前指南建議 TAVR 術后常規雙聯抗血小板治療 3～6 個月，此后長期使用單聯抗血小板治療[8]。然而，指南推薦意見是基于有限的研究及專家共識，進一步探索最優抗栓策略是現今 TAVR 領域的研究熱點之一。
GALILEO 研究是一項開放標簽、國際多中心、事件驅動的隨機對照試驗，旨在探討利伐沙班是否可預防 TAVR 術后血栓栓塞事件[9]。研究納入了 1 644 例成功接受了 TAVR 手術且無長期抗凝適應證的患者，術后 1～7 d 按 1∶1 隨機分配到利伐沙班組（利伐沙班 10 mg/d 加阿司匹林 75～100 mg/d，90 d 后停用阿司匹林）和抗血小板組（氯吡格雷 75 mg/d 加阿司匹林 75～100 mg/d，90 d 后停用氯吡格雷）。但出于安全性考慮，GALILEO 研究被提前終止。研究的中位隨訪時間為 17 個月，利伐沙班組死亡或血栓栓塞事件（主要療效終點）風險增加了 35%，其中死亡風險增加了 69%；此外，大出血、致殘或危及生命的出血事件（主要安全性終點）風險增加了 50%。不過，同時被終止的 GALILEO-4D 子研究結果卻表明，利伐沙班治療能更好地預防亞臨床瓣葉血栓（12.4% vs. 32.4%）及 3 級以上瓣葉活動異常（2.1% vs. 10.9%）[10]。研究者進一步分析數據后表示，利伐沙班組死亡風險增加難以歸因于高出血風險，出現死亡的患者僅有少部分在事件 30 d 前發生了出血、心肌梗死或卒中，且大多數死亡發生在停藥較長一段時間后，死亡原因大部分是突發或未知原因，以及非心血管原因，因此其潛在機制尚不清楚。
雖然 GALILEO 研究的結果令人費解，但是基于現有的證據，研究者認為不應推薦 TAVR 術后使用“短期低劑量阿司匹林加利伐沙班聯合，隨后長期低劑量利伐沙班”的抗栓策略。TAVR 術后的最佳抗栓治療策略依舊充滿未知，仍在進行中的多項相關研究將有助于增加我們對于這一問題的認識。
3 MitraClip 治療繼發性二尖瓣反流增添更多證據
近年來，心力衰竭領域可改善預后的新技術或藥物乏善可陳，心力衰竭合并嚴重繼發性二尖瓣反流的臨床結局難以令人滿意。COAPT（cardiovascular outcomes assessment of the MitraClip percutaneous therapy for heart failure patients with functional mitral regurgitation）研究結果的公布為心力衰竭合并嚴重繼發性二尖瓣反流的患者帶來了希望[11]。COAPT 研究納入了 614 例中重度或重度繼發性二尖瓣反流患者，將其隨機分配至藥物治療組及 MitraClip 聯合藥物治療組。研究表明，相比于單純優化藥物治療，在藥物治療基礎上聯合 Mitraclip 可顯著降低此類患者心力衰竭再住院［風險比=0.53，95% 置信區間（0.40，0.70）］或全因死亡［風險比=0.62，95% 置信區間（0.46，0.82）］風險。COAPT 研究設計嚴謹且執行規范，證據質量可信，其震撼的結果讓我們有理由相信 MitraClip 或能成為治療心力衰竭合并嚴重繼發性二尖瓣反流的新希望。基于 COAPT 研究的結果，美國食品藥品監督管理局于 2019 年 3 月批準了 MitraClip 用于治療繼發性二尖瓣反流。自此，MitraClip 適應證已涵蓋原發性及繼發性二尖瓣反流。
2019 年 9 月，COAPT 研究的 3 年隨訪結果公布[12]。3 年隨訪時，意向性分析顯示，MitraClip 減少心力衰竭再入院［風險比=0.49，95% 置信區間（0.37，0.63）］和全因死亡［風險比=0.67，95% 置信區間（0.52，0.85）］的獲益持續存在；同時，在完成 2 年隨訪后，藥物治療組部分治療效果不滿意的患者也接受了 MitraClip 治療，3 年隨訪時這部分患者心力衰竭再入院或全因死亡風險也有所降低，且達到了與原聯合治療組相似的效果，這說明補救性 MitraClip 治療仍然可以帶來獲益。
盡管將 MitraClip 用于治療繼發性二尖瓣反流仍存在一定爭議[13]，但 COAPT 研究里程碑式的地位難以否認，即使其代表的是高度選擇的人群，也表明至少有一部分繼發性二尖瓣反流人群可通過 MitraClip 治療獲益。正在進行中的 RESHAPE-HF2 與 EVOLVE-HF 等研究將給予我們更多的證據。
4 經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）方興未艾
由于二尖瓣解剖結構復雜，二尖瓣反流可由多種病因通過不同的機制所致，具有較大的異質性[14]。研制一種適合所有病變類型的經導管二尖瓣修復器械難以實現，而 TMVR 則具有這樣的潛能。自 2012 年第 1 例人體 TMVR 成功實施以來，TMVR 雖然進展相對緩慢，但新器械仍然如雨后春筍一般不斷涌現。
Tendyne 是目前臨床應用較多的 TMVR 器械，已累計植入超過 260 例。2019 年，Tendyne 瓣膜可適性研究前 100 例患者中期隨訪數據正式發表[15]。數據顯示，納入人群平均年齡（75.4±8.1）歲，術前心功能為美國紐約心臟病學會Ⅲ/Ⅳ級的比例為 66%，美國胸外科醫師協會評分（7.8±5.7）%，病變類型 89% 是繼發性二尖瓣反流，TMVR 技術成功率 96%；30 d 死亡及卒中事件發生率分別是 6% 和 2%，1 年全因死亡率是 27.6%，主要是心源性死亡（占 84.6%）；同時，1 年隨訪時生存者心功能為美國紐約心臟病學會Ⅲ/Ⅳ級的比例僅 11.5%，且 6 分鐘步行距離和生活質量顯著改善。因此，研究結論認為 Tendyne 瓣膜植入可以有效地減少二尖瓣反流并改善心力衰竭癥狀，且具有良好的安全性。目前，正在進行中全球多中心 SUMMIT 研究將納入近 700 例嚴重二尖瓣反流以進一步驗證 Tendyne 瓣膜的安全性和有效性，其最新研究設計包括嚴重二尖瓣瓣環鈣化高危單臂研究和以 MitraClip 為對照的隨機對照研究，結果值得期待[16]。
Intrepid 是另一種應用較多的 TMVR 瓣膜，已植入量超過 200 例。2018 年發表的早期探索性研究表明，在高危或極高危手術風險的患者中植入 Intrepid 瓣膜可行性良好，操作時間短，植入成功率 96%，成功行 TMVR 的患者隨訪時均無殘余反流或僅有輕度反流，30 d 死亡率 14%，1 年生存率 76.5%[17]。目前正在進行中的 APOLLO 隨機對照研究擬納入超過 1 300 例嚴重二尖瓣反流患者，以外科手術或 MitraClip 為對照，驗證 Intrepid 瓣膜安全性及有效性，研究者在 2019 年公布的 51 例初步納入的患者數據顯示，30 d 死亡率僅 2%，臨床結局遠優于探索性研究中的數據[18]。同時，2019 年 Intrepid TMVR 系統的優化與更新使得經外周靜脈途徑植入 Intrepid 瓣膜成為可能，有助于減少心肌損傷，避免在高危虛弱患者通過胸部切口建立輸送途徑，真正實現經皮瓣膜治療。
盡管當前 TMVR 的循證醫學證據仍然比較欠缺，但由于其設計理念的天然優勢，隨著理論認識加深、持續器械創新及更多研究數據的公布，相信在不久的將來，TMVR 可能成為原發性或繼發性二尖瓣反流治療的新范式。
5 經導管介入治療顯著改善嚴重三尖瓣反流預后
三尖瓣反流是一種常見的心臟瓣膜病，尤其在老年人群中，常合并左心系統疾病或心房顫動，多為繼發性，其出現提示預后不佳。然而，當前針對三尖瓣反流的治療方法比較局限，研究提示外科手術修復或置換并未提供明顯獲益，藥物治療的效果亦較差[19]。隨著主動脈瓣及二尖瓣經導管介入治療的發展，經導管三尖瓣介入治療亦開始破冰，初步的研究結果讓介入醫師對該領域充滿希望[19]。
當前尚無隨機對照試驗評價經導管三尖瓣介入治療的療效，Trivalve 研究是迄今為止最大的、多中心、多器械、針對嚴重三尖瓣反流介入治療的注冊研究，其中超過 60% 是使用 MitraClip 器械，初步研究結果公布后，較高的手術成功率、效果的耐久性及臨床獲益讓三尖瓣介入治療看到了新曙光[20-21]。
近期，研究者利用 Trivalve 前瞻性注冊研究及另外 2 項三尖瓣反流藥物保守治療回顧性研究的數據，進行了傾向性評分匹配分析[20]。該研究初步入選了 472 例接受介入治療和 1 179 例接受藥物治療的嚴重三尖瓣反流患者，2 組人群通過年齡、歐洲心臟手術風險評分系統Ⅱ風險評分及肺動脈收縮壓進行傾向性評分匹配，最終納入 536 例嚴重三尖瓣反流患者（256∶256 匹配）。主要終點是全因死亡或心力衰竭再入院。介入治療組 1 年全因死亡率（23%±3% vs. 36%±3%，P=0.001）和心力衰竭再入院率均顯著低于藥物治療組（26%±3% vs. 47%±3%，P<0.0001）。多因素 Cox 回歸分析顯示，在校正性別、美國紐約心臟病學會心功能分級、右心功能不全、心房顫動、二尖瓣反流及起搏器植入等因素以后，介入治療顯著降低 1 年的全因死亡或心力衰竭再入院風險［風險比=0.35，95% 置信區間（0.23，0.54）］。
該研究首次比較了介入治療與藥物治療對于嚴重三尖瓣反流臨床結局的影響，初步證實了介入治療可通過減少三尖瓣反流從而改善此類患者預后，為經導管三尖瓣介入治療增添了有力的證據。
6 國內經導管瓣膜病介入治療進展
在全球經導管瓣膜病介入治療領域如火如荼發展的同時，國內在該領域亦奮起追趕，取得了長足進步。在經導管主動脈瓣介入治療領域，中國大陸地區首個上市的經導管主動脈瓣置換系統——啟明 Venus A-Valve 臨床應用已超過 2 000 例；微創 VitaFlow 經導管主動脈瓣置換系統獲得中國國家藥品監督管理局頒發的醫療器械注冊證，成為中國大陸地區第 3 個上市的經導管主動脈瓣系統；沛嘉 TaurusOne 完成上市前臨床試驗入組，即將獲得審批上市；同時，多款新一代國產 TAVR 瓣膜已進入臨床試驗。在經導管二尖瓣介入治療領域，經導管二尖瓣修復系統 MitralStitch 和 ValveClamp 先后開展上市前注冊臨床研究[22-24]；經導管二尖瓣置換系統 Mi-thos 完成了首例人體植入，這也是亞洲首例 TMVR。在經導管三尖瓣介入治療領域，經導管三尖瓣置換系統 LuX-Valve 的早期臨床研究數據發布，應用效果令人滿意[25]。
7 總結與展望
綜上，以經導管瓣膜置換或修復為代表的結構性心臟病介入治療正蓬勃發展，帶來了介入心臟病學的第 4 次革命。隨著近期重要臨床研究結果的公布[2-3]，TAVR 的適應證已經擴展至全風險主動脈瓣狹窄患者人群。越來越多的證據表明，經導管二、三尖瓣介入治療技術能夠有效緩解患者癥狀并改善預后。國內心臟瓣膜病介入治療技術發展迅速，也已取得了長足進步。相信目前正在開展的一系列重要臨床研究，將為心臟瓣膜病介入治療的臨床應用提供更多的循證醫學證據支持，促進該領域的持續快速進步，為廣大患者帶來福音。
心臟瓣膜病是一種常見的心臟疾患，其患病率隨年齡增長而顯著增高，據西方國家流行病學調查數據，75 歲以上人群中至少 10% 患有中度或重度心臟瓣膜病[1]。長期以來外科開胸手術一直是心臟瓣膜病的主要治療手段，但隨著近年來介入心臟病學的蓬勃發展，以微創傷、痛苦小、恢復快為主要特點的經導管心臟瓣膜病介入治療技術已經被廣泛地應用于臨床。其中，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的進展尤其迅速，是當今心臟病學領域的一大亮點，經導管二、三尖瓣修復/置換術的未來發展前景同樣引人矚目。本文將對當前心臟瓣膜病介入治療領域的重要進展進行簡要介紹。
1 低危重度主動脈瓣狹窄經導管治療時代來臨
2019 年美國心臟病學學會年會上，2 項在低危重度主動脈瓣狹窄患者中比較 TAVR 與外科主動脈瓣膜置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）優劣的隨機對照試驗公布結果，并同期在線發表于《New England Journal of Medicine》，研究結果表明在此類患者中 TAVR 優于或不劣于 SAVR，為 TAVR 適應證涵蓋全風險范圍增添了堅實的證據支持[2-3]。
PARTNER（placement of aortic transcatheter valves）3 研究納入了 1 000 例外科手術風險低危的重度主動脈瓣狹窄患者，按 1∶1 隨機分組，分別使用球擴式瓣膜進行經股動脈入路 TAVR 或接受 SAVR[2]。研究的主要終點是 1 年時死亡、卒中或再次入院所構成的復合終點。所納入患者的平均年齡為 73 歲，美國胸外科醫師協會平均風險評分為 1.9%。研究結果顯示，TAVR 治療組主要終點事件發生率顯著低于 SAVR 治療組（8.5% vs. 15.1%），滿足非劣效性［絕對差異=?6.6%，95% 置信區間（?10.8%，?2.5%），P<0.001］和優效性［風險比=0.54，95% 置信區間（0.37，0.79），P=0.001］標準。同時，TAVR 治療組術后 30 d 時卒中、卒中或死亡、新發心房顫動事件發生率更低，平均住院時長更短。此外，主要血管并發癥、永久起搏器植入及中度以上瓣周反流方面兩組差異無統計學意義。近期在 2020 年美國心臟病學學會年會上公布的 2 年隨訪結果顯示，TAVR 治療組主要終點事件發生率仍顯著低于 SAVR 治療組［11.5% vs. 17.4%；風險比=0.63，95% 置信區間（0.45，0.88），P=0.007］[4]。因此，對于低危重度主動脈瓣狹窄，就術后 2 年結果而言，使用球擴式瓣膜進行 TAVR 治療顯著優于 SAVR。
EVOLUT 低風險研究納入了 1 468 例外科手術風險低危的重度主動脈瓣狹窄患者，其中 1 403 例完成隨機分組并接受自膨脹式瓣膜 TAVR 治療或 SAVR 治療[3]。研究的主要終點是貝葉斯方法估計的 2 年時死亡或致殘性卒中所構成的復合終點。所納入患者的平均年齡是 74 歲，美國胸外科醫師協會平均評分為 1.9%。研究結果表明，TAVR 治療組估計的 2 年復合終點事件發生率為 5.3%，而 SAVR 治療組為 6.7%，達到預先設定的非劣效性標準。同時，術后 30 d 時 TAVR 治療組致殘性卒中、出血并發癥、急性腎損傷及心房顫動發生率均低于 SAVR 治療組，但有更高比例的中度以上主動脈瓣反流（3.5% vs. 0.5%）及起搏器植入率（17.4% vs. 6.1%）。在瓣膜功能參數方面，術后 12 個月時 TAVR 治療組跨瓣壓差及有效瓣口面積均優于 SAVR 治療組。所以，研究結論認為對于低危重度主動脈瓣狹窄，就術后 2 年時死亡或致殘性卒中的復合終點而言，使用自膨脹式瓣膜進行 TAVR 治療不劣于 SAVR 治療。
基于前述 2 項研究令人鼓舞的結果，美國食品藥品監督管理局已于 2019 年 8 月批準球擴式瓣膜 SAPIEN 3 和 SAPIEN Ultra 以及自膨脹式瓣膜 Evolut R 和 Evolut Pro 的適應證擴展至外科手術風險低危的重度主動脈瓣狹窄，標志著低危患者 TAVR 治療新時代的來臨。至此，TAVR 適應證已經涵蓋全風險范圍重度主動脈瓣狹窄。不過，我們在樂觀的同時需要注意尚有不少問題值得進一步探討。首先，這 2 項研究大多數患者的隨訪時間僅 2 年，人工瓣膜耐久性沒有得到足夠的時間來檢驗，遠期臨床效果需要繼續隨訪觀察。其次，2 項研究納入患者平均年齡在 73～74 歲，外科手術風險低危不等于低齡，出于對預期壽命及人工瓣膜耐久性等方面的綜合考量，現有證據尚不能支持將 TAVR 適應證拓展至低危低齡群體。再次，2 項研究系統性排除了二葉式畸形主動脈瓣狹窄，這類患者行 TAVR 治療有更高的瓣膜早期衰敗、瓣周漏及瓣膜移位等風險[5]，TAVR 應用于低危二葉式畸形重度主動脈瓣狹窄尚缺乏循證醫學證據，亟待新的研究結果。無論如何，PARTNER 3 與 EVOLUT 研究開啟了低危重度主動脈瓣狹窄治療的新時代，持續的器械創新及新的循證醫學證據必將推動 TAVR 適應證進一步擴展。
2 TAVR 術后常規利伐沙班抗栓治療增加死亡或栓塞以及出血風險
既往研究發現，TAVR 術后常觀察到亞臨床瓣葉血栓，而這可能加速生物瓣膜退化，增加血栓栓塞風險[6-7]。因此，TAVR 術后的抗栓治療至關重要。目前指南建議 TAVR 術后常規雙聯抗血小板治療 3～6 個月，此后長期使用單聯抗血小板治療[8]。然而，指南推薦意見是基于有限的研究及專家共識，進一步探索最優抗栓策略是現今 TAVR 領域的研究熱點之一。
GALILEO 研究是一項開放標簽、國際多中心、事件驅動的隨機對照試驗，旨在探討利伐沙班是否可預防 TAVR 術后血栓栓塞事件[9]。研究納入了 1 644 例成功接受了 TAVR 手術且無長期抗凝適應證的患者，術后 1～7 d 按 1∶1 隨機分配到利伐沙班組（利伐沙班 10 mg/d 加阿司匹林 75～100 mg/d，90 d 后停用阿司匹林）和抗血小板組（氯吡格雷 75 mg/d 加阿司匹林 75～100 mg/d，90 d 后停用氯吡格雷）。但出于安全性考慮，GALILEO 研究被提前終止。研究的中位隨訪時間為 17 個月，利伐沙班組死亡或血栓栓塞事件（主要療效終點）風險增加了 35%，其中死亡風險增加了 69%；此外，大出血、致殘或危及生命的出血事件（主要安全性終點）風險增加了 50%。不過，同時被終止的 GALILEO-4D 子研究結果卻表明，利伐沙班治療能更好地預防亞臨床瓣葉血栓（12.4% vs. 32.4%）及 3 級以上瓣葉活動異常（2.1% vs. 10.9%）[10]。研究者進一步分析數據后表示，利伐沙班組死亡風險增加難以歸因于高出血風險，出現死亡的患者僅有少部分在事件 30 d 前發生了出血、心肌梗死或卒中，且大多數死亡發生在停藥較長一段時間后，死亡原因大部分是突發或未知原因，以及非心血管原因，因此其潛在機制尚不清楚。
雖然 GALILEO 研究的結果令人費解，但是基于現有的證據，研究者認為不應推薦 TAVR 術后使用“短期低劑量阿司匹林加利伐沙班聯合，隨后長期低劑量利伐沙班”的抗栓策略。TAVR 術后的最佳抗栓治療策略依舊充滿未知，仍在進行中的多項相關研究將有助于增加我們對于這一問題的認識。
3 MitraClip 治療繼發性二尖瓣反流增添更多證據
近年來，心力衰竭領域可改善預后的新技術或藥物乏善可陳，心力衰竭合并嚴重繼發性二尖瓣反流的臨床結局難以令人滿意。COAPT（cardiovascular outcomes assessment of the MitraClip percutaneous therapy for heart failure patients with functional mitral regurgitation）研究結果的公布為心力衰竭合并嚴重繼發性二尖瓣反流的患者帶來了希望[11]。COAPT 研究納入了 614 例中重度或重度繼發性二尖瓣反流患者，將其隨機分配至藥物治療組及 MitraClip 聯合藥物治療組。研究表明，相比于單純優化藥物治療，在藥物治療基礎上聯合 Mitraclip 可顯著降低此類患者心力衰竭再住院［風險比=0.53，95% 置信區間（0.40，0.70）］或全因死亡［風險比=0.62，95% 置信區間（0.46，0.82）］風險。COAPT 研究設計嚴謹且執行規范，證據質量可信，其震撼的結果讓我們有理由相信 MitraClip 或能成為治療心力衰竭合并嚴重繼發性二尖瓣反流的新希望。基于 COAPT 研究的結果，美國食品藥品監督管理局于 2019 年 3 月批準了 MitraClip 用于治療繼發性二尖瓣反流。自此，MitraClip 適應證已涵蓋原發性及繼發性二尖瓣反流。
2019 年 9 月，COAPT 研究的 3 年隨訪結果公布[12]。3 年隨訪時，意向性分析顯示，MitraClip 減少心力衰竭再入院［風險比=0.49，95% 置信區間（0.37，0.63）］和全因死亡［風險比=0.67，95% 置信區間（0.52，0.85）］的獲益持續存在；同時，在完成 2 年隨訪后，藥物治療組部分治療效果不滿意的患者也接受了 MitraClip 治療，3 年隨訪時這部分患者心力衰竭再入院或全因死亡風險也有所降低，且達到了與原聯合治療組相似的效果，這說明補救性 MitraClip 治療仍然可以帶來獲益。
盡管將 MitraClip 用于治療繼發性二尖瓣反流仍存在一定爭議[13]，但 COAPT 研究里程碑式的地位難以否認，即使其代表的是高度選擇的人群，也表明至少有一部分繼發性二尖瓣反流人群可通過 MitraClip 治療獲益。正在進行中的 RESHAPE-HF2 與 EVOLVE-HF 等研究將給予我們更多的證據。
4 經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）方興未艾
由于二尖瓣解剖結構復雜，二尖瓣反流可由多種病因通過不同的機制所致，具有較大的異質性[14]。研制一種適合所有病變類型的經導管二尖瓣修復器械難以實現，而 TMVR 則具有這樣的潛能。自 2012 年第 1 例人體 TMVR 成功實施以來，TMVR 雖然進展相對緩慢，但新器械仍然如雨后春筍一般不斷涌現。
Tendyne 是目前臨床應用較多的 TMVR 器械，已累計植入超過 260 例。2019 年，Tendyne 瓣膜可適性研究前 100 例患者中期隨訪數據正式發表[15]。數據顯示，納入人群平均年齡（75.4±8.1）歲，術前心功能為美國紐約心臟病學會Ⅲ/Ⅳ級的比例為 66%，美國胸外科醫師協會評分（7.8±5.7）%，病變類型 89% 是繼發性二尖瓣反流，TMVR 技術成功率 96%；30 d 死亡及卒中事件發生率分別是 6% 和 2%，1 年全因死亡率是 27.6%，主要是心源性死亡（占 84.6%）；同時，1 年隨訪時生存者心功能為美國紐約心臟病學會Ⅲ/Ⅳ級的比例僅 11.5%，且 6 分鐘步行距離和生活質量顯著改善。因此，研究結論認為 Tendyne 瓣膜植入可以有效地減少二尖瓣反流并改善心力衰竭癥狀，且具有良好的安全性。目前，正在進行中全球多中心 SUMMIT 研究將納入近 700 例嚴重二尖瓣反流以進一步驗證 Tendyne 瓣膜的安全性和有效性，其最新研究設計包括嚴重二尖瓣瓣環鈣化高危單臂研究和以 MitraClip 為對照的隨機對照研究，結果值得期待[16]。
Intrepid 是另一種應用較多的 TMVR 瓣膜，已植入量超過 200 例。2018 年發表的早期探索性研究表明，在高危或極高危手術風險的患者中植入 Intrepid 瓣膜可行性良好，操作時間短，植入成功率 96%，成功行 TMVR 的患者隨訪時均無殘余反流或僅有輕度反流，30 d 死亡率 14%，1 年生存率 76.5%[17]。目前正在進行中的 APOLLO 隨機對照研究擬納入超過 1 300 例嚴重二尖瓣反流患者，以外科手術或 MitraClip 為對照，驗證 Intrepid 瓣膜安全性及有效性，研究者在 2019 年公布的 51 例初步納入的患者數據顯示，30 d 死亡率僅 2%，臨床結局遠優于探索性研究中的數據[18]。同時，2019 年 Intrepid TMVR 系統的優化與更新使得經外周靜脈途徑植入 Intrepid 瓣膜成為可能，有助于減少心肌損傷，避免在高危虛弱患者通過胸部切口建立輸送途徑，真正實現經皮瓣膜治療。
盡管當前 TMVR 的循證醫學證據仍然比較欠缺，但由于其設計理念的天然優勢，隨著理論認識加深、持續器械創新及更多研究數據的公布，相信在不久的將來，TMVR 可能成為原發性或繼發性二尖瓣反流治療的新范式。
5 經導管介入治療顯著改善嚴重三尖瓣反流預后
三尖瓣反流是一種常見的心臟瓣膜病，尤其在老年人群中，常合并左心系統疾病或心房顫動，多為繼發性，其出現提示預后不佳。然而，當前針對三尖瓣反流的治療方法比較局限，研究提示外科手術修復或置換并未提供明顯獲益，藥物治療的效果亦較差[19]。隨著主動脈瓣及二尖瓣經導管介入治療的發展，經導管三尖瓣介入治療亦開始破冰，初步的研究結果讓介入醫師對該領域充滿希望[19]。
當前尚無隨機對照試驗評價經導管三尖瓣介入治療的療效，Trivalve 研究是迄今為止最大的、多中心、多器械、針對嚴重三尖瓣反流介入治療的注冊研究，其中超過 60% 是使用 MitraClip 器械，初步研究結果公布后，較高的手術成功率、效果的耐久性及臨床獲益讓三尖瓣介入治療看到了新曙光[20-21]。
近期，研究者利用 Trivalve 前瞻性注冊研究及另外 2 項三尖瓣反流藥物保守治療回顧性研究的數據，進行了傾向性評分匹配分析[20]。該研究初步入選了 472 例接受介入治療和 1 179 例接受藥物治療的嚴重三尖瓣反流患者，2 組人群通過年齡、歐洲心臟手術風險評分系統Ⅱ風險評分及肺動脈收縮壓進行傾向性評分匹配，最終納入 536 例嚴重三尖瓣反流患者（256∶256 匹配）。主要終點是全因死亡或心力衰竭再入院。介入治療組 1 年全因死亡率（23%±3% vs. 36%±3%，P=0.001）和心力衰竭再入院率均顯著低于藥物治療組（26%±3% vs. 47%±3%，P<0.0001）。多因素 Cox 回歸分析顯示，在校正性別、美國紐約心臟病學會心功能分級、右心功能不全、心房顫動、二尖瓣反流及起搏器植入等因素以后，介入治療顯著降低 1 年的全因死亡或心力衰竭再入院風險［風險比=0.35，95% 置信區間（0.23，0.54）］。
該研究首次比較了介入治療與藥物治療對于嚴重三尖瓣反流臨床結局的影響，初步證實了介入治療可通過減少三尖瓣反流從而改善此類患者預后，為經導管三尖瓣介入治療增添了有力的證據。
6 國內經導管瓣膜病介入治療進展
在全球經導管瓣膜病介入治療領域如火如荼發展的同時，國內在該領域亦奮起追趕，取得了長足進步。在經導管主動脈瓣介入治療領域，中國大陸地區首個上市的經導管主動脈瓣置換系統——啟明 Venus A-Valve 臨床應用已超過 2 000 例；微創 VitaFlow 經導管主動脈瓣置換系統獲得中國國家藥品監督管理局頒發的醫療器械注冊證，成為中國大陸地區第 3 個上市的經導管主動脈瓣系統；沛嘉 TaurusOne 完成上市前臨床試驗入組，即將獲得審批上市；同時，多款新一代國產 TAVR 瓣膜已進入臨床試驗。在經導管二尖瓣介入治療領域，經導管二尖瓣修復系統 MitralStitch 和 ValveClamp 先后開展上市前注冊臨床研究[22-24]；經導管二尖瓣置換系統 Mi-thos 完成了首例人體植入，這也是亞洲首例 TMVR。在經導管三尖瓣介入治療領域，經導管三尖瓣置換系統 LuX-Valve 的早期臨床研究數據發布，應用效果令人滿意[25]。
7 總結與展望
綜上，以經導管瓣膜置換或修復為代表的結構性心臟病介入治療正蓬勃發展，帶來了介入心臟病學的第 4 次革命。隨著近期重要臨床研究結果的公布[2-3]，TAVR 的適應證已經擴展至全風險主動脈瓣狹窄患者人群。越來越多的證據表明，經導管二、三尖瓣介入治療技術能夠有效緩解患者癥狀并改善預后。國內心臟瓣膜病介入治療技術發展迅速，也已取得了長足進步。相信目前正在開展的一系列重要臨床研究，將為心臟瓣膜病介入治療的臨床應用提供更多的循證醫學證據支持，促進該領域的持續快速進步，為廣大患者帶來福音。