腦卒中患者致殘的主要原因是存在嚴重的運動功能障礙，而康復是降低腦卒中致殘率最有效的方法。該文以“stroke”“cerebrovascular accident”“rehabilitation”“motor dysfunction”等關鍵詞，于 Web of Science 數據庫平臺查詢 2015 年 1 月－2020 年 1 月發表的相關文獻，從基礎研究和臨床應用兩大方面進行分類闡述腦卒中運動功能障礙的康復研究進展，基礎研究方面主要側重于神經可塑性、神經環路以及各類干預措施的機制研究；臨床研究方面則主要集中探討針對運動功能障礙的各類新興的康復治療技術，神經機制和康復研究依然是兩大研究熱點。該文通過對檢索結果進行綜述，以期為后續相關的臨床工作和科學研究提供參考。
引用本文： 陳意, 高強. 腦卒中運動功能障礙康復的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(5): 757-764. doi: 10.7507/1002-0179.202002352 復制
腦卒中又稱腦血管意外，是指突然發生、由腦血液循環障礙引起的局灶性神經功能障礙，且持續時間超過 24 h 或引起死亡的臨床綜合征[1-2]。按照病理機制和過程，可將腦卒中分為出血性和缺血性兩大類。該疾病在全球致死性疾病中位居第二，在全球致殘疾性疾病中位居第三，其高發病率和高致殘率給家庭和社會帶來了沉重負擔[3-4]。截至 2010 年底全球有近 2 000 萬例卒中患者[5]。中國每年腦卒中的年齡標準化患病率和發病率分別為 1114.8/10 萬和 246.8/10 萬[6]。腦卒中患者致殘的主要原因是存在嚴重的運動功能障礙，康復是降低腦卒中致殘率最有效的方法，也是腦卒中組織化管理模式中不可或缺的關鍵環節[1]。因此，腦卒中運動功能障礙康復的研究進展在該疾病領域內一直備受關注。
本文以“stroke”“cerebrovascular accident”“rehabilitation”“motor dysfunction”等關鍵詞，檢索 Web of Science 數據庫平臺（包括 Web of Science 核心合集，Derwent Innovations Index，Inspect，MEDLINE，Korean Journal Database，Russian Science Citation Index 及 SciELO Citation Index 數據庫），提取 2015 年 1 月—2020 年 1 月的相關文獻并對其進行分析整理，結果顯示國際發表的有關腦卒中運動功能康復的研究主要側重于神經可塑性、綜合康復治療以及相關干預措施的機制研究。本文將檢索結果以基礎研究和臨床應用為綱進行綜述，以期為后續相關的臨床工作和科學研究提供參考。
1 基礎研究
1.1 神經可塑性的分子機制研究
腦卒中后可以通過結構重塑和功能重組兩種方式進行神經修復，其修復基礎源于神經可塑性。大腦損傷后神經遞質的釋放、突觸蛋白的合成、細胞因子的表達和激活、信號通路的加強，以及機體內微環境的調節均有利于腦卒中后神經修復從而達到功能重建。血管生成和血管重塑在神經修復過程中起著提供營養支持的關鍵作用。研究表明內皮祖細胞是一個循環的骨髓來源的細胞池，能與受損的內皮細胞結合，分泌刺激血管重塑的營養因子，從而在大腦內形成新的血管以達到神經修復[7]。非典型蛋白激酶 C 介導的環磷腺苷效應元件結合蛋白磷酸化的通路參與調節卒中后神經血管的重塑，進而促進功能恢復[8]。此外，其他基礎研究發現缺氧反應元件調節的基質金屬蛋白酶-9 具有降解膠質瘢痕、促進血管生成達到神經重塑的作用[9]。
神經突觸和星形膠質細胞的可塑性是梗死周圍運動皮質發生功能性改變的基礎。血管內皮生長因子的神經源效應與增強的紋狀體星形膠質細胞轉化為新的成熟神經元有關，這對于哺乳動物大腦非神經性區域的神經血管單元或網絡的重建非常重要[10]。此外，有研究觀察 84 只缺血性腦損傷后伴有上肢功能障礙的小鼠，密集訓練后在超微結構下發現訓練能誘導小鼠大腦生成特殊的突觸亞型，與星形膠質細胞的結構改變共同協調促進神經修復，使得剩余的大腦區域承擔新的功能而達到功能重建[11-12]。Blanco 檢測 γ-氨基丁酸突觸極化的改變發現其能促進突觸內部的連接進而達到恢復神經內部的可塑性[13]。以上研究均說明了神經突觸和星形膠質細胞在促進卒中后神經重塑和功能重建方面起著重要的作用。
1.2 神經環路研究
出血或梗死引發腦內多個區域損傷導致下行神經運動控制受損從而產生一系列的運動功能障礙。了解受損區域的神經結構和神經通路有助于明確腦卒中患者的預后，確定康復目標，以及指導康復干預的實施。近 5 年有關神經通路基礎研究的主要發現有：皮質網狀脊髓系統是最大的參與運動控制的神經系統之一，常受各種傳入以及傳出神經纖維的影響而導致姿勢控制障礙，因此該神經環路與姿勢控制緊密相關[14]；此外，對初級運動皮質損傷的腦卒中模型的大鼠進行技巧性前肢運動訓練后，可以選擇性地促進皮質脊髓通路的軸突重塑，這表明皮質脊髓束與技巧性運動功能有關且皮質脊髓束的重塑對運動皮質部分損傷的腦卒中患者的任務特異性的功能恢復起著關鍵性的作用[15]；另一方面，卒中后痙攣也是引起運動控制障礙和功能受限的一大因素，研究表明內側網狀脊髓束、前庭脊髓束、背側網狀脊髓束和外側皮質脊髓束通路與卒中后痙攣癥狀的產生有關[16]。這些發現有助于加深學者對神經環路的認知，并指導后續相關的臨床和研究工作。
1.3 康復治療技術的機制研究
1.3.1 電針
近 5 年來對腦卒中運動功能障礙的康復治療技術的機制研究方面研究最廣泛的是電針療法，其主要機制包括抑制細胞凋亡和促進神經調節兩大方面。
電針干預有助于抑制細胞凋亡。相關研究表明，電針可以調節 notch3 信號通路減少腦梗死小鼠海馬神經元的凋亡[17]；可通過 RK1/2，磷酸化氨基末端蛋白激酶和 p-p38 信號通路減輕大鼠缺血性腦卒中后神經元凋亡[18]；其治療曲池穴和足三里穴誘導的神經保護作用可能涉及通過 10 號染色體上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物途徑抑制細胞凋亡[19]；可調節 p38、細胞外信號調節激酶和 c-Jun N 末端激酶抑制腦缺血再灌注損傷大鼠缺血周圍區細胞凋亡[20]。
電針干預有助于促進神經調節從而有利于相關功能的康復。相關研究發現電針干預可上調急性腦梗死大鼠的梗死區域的蛋白激酶 C 促進 Cx43 蛋白磷酸化而減輕神經損傷并減少梗死面積[21]；抑制腦缺血大鼠 Janus 活化激酶 2 或信號轉導，激活轉錄因子 3 的活性來調節海馬突觸的可塑性[22]；誘導間充質干細胞分化，改善運動功能[23]；調節缺血性腦卒中小鼠神經發生相關營養因子[24]；顯著改善中晚期腦梗死大鼠學習記憶能力及事件相關電位 p300[25]；也可改善腦缺血再灌注損傷大鼠鈣離子介導的神經毒性改善認知功能障礙[26]；此外，其對缺血性腦卒中患者副交感神經系統亦具有保護作用[27]。
1.3.2 任務導向性訓練
在腦卒中模型大鼠的研究中發現，腦卒中后任務特異性運動康復治療能改善大鼠不同運動任務的表現[28]；運動皮質的重組可能受到老化或更大的組織損傷的限制，但通過特定任務的康復訓練能改善老化大鼠的運動功能并很好地維持該能力[29]；另有研究表明任務導向型訓練和 DNA 修飾的結合可增強軸突的可塑性，是促進腦卒中慢性期功能恢復的一種有效方法[30]。
1.3.3 強制性運動療法
腦卒中后強制性運動療法不僅可以促進成年大鼠的功能恢復，還可以增強大腦的結構可塑性。有研究發現強制性運動療法是缺血性腦卒中上肢康復的一種有效且低成本的干預措施[31]，該治療技術顯示可以有效逆轉卒中后受損運動皮質樹突樹狀結構明顯減少的現象，使跨半球樹突長度不對稱性降低，重建大腦半球間的軸突連接，因此提高了技巧性運動的功能和精細動作的質量。此外，基于同側皮質脊髓束投射的原理，強制性運動療法可以促進皮質脊髓神經元再生，有效提高卒中后特異性運動訓練的療效[32]。
1.3.4 主動運動
不同的運動形式對運動功能康復的機制有所不同。近 5 年的基礎研究顯示主動運動可以促進卒中后運動功能和記憶功能的恢復。
意識性運動訓練是增強缺血大鼠損傷區鄰近區域蛋白激酶 C 相互作用蛋白介導的突觸可塑性的最有效干預措施[33]；短時間、慢節奏的跑臺運動可抑制信使核糖核酸編碼水通道蛋白 4 和鈉氫離子交換器的表達，引起血漿皮質酮水平的適度升高和改善腦水腫[34]；強制轉輪運動訓練可促進軸突重塑從而促進腦卒中后運動功能恢復[35]；肢體技能訓練相較于強制轉輪訓練能更有效地增強皮質下區的軸突重塑，并且這些軸突重塑與腦缺血后的運動恢復相關[36]。
另一方面，長期主動運動康復訓練可恢復卒中后老年沙土鼠海馬髓鞘和微血管損傷并促進神經再生改善記憶障礙[37]，運動訓練促進的腦卒中后新物體識別的記憶改善能力與內嗅皮質的神經元增殖和突觸重塑密切相關[38]，說明主動運動還可通過神經功能重塑促進卒中后記憶功能的恢復。
1.3.5 神經調控技術
神經調控技術是使用磁刺激或電刺激干預來調節神經活動，從而引發治療反應的一種可逆的干預技術[39]。
經顱磁刺激是一種無痛、非侵入性的腦刺激技術。體外和體內重復磁刺激的研究發現，經顱磁刺激可調節興奮性和抑制性神經傳導并誘導可塑性細胞的生成，進而改善上肢功能[40-41]；并且可通過增加內源性神經再生和減少同側海馬中細胞凋亡的機制顯著改善大鼠認知功能，該機制可能由腦源性神經營養因子信號傳導途徑所介導[42]。
大腦皮質的硬膜外電刺激有助于促進腦卒中后的運動康復，其療效與缺血性梗死的范圍和部位有關[43]；其結合康復訓練對大鼠腦卒中后功能恢復的促進作用更強[44]。外周神經電刺激對腦卒中大鼠的神經具有保護作用[45]：迷走神經電刺激結合康復訓練能加快老年大鼠的運動功能恢復[46-47]；正中神經電刺激能夠造成一系列可被檢測到的神經肌肉改變，運動表現的改善可能與正中神經電刺激誘發的強感覺輸入和增強的感覺運動整合有關[48]。
1.3.6 富集環境
富集環境可以促進腦卒中后神經重塑和功能恢復[49]。有研究發現富集環境可以調節軀體感覺皮質的細胞外基質的蛋白酶和蛋白酶抑制劑，從而達到功能重塑[50]；另有研究表明富集環境能改善大鼠的神經功能缺損和腦代謝，減少腦梗死體積、神經元的壞死和凋亡[51]。此外，富集環境可以誘導腦血管生成，在腦缺血再灌注損傷中發揮神經修復作用。研究顯示大鼠在富集環境下星形膠質細胞增殖明顯更多且腦源性神經營養因子表達水平更高，而星形膠質細胞增殖和腦源性神經營養因子表達與運動功能的改善明顯相關，由此可見，富集環境可以促進腦缺血大鼠的神經修復并改善其神經功能[52]。
1.3.7 感覺刺激
感覺信號通過外部環境信息和內在生理狀態介導傳入，以引導運動系統的啟動來影響運動功能。近年來以感覺輸入為基礎的卒中后運動障礙的康復訓練的研究表明，感覺功能對自主運動功能有著顯著影響，感覺刺激與康復運動訓練相聯合比傳統的單純的以運動為導向的訓練方法對卒中后功能康復更有效[53]。當使用光化學栓塞法建立缺血性腦卒中大鼠模型后，將針電極插入大鼠前爪皮下刺激周圍神經，能有效抑制梗死周圍區域的擴張、增強皮質神經活動、促進神經保護[54]。另有研究表明多模式的感覺刺激可促進大腦內靜息態功能性連接從而靶向調節神經環路，促進卒中后康復[55]。
2 臨床研究
近 5 年的臨床研究著重探討各類新興的干預方法以更有效恢復腦卒中患者的運動功能，主要包括運動療法、功能鍛煉、傳統康復治療的電針干預、非侵入性腦刺激技術、虛擬現實技術、遠程康復技術、運動想象療法和康復機器人。
2.1 運動療法
運動療法的研究除了傳統的運動訓練方式，更多側重于強制性運動療法、任務導向性訓練等方法臨床應用的有效性。
強制性運動療法主要運用于腦卒中患者上肢功能的恢復，通過限制卒中患者健側上肢，強制地讓患側上肢進行大量活動以強化患側肢體的使用。患側肢體通過這些重復運動可誘導皮質重組，同時伴有神經功能和結構的可塑性改變。研究顯示通過強制性運動療法可改善偏癱肩的癥狀，促進上肢功能恢復，顯著提高患者的日常生活活動能力和生活質量[56-57]。大量研究認為該方法是目前認為改善卒中后上肢功能最有效的方法之一[58-63]。也有少量研究探討強制性運動療法應用于下肢功能的康復的療效：在亞急性腦卒中患者中基于強制性運動療法的理念，應用與家庭鍛煉相關的 2 周跑步機步態訓練可有效改善受試者的姿勢平衡和功能性移動能力，然而負荷增加并不能產生更大的療效[64]；基于游戲的強制性運動療法相較于一般的游戲訓練能更大地提高腦卒中患者的靜態平衡功能、增加雙下肢負重的對稱性以及加強站立位下重心轉移的能力[65]。
任務導向性訓練是基于運動控制理論衍生的訓練方法，根據個體能力和訓練目標設計具體的任務或活動，通過患者主動嘗試，引導其完成這些任務或進行這些活動，達到提高運動技能目的的訓練方法，其運動訓練和富集環境是特定任務下促進神經可塑性和卒中恢復的兩大因素[66]。近 5 年的研究顯示，基于認知導向的日常生活活動能力的訓練能有效提高慢性腦卒中患者的職業表現和功能性活動能力[67]；肉毒素注射后進行以任務為導向的運動訓練能有效改善卒中后痙攣，改善肢體功能[68]；基于抓握、夠物等任務的導向性訓練開發的腦機接口系統證明有助于改善卒中后上肢功能[69]；此外，任務導向性訓練也可應用于具有半側忽略的卒中患者中來實現上肢功能和注意力的改善[70]。
2.2 傳統康復治療
傳統康復治療中近 5 年研究最多的當屬電針療法，電針是在針刺基礎上結合脈沖電刺激的一種干預方式，近年來不僅有大量的基礎研究探究其干預機制，而且有一系列的臨床研究探究電針的臨床應用的有效性。
針對運動功能障礙方面，基于隨機對照試驗的系統評價與 meta 分析表示支持電針用于急性期、亞急性期以及慢性期的腦卒中患者來達到緩解疼痛、改善肢體功能障礙和促進日常生活活動能力的目的[71-72]。
2.3 神經調控技術
至于腦卒中的神經調控技術方面，近年來研究較多當屬非侵入性腦刺激干預技術，主要包括經顱磁刺激和經顱電刺激兩種干預措施。系統評價顯示 2 種干預聯合其他治療均能有效改善卒中患者的步行能力[73]。
經顱磁刺激是一種非侵入性、無痛的腦部磁刺激治療，目前已經廣泛用于卒中及卒中相關損害的臨床治療，主要是通過調控大腦皮質的興奮性，達到促進或抑制的作用。慢性腦卒中患者損傷側大腦使用高頻重復經顱磁刺激能加強跑步機訓練后改善的步速和步行對稱性的療效，且對步速的提高能維持 1 個月以上[74]。系統評價顯示經顱磁刺激可以改善卒中后痙攣、提高腦卒中患者的運動功能（包括上肢運動功能和下肢運動功能，以及精細運動功能）[75-77]。
經顱直流電刺激采用低強度的直流電經過頭顱作用于大腦，使神經元極化，調節神經正在進行的激活模式，從而起到神經調控的作用。近年來經顱直流電刺激對腦卒中患者運動功能方面的研究如下：系統評價顯示經顱直流電刺激能促進卒中后的運動再學習的能力[78]；損傷同側初級運動皮質使用陽性經顱直流電刺激能促進慢性腦卒中患者的技巧性運動地學習能力[79]；常規物理治療前使用雙側經顱直流電刺激相較于單純的常規物理治療能有效改善腦卒中患者從坐到站的運動表現[80]；大腦輔助運動區使用經顱直流電刺激能改善減重步行訓練步行時的姿勢控制[81]；經顱直流電刺激與任務導向性訓練相結合能減輕慢性腦卒中患者的損傷程度，增加上肢的使用頻率，有效恢復上肢的功能[82]；損傷對側小腦的顱直流電刺激對慢性腦卒中患者站立平衡功能改善具有治療前景[83]。
2.4 虛擬現實技術
虛擬現實技術是由計算機生成的真實環境模擬，允許用戶通過人機界面與模擬設置中的某些元素進行交互，從而有效促進患者進行主動運動。針對上肢功能設計的虛擬訓練游戲有助于增加手部、肘部、肩部和手腕關節的運動范圍，改善運動速度、肌肉力量和運動控制，并提高手指的靈活性和協調性[84]；應用虛擬現實技術進行步行能力訓練的過程中腦卒中患者的與步行相關的大腦皮質區域活動增強，伴隨皮質網絡的功能重組促進步行功能的恢復[85]；虛擬現實技術還可與遠程康復相結合，實現家庭式康復訓練。
2.5 康復機器人
康復機器人中的上肢機器人可對患側上肢提供高強度、重復性、任務導向性和互動性治療，能客觀、可靠地監控患者運動功能改善狀況，同時可虛擬現實場景，提供具有功能性、目的性、動機性的治療，提高患者參與康復治療的興趣和積極性。系統評價顯示上肢機器人相較于常規康復治療能有效改善上肢的運動功能[86]；上肢機器人和經顱直流電刺激的聯合使用更能加強上肢運動功能康復的療效[87-88]。
康復機器人中的下肢機器人可以模擬正常人的行走姿勢，并且承擔一部分人體的重量，能對腦卒中后下肢運動功能障礙的患者進行有效的康復訓練，提高步態的適應性[89-90]。最新的研究顯示進行 10 d 的機器人輔助的步態訓練能有效改善亞急性腦卒中患者的最大步行速度、步頻、偏癱側步長以及步行的對稱性[91]。
3 小結
近年來，有關腦卒中運動功能障礙康復的基礎研究主要以神經可塑性、神經環路以及各類干預措施的機制研究為主。其中，在干預措施的機制研究中著重側重于電針干預，其促進腦卒中康復的機制在于抑制細胞凋亡和促進神經調節。此外，近年有關腦卒中康復的臨床研究集中探討針對運動功能障礙的各類新興的康復治療技術，除運動療法、傳統康復治療和非侵入性腦刺激技術等常規干預以外，還提出了虛擬現實技術和遠程康復技術等新興的干預技術，對臨床上腦卒中運動功能障礙的康復提供了指導意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腦卒中又稱腦血管意外，是指突然發生、由腦血液循環障礙引起的局灶性神經功能障礙，且持續時間超過 24 h 或引起死亡的臨床綜合征[1-2]。按照病理機制和過程，可將腦卒中分為出血性和缺血性兩大類。該疾病在全球致死性疾病中位居第二，在全球致殘疾性疾病中位居第三，其高發病率和高致殘率給家庭和社會帶來了沉重負擔[3-4]。截至 2010 年底全球有近 2 000 萬例卒中患者[5]。中國每年腦卒中的年齡標準化患病率和發病率分別為 1114.8/10 萬和 246.8/10 萬[6]。腦卒中患者致殘的主要原因是存在嚴重的運動功能障礙，康復是降低腦卒中致殘率最有效的方法，也是腦卒中組織化管理模式中不可或缺的關鍵環節[1]。因此，腦卒中運動功能障礙康復的研究進展在該疾病領域內一直備受關注。
本文以“stroke”“cerebrovascular accident”“rehabilitation”“motor dysfunction”等關鍵詞，檢索 Web of Science 數據庫平臺（包括 Web of Science 核心合集，Derwent Innovations Index，Inspect，MEDLINE，Korean Journal Database，Russian Science Citation Index 及 SciELO Citation Index 數據庫），提取 2015 年 1 月—2020 年 1 月的相關文獻并對其進行分析整理，結果顯示國際發表的有關腦卒中運動功能康復的研究主要側重于神經可塑性、綜合康復治療以及相關干預措施的機制研究。本文將檢索結果以基礎研究和臨床應用為綱進行綜述，以期為后續相關的臨床工作和科學研究提供參考。
1 基礎研究
1.1 神經可塑性的分子機制研究
腦卒中后可以通過結構重塑和功能重組兩種方式進行神經修復，其修復基礎源于神經可塑性。大腦損傷后神經遞質的釋放、突觸蛋白的合成、細胞因子的表達和激活、信號通路的加強，以及機體內微環境的調節均有利于腦卒中后神經修復從而達到功能重建。血管生成和血管重塑在神經修復過程中起著提供營養支持的關鍵作用。研究表明內皮祖細胞是一個循環的骨髓來源的細胞池，能與受損的內皮細胞結合，分泌刺激血管重塑的營養因子，從而在大腦內形成新的血管以達到神經修復[7]。非典型蛋白激酶 C 介導的環磷腺苷效應元件結合蛋白磷酸化的通路參與調節卒中后神經血管的重塑，進而促進功能恢復[8]。此外，其他基礎研究發現缺氧反應元件調節的基質金屬蛋白酶-9 具有降解膠質瘢痕、促進血管生成達到神經重塑的作用[9]。
神經突觸和星形膠質細胞的可塑性是梗死周圍運動皮質發生功能性改變的基礎。血管內皮生長因子的神經源效應與增強的紋狀體星形膠質細胞轉化為新的成熟神經元有關，這對于哺乳動物大腦非神經性區域的神經血管單元或網絡的重建非常重要[10]。此外，有研究觀察 84 只缺血性腦損傷后伴有上肢功能障礙的小鼠，密集訓練后在超微結構下發現訓練能誘導小鼠大腦生成特殊的突觸亞型，與星形膠質細胞的結構改變共同協調促進神經修復，使得剩余的大腦區域承擔新的功能而達到功能重建[11-12]。Blanco 檢測 γ-氨基丁酸突觸極化的改變發現其能促進突觸內部的連接進而達到恢復神經內部的可塑性[13]。以上研究均說明了神經突觸和星形膠質細胞在促進卒中后神經重塑和功能重建方面起著重要的作用。
1.2 神經環路研究
出血或梗死引發腦內多個區域損傷導致下行神經運動控制受損從而產生一系列的運動功能障礙。了解受損區域的神經結構和神經通路有助于明確腦卒中患者的預后，確定康復目標，以及指導康復干預的實施。近 5 年有關神經通路基礎研究的主要發現有：皮質網狀脊髓系統是最大的參與運動控制的神經系統之一，常受各種傳入以及傳出神經纖維的影響而導致姿勢控制障礙，因此該神經環路與姿勢控制緊密相關[14]；此外，對初級運動皮質損傷的腦卒中模型的大鼠進行技巧性前肢運動訓練后，可以選擇性地促進皮質脊髓通路的軸突重塑，這表明皮質脊髓束與技巧性運動功能有關且皮質脊髓束的重塑對運動皮質部分損傷的腦卒中患者的任務特異性的功能恢復起著關鍵性的作用[15]；另一方面，卒中后痙攣也是引起運動控制障礙和功能受限的一大因素，研究表明內側網狀脊髓束、前庭脊髓束、背側網狀脊髓束和外側皮質脊髓束通路與卒中后痙攣癥狀的產生有關[16]。這些發現有助于加深學者對神經環路的認知，并指導后續相關的臨床和研究工作。
1.3 康復治療技術的機制研究
1.3.1 電針
近 5 年來對腦卒中運動功能障礙的康復治療技術的機制研究方面研究最廣泛的是電針療法，其主要機制包括抑制細胞凋亡和促進神經調節兩大方面。
電針干預有助于抑制細胞凋亡。相關研究表明，電針可以調節 notch3 信號通路減少腦梗死小鼠海馬神經元的凋亡[17]；可通過 RK1/2，磷酸化氨基末端蛋白激酶和 p-p38 信號通路減輕大鼠缺血性腦卒中后神經元凋亡[18]；其治療曲池穴和足三里穴誘導的神經保護作用可能涉及通過 10 號染色體上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物途徑抑制細胞凋亡[19]；可調節 p38、細胞外信號調節激酶和 c-Jun N 末端激酶抑制腦缺血再灌注損傷大鼠缺血周圍區細胞凋亡[20]。
電針干預有助于促進神經調節從而有利于相關功能的康復。相關研究發現電針干預可上調急性腦梗死大鼠的梗死區域的蛋白激酶 C 促進 Cx43 蛋白磷酸化而減輕神經損傷并減少梗死面積[21]；抑制腦缺血大鼠 Janus 活化激酶 2 或信號轉導，激活轉錄因子 3 的活性來調節海馬突觸的可塑性[22]；誘導間充質干細胞分化，改善運動功能[23]；調節缺血性腦卒中小鼠神經發生相關營養因子[24]；顯著改善中晚期腦梗死大鼠學習記憶能力及事件相關電位 p300[25]；也可改善腦缺血再灌注損傷大鼠鈣離子介導的神經毒性改善認知功能障礙[26]；此外，其對缺血性腦卒中患者副交感神經系統亦具有保護作用[27]。
1.3.2 任務導向性訓練
在腦卒中模型大鼠的研究中發現，腦卒中后任務特異性運動康復治療能改善大鼠不同運動任務的表現[28]；運動皮質的重組可能受到老化或更大的組織損傷的限制，但通過特定任務的康復訓練能改善老化大鼠的運動功能并很好地維持該能力[29]；另有研究表明任務導向型訓練和 DNA 修飾的結合可增強軸突的可塑性，是促進腦卒中慢性期功能恢復的一種有效方法[30]。
1.3.3 強制性運動療法
腦卒中后強制性運動療法不僅可以促進成年大鼠的功能恢復，還可以增強大腦的結構可塑性。有研究發現強制性運動療法是缺血性腦卒中上肢康復的一種有效且低成本的干預措施[31]，該治療技術顯示可以有效逆轉卒中后受損運動皮質樹突樹狀結構明顯減少的現象，使跨半球樹突長度不對稱性降低，重建大腦半球間的軸突連接，因此提高了技巧性運動的功能和精細動作的質量。此外，基于同側皮質脊髓束投射的原理，強制性運動療法可以促進皮質脊髓神經元再生，有效提高卒中后特異性運動訓練的療效[32]。
1.3.4 主動運動
不同的運動形式對運動功能康復的機制有所不同。近 5 年的基礎研究顯示主動運動可以促進卒中后運動功能和記憶功能的恢復。
意識性運動訓練是增強缺血大鼠損傷區鄰近區域蛋白激酶 C 相互作用蛋白介導的突觸可塑性的最有效干預措施[33]；短時間、慢節奏的跑臺運動可抑制信使核糖核酸編碼水通道蛋白 4 和鈉氫離子交換器的表達，引起血漿皮質酮水平的適度升高和改善腦水腫[34]；強制轉輪運動訓練可促進軸突重塑從而促進腦卒中后運動功能恢復[35]；肢體技能訓練相較于強制轉輪訓練能更有效地增強皮質下區的軸突重塑，并且這些軸突重塑與腦缺血后的運動恢復相關[36]。
另一方面，長期主動運動康復訓練可恢復卒中后老年沙土鼠海馬髓鞘和微血管損傷并促進神經再生改善記憶障礙[37]，運動訓練促進的腦卒中后新物體識別的記憶改善能力與內嗅皮質的神經元增殖和突觸重塑密切相關[38]，說明主動運動還可通過神經功能重塑促進卒中后記憶功能的恢復。
1.3.5 神經調控技術
神經調控技術是使用磁刺激或電刺激干預來調節神經活動，從而引發治療反應的一種可逆的干預技術[39]。
經顱磁刺激是一種無痛、非侵入性的腦刺激技術。體外和體內重復磁刺激的研究發現，經顱磁刺激可調節興奮性和抑制性神經傳導并誘導可塑性細胞的生成，進而改善上肢功能[40-41]；并且可通過增加內源性神經再生和減少同側海馬中細胞凋亡的機制顯著改善大鼠認知功能，該機制可能由腦源性神經營養因子信號傳導途徑所介導[42]。
大腦皮質的硬膜外電刺激有助于促進腦卒中后的運動康復，其療效與缺血性梗死的范圍和部位有關[43]；其結合康復訓練對大鼠腦卒中后功能恢復的促進作用更強[44]。外周神經電刺激對腦卒中大鼠的神經具有保護作用[45]：迷走神經電刺激結合康復訓練能加快老年大鼠的運動功能恢復[46-47]；正中神經電刺激能夠造成一系列可被檢測到的神經肌肉改變，運動表現的改善可能與正中神經電刺激誘發的強感覺輸入和增強的感覺運動整合有關[48]。
1.3.6 富集環境
富集環境可以促進腦卒中后神經重塑和功能恢復[49]。有研究發現富集環境可以調節軀體感覺皮質的細胞外基質的蛋白酶和蛋白酶抑制劑，從而達到功能重塑[50]；另有研究表明富集環境能改善大鼠的神經功能缺損和腦代謝，減少腦梗死體積、神經元的壞死和凋亡[51]。此外，富集環境可以誘導腦血管生成，在腦缺血再灌注損傷中發揮神經修復作用。研究顯示大鼠在富集環境下星形膠質細胞增殖明顯更多且腦源性神經營養因子表達水平更高，而星形膠質細胞增殖和腦源性神經營養因子表達與運動功能的改善明顯相關，由此可見，富集環境可以促進腦缺血大鼠的神經修復并改善其神經功能[52]。
1.3.7 感覺刺激
感覺信號通過外部環境信息和內在生理狀態介導傳入，以引導運動系統的啟動來影響運動功能。近年來以感覺輸入為基礎的卒中后運動障礙的康復訓練的研究表明，感覺功能對自主運動功能有著顯著影響，感覺刺激與康復運動訓練相聯合比傳統的單純的以運動為導向的訓練方法對卒中后功能康復更有效[53]。當使用光化學栓塞法建立缺血性腦卒中大鼠模型后，將針電極插入大鼠前爪皮下刺激周圍神經，能有效抑制梗死周圍區域的擴張、增強皮質神經活動、促進神經保護[54]。另有研究表明多模式的感覺刺激可促進大腦內靜息態功能性連接從而靶向調節神經環路，促進卒中后康復[55]。
2 臨床研究
近 5 年的臨床研究著重探討各類新興的干預方法以更有效恢復腦卒中患者的運動功能，主要包括運動療法、功能鍛煉、傳統康復治療的電針干預、非侵入性腦刺激技術、虛擬現實技術、遠程康復技術、運動想象療法和康復機器人。
2.1 運動療法
運動療法的研究除了傳統的運動訓練方式，更多側重于強制性運動療法、任務導向性訓練等方法臨床應用的有效性。
強制性運動療法主要運用于腦卒中患者上肢功能的恢復，通過限制卒中患者健側上肢，強制地讓患側上肢進行大量活動以強化患側肢體的使用。患側肢體通過這些重復運動可誘導皮質重組，同時伴有神經功能和結構的可塑性改變。研究顯示通過強制性運動療法可改善偏癱肩的癥狀，促進上肢功能恢復，顯著提高患者的日常生活活動能力和生活質量[56-57]。大量研究認為該方法是目前認為改善卒中后上肢功能最有效的方法之一[58-63]。也有少量研究探討強制性運動療法應用于下肢功能的康復的療效：在亞急性腦卒中患者中基于強制性運動療法的理念，應用與家庭鍛煉相關的 2 周跑步機步態訓練可有效改善受試者的姿勢平衡和功能性移動能力，然而負荷增加并不能產生更大的療效[64]；基于游戲的強制性運動療法相較于一般的游戲訓練能更大地提高腦卒中患者的靜態平衡功能、增加雙下肢負重的對稱性以及加強站立位下重心轉移的能力[65]。
任務導向性訓練是基于運動控制理論衍生的訓練方法，根據個體能力和訓練目標設計具體的任務或活動，通過患者主動嘗試，引導其完成這些任務或進行這些活動，達到提高運動技能目的的訓練方法，其運動訓練和富集環境是特定任務下促進神經可塑性和卒中恢復的兩大因素[66]。近 5 年的研究顯示，基于認知導向的日常生活活動能力的訓練能有效提高慢性腦卒中患者的職業表現和功能性活動能力[67]；肉毒素注射后進行以任務為導向的運動訓練能有效改善卒中后痙攣，改善肢體功能[68]；基于抓握、夠物等任務的導向性訓練開發的腦機接口系統證明有助于改善卒中后上肢功能[69]；此外，任務導向性訓練也可應用于具有半側忽略的卒中患者中來實現上肢功能和注意力的改善[70]。
2.2 傳統康復治療
傳統康復治療中近 5 年研究最多的當屬電針療法，電針是在針刺基礎上結合脈沖電刺激的一種干預方式，近年來不僅有大量的基礎研究探究其干預機制，而且有一系列的臨床研究探究電針的臨床應用的有效性。
針對運動功能障礙方面，基于隨機對照試驗的系統評價與 meta 分析表示支持電針用于急性期、亞急性期以及慢性期的腦卒中患者來達到緩解疼痛、改善肢體功能障礙和促進日常生活活動能力的目的[71-72]。
2.3 神經調控技術
至于腦卒中的神經調控技術方面，近年來研究較多當屬非侵入性腦刺激干預技術，主要包括經顱磁刺激和經顱電刺激兩種干預措施。系統評價顯示 2 種干預聯合其他治療均能有效改善卒中患者的步行能力[73]。
經顱磁刺激是一種非侵入性、無痛的腦部磁刺激治療，目前已經廣泛用于卒中及卒中相關損害的臨床治療，主要是通過調控大腦皮質的興奮性，達到促進或抑制的作用。慢性腦卒中患者損傷側大腦使用高頻重復經顱磁刺激能加強跑步機訓練后改善的步速和步行對稱性的療效，且對步速的提高能維持 1 個月以上[74]。系統評價顯示經顱磁刺激可以改善卒中后痙攣、提高腦卒中患者的運動功能（包括上肢運動功能和下肢運動功能，以及精細運動功能）[75-77]。
經顱直流電刺激采用低強度的直流電經過頭顱作用于大腦，使神經元極化，調節神經正在進行的激活模式，從而起到神經調控的作用。近年來經顱直流電刺激對腦卒中患者運動功能方面的研究如下：系統評價顯示經顱直流電刺激能促進卒中后的運動再學習的能力[78]；損傷同側初級運動皮質使用陽性經顱直流電刺激能促進慢性腦卒中患者的技巧性運動地學習能力[79]；常規物理治療前使用雙側經顱直流電刺激相較于單純的常規物理治療能有效改善腦卒中患者從坐到站的運動表現[80]；大腦輔助運動區使用經顱直流電刺激能改善減重步行訓練步行時的姿勢控制[81]；經顱直流電刺激與任務導向性訓練相結合能減輕慢性腦卒中患者的損傷程度，增加上肢的使用頻率，有效恢復上肢的功能[82]；損傷對側小腦的顱直流電刺激對慢性腦卒中患者站立平衡功能改善具有治療前景[83]。
2.4 虛擬現實技術
虛擬現實技術是由計算機生成的真實環境模擬，允許用戶通過人機界面與模擬設置中的某些元素進行交互，從而有效促進患者進行主動運動。針對上肢功能設計的虛擬訓練游戲有助于增加手部、肘部、肩部和手腕關節的運動范圍，改善運動速度、肌肉力量和運動控制，并提高手指的靈活性和協調性[84]；應用虛擬現實技術進行步行能力訓練的過程中腦卒中患者的與步行相關的大腦皮質區域活動增強，伴隨皮質網絡的功能重組促進步行功能的恢復[85]；虛擬現實技術還可與遠程康復相結合，實現家庭式康復訓練。
2.5 康復機器人
康復機器人中的上肢機器人可對患側上肢提供高強度、重復性、任務導向性和互動性治療，能客觀、可靠地監控患者運動功能改善狀況，同時可虛擬現實場景，提供具有功能性、目的性、動機性的治療，提高患者參與康復治療的興趣和積極性。系統評價顯示上肢機器人相較于常規康復治療能有效改善上肢的運動功能[86]；上肢機器人和經顱直流電刺激的聯合使用更能加強上肢運動功能康復的療效[87-88]。
康復機器人中的下肢機器人可以模擬正常人的行走姿勢，并且承擔一部分人體的重量，能對腦卒中后下肢運動功能障礙的患者進行有效的康復訓練，提高步態的適應性[89-90]。最新的研究顯示進行 10 d 的機器人輔助的步態訓練能有效改善亞急性腦卒中患者的最大步行速度、步頻、偏癱側步長以及步行的對稱性[91]。
3 小結
近年來，有關腦卒中運動功能障礙康復的基礎研究主要以神經可塑性、神經環路以及各類干預措施的機制研究為主。其中，在干預措施的機制研究中著重側重于電針干預，其促進腦卒中康復的機制在于抑制細胞凋亡和促進神經調節。此外，近年有關腦卒中康復的臨床研究集中探討針對運動功能障礙的各類新興的康復治療技術，除運動療法、傳統康復治療和非侵入性腦刺激技術等常規干預以外，還提出了虛擬現實技術和遠程康復技術等新興的干預技術，對臨床上腦卒中運動功能障礙的康復提供了指導意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。