引用本文： 鄭鳳雀, 林佳靜, 韋麗錦, 方雙, 何春娜, 李晶晶. 甲氨蝶呤聯合宮腔鏡治療內生型剖宮產瘢痕妊娠的療效觀察. 華西醫學, 2021, 36(9): 1216-1220. doi: 10.7507/1002-0179.201912263 復制
剖宮產瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指有剖宮產史孕婦再次妊娠時胚胎著床于原剖宮產切口瘢痕處，是一種特殊部位的異位妊娠。近年來由于國內剖宮產率逐年上升，該病的發生率呈上升趨勢[1]。該病病因不明，可能是由于剖宮產術后反復炎癥刺激引起子宮切口愈合不良，瘢痕部位有微小裂孔，當受精卵抵達瘢痕處時通過微小裂孔進入子宮肌層而著床[2]。根據孕囊生長的方向，Vial 等[3]提出 CSP 可分為 2 種類型：內生型妊娠囊附著在瘢痕處，向宮腔內生長；外生型妊娠囊附著在瘢痕處，向子宮肌層甚至漿膜層生長。目前 CSP 的治療方法有藥物治療、手術治療或兩者聯合。藥物治療包括超聲引導下妊娠囊內局部注射甲氨蝶呤、氯化鉀及高滲葡萄糖等藥物以及肌內注射甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是葉酸合成抑制劑，可干擾 DNA 合成和細胞增殖，降低血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）的增加速度[4]。甲氨蝶呤在異位妊娠的治療中得到廣泛應用，但在 CSP 中的治療方式及效果仍缺乏可靠證據[5]。由于 CSP 內生型及外生型的治療方式不同，細化分型對 CSP 治療效果非常關鍵。目前甲氨蝶呤聯合宮腔鏡治療內生型 CSP 的相關報道較少，本研究以內生型 CSP 為主要研究對象，就宮腔鏡術前是否肌內注射甲氨蝶呤進行對比，以更好地了解該治療方案的優勢和不足。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性選取 2013 年 1 月—2018 年 1 月就診于柳州市工人醫院婦科、診斷為內生型 CSP 的所有患者共 94 例。
1.1.1 CSP 診斷標準
經陰道超聲診斷 CSP 需同時滿足以下條件：① 子宮內及宮頸管內無妊娠囊；② 妊娠囊位于子宮峽部前壁；③ 超聲下可見原始心管搏動或者僅見混合型回聲包塊；④ 膀胱壁及妊娠囊之間缺少正常肌層[3]。
1.1.2 CSP 分型標準
參照 Vial 等[3]提出的分型標準，根據受精卵種植的深度與妊娠囊生長的方向進行判斷：① 內生型 CSP：指受精卵種植于前次剖官產瘢痕處，整體向子宮腔方向生長；② 外生型 CSP：是受精卵完全種植于剖官產瘢痕缺損處，向膀胱及腹腔方向生長。
1.1.3 納入標準
① 術前經陰道超聲診斷為 CSP；② MRI 分型為內生型 CSP。
1.1.4 排除標準
① 合并嚴重基礎疾病及肝腎功能損害；② 有血液疾病，如白細胞減少、血小板減少、骨髓抑制等；③ 病歷資料不完整。
1.2 分組方法
采用前瞻性非盲法，按照簡單隨機化原則，通過隨機數字表將上述連續入院并且符合納入標準的 CSP 患者隨機抽取編號，按 1∶1.5 的比例隨機分為甲氨蝶呤組和非甲氨蝶呤組。患者均簽署知情同意書，并通過醫院倫理委員會審查同意（審批號：LW20200030）。
1.3 治療方法
甲氨蝶呤組：按照 1 mg/kg 的劑量對甲氨蝶呤的總量進行計算，根據計算結果采取肌內注射的方式對患者進行治療，2 d 后行宮腔鏡手術，宮腔鏡直視下了解孕囊的大小、位置，瘢痕憩室的大小以及血管分布，直視下盡量將妊娠物清除干凈，并對出血的血管進行電凝止血。非甲氨蝶呤組：直接宮腔鏡指示下手術。
1.4 觀察指標
收集兩組患者的基線資料，包括年齡、孕囊直徑、子宮瘢痕厚度、剖宮產次數、停經時間、剖宮產距今時間、瘢痕厚度、術前血 HCG 值；收集兩組患者的結局指標，包括手術時間、出血量、手術并發癥、住院時間、住院費用、術后血 HCG 恢復正常時間。
治療結局判定：① 有效：陰道流血量可控，且術中及術后無需輸血治療，且無手術并發癥（如膀胱損傷、尿管損傷、全子宮切除等）；② 無效：陰道大量流血，或經輸血治療，或術中發生手術并發癥（如膀胱損傷、尿管損傷、因出血無法控制行全子宮切除等），或術中改變原訂治療方案。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，用t 檢驗對兩組數據進行比較；不符合正態分布的計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，用 Mann-Whitney U 檢驗對兩組數據進行比較；計數資料采用例數和/或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行組間比較。檢驗水準（雙側）α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般情況
兩組患者的年齡、孕囊直徑、子宮瘢痕厚度、剖宮產次數、停經時間、剖宮產距今時間、術前血 HCG 值差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
兩組患者的一般情況
2.2 兩組患者手術結果
兩組患者的術中出血量、并發癥發生率、輸血治療率、中轉開腹率、治療結局、術后血 HCG 恢復正常時間差異均無統計學意義（P>0.05）；甲氨蝶呤組手術時間、住院時間較非甲氨蝶呤組長，住院費用較非甲氨蝶呤組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。
表2
兩組患者的手術結果
3 討論
CSP 的發病率正在迅速上升，主要是由于較高的剖宮產率和超聲在早期妊娠中的使用增加。早期診斷和治療是提高 CSP 治療成功率和避免并發癥的關鍵。目前關于 CSP 的治療方法存在各種各樣的建議，但對于其最佳治療方法尚未達成共識。
文獻報道的 CSP 治療方法主要分為各種手術治療及藥物治療。手術治療方法包括子宮動脈栓塞、刮宮術、宮腔鏡下孕囊去除術、腹腔鏡手術、經腹瘢痕部位妊娠物切除或子宮切除術等[6-8]，具體方法的選擇主要依據妊娠時間、當時出血情況、血 β-HCG 水平、子宮內膜或肌層缺損情況、患者是否有再生育要求及影像檢查情況等[9]。藥物治療方法同其他部位的異位妊娠，主要適用于病情穩定、血 β-HCG 水平不高的患者，治療費用低，無損傷[10]。
藥物治療的成功率>60%，手術治療的成功率比單純藥物治療高，但手術并發癥發生率為 18% 左右，遠遠高于藥物治療的內科并發癥[11-12]。宮腔鏡手術是治療 CSP 的一個常用方法，可以直視宮腔，進一步明確 CSP 的診斷；可以有針對性地迅速清除妊娠組織及止血；無需開腹，術后恢復快。de Vaate 等[13]認為宮腔鏡治療適用于內生型 CSP。Pan 等[14]認為，對于瘢痕部位肌層≥3 mm 的 CSP 患者，宮腔鏡可作為一線的治療方案。本研究宮腔鏡手術的并發癥發生率低于既往研究的報道，這可能是本研究細化 CSP 分型，對病情相對平穩的內生型 CSP 進行宮腔鏡手術，而較為兇險的外生型 CSP 未納入本研究。
甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，通過使二氫葉酸還原酶失活，耗盡了四氫葉酸的儲存庫，尤其像滋養細胞這樣高周轉的組織特別容易受到這種藥物的影響。甲氨蝶呤治療可降低血 HCG 的增加速度。目前學者對于 CSP 患者是否單獨或者聯合使用甲氨蝶呤治療分在分歧。部分學者認為甲氨蝶呤是必要的，如 Uludag 等[15]對 CSP 患者采用了單獨肌內注射或局部孕囊內注射甲氨蝶呤進行治療；Naeh 等[16]對肌內注射聯合孕囊內注射甲氨蝶呤的療效進行研究，認為雖然該治療方式的治療過程往往比其他治療方式更長，但該治療方式安全有效，可保留生育能力；Lou 等[17]認為肌內注射甲氨蝶呤再行清宮術是安全有效的預處理方式。然而也有學者認為甲氨蝶呤不是必須的，如 Wang 等[18]對 CSP 患者進行分組研究，發現直接清宮術、肌內注射甲氨蝶呤后清宮和靜脈注射甲氨蝶呤后清宮這 3 種治療方法得到相似的治療結局，而未使用甲氨蝶呤組的患者住院時間更短；Kim 等[19]認為單獨使用甲氨蝶呤，不論是肌內注射還是局部囊內注射，治療的成功率遠低于手術治療，不推薦作為 CSP 患者首選治療方案。然而這些研究均未對 CSP 分型進行細化，內生型和外生型 CSP 兇險程度不同，甲氨蝶呤使用在不同分型的 CSP 患者中可能產生不同的結局。Sun 等[20]比較了開腹手術和子宮動脈造影栓塞術聯合肌內注射甲氨蝶呤這 2 種方法治療外生型 CSP 的療效，發現子宮動脈造影栓塞術聯合肌內注射甲氨蝶呤會引起長時間陰道流血和感染，開腹手術是外生型 CSP 的首選方案。而內生型 CSP 以宮腔鏡、清宮手術為主要手術方式，手術前是否使用甲氨蝶呤的研究仍缺乏。本研究對內生型 CSP 患者宮腔鏡手術前是否肌內注射甲氨蝶呤進行探討，發現宮腔鏡手術前是否使用甲氨蝶呤對治療結局沒有影響，而術前使用甲氨蝶呤反而增加患者手術時間、住院時間和住院費用，因此認為甲氨蝶呤不是必須的。
綜上所述，對于內生型 CSP 患者，宮腔鏡手術前肌內注射甲氨蝶呤對治療效果沒有顯著影響，還可能增加患者手術時間、住院時間和住院費用。但本研究樣本量較小，此結論還需要更大樣本的隨機對照研究加以驗證。
剖宮產瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指有剖宮產史孕婦再次妊娠時胚胎著床于原剖宮產切口瘢痕處，是一種特殊部位的異位妊娠。近年來由于國內剖宮產率逐年上升，該病的發生率呈上升趨勢[1]。該病病因不明，可能是由于剖宮產術后反復炎癥刺激引起子宮切口愈合不良，瘢痕部位有微小裂孔，當受精卵抵達瘢痕處時通過微小裂孔進入子宮肌層而著床[2]。根據孕囊生長的方向，Vial 等[3]提出 CSP 可分為 2 種類型：內生型妊娠囊附著在瘢痕處，向宮腔內生長；外生型妊娠囊附著在瘢痕處，向子宮肌層甚至漿膜層生長。目前 CSP 的治療方法有藥物治療、手術治療或兩者聯合。藥物治療包括超聲引導下妊娠囊內局部注射甲氨蝶呤、氯化鉀及高滲葡萄糖等藥物以及肌內注射甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是葉酸合成抑制劑，可干擾 DNA 合成和細胞增殖，降低血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）的增加速度[4]。甲氨蝶呤在異位妊娠的治療中得到廣泛應用，但在 CSP 中的治療方式及效果仍缺乏可靠證據[5]。由于 CSP 內生型及外生型的治療方式不同，細化分型對 CSP 治療效果非常關鍵。目前甲氨蝶呤聯合宮腔鏡治療內生型 CSP 的相關報道較少，本研究以內生型 CSP 為主要研究對象，就宮腔鏡術前是否肌內注射甲氨蝶呤進行對比，以更好地了解該治療方案的優勢和不足。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性選取 2013 年 1 月—2018 年 1 月就診于柳州市工人醫院婦科、診斷為內生型 CSP 的所有患者共 94 例。
1.1.1 CSP 診斷標準
經陰道超聲診斷 CSP 需同時滿足以下條件：① 子宮內及宮頸管內無妊娠囊；② 妊娠囊位于子宮峽部前壁；③ 超聲下可見原始心管搏動或者僅見混合型回聲包塊；④ 膀胱壁及妊娠囊之間缺少正常肌層[3]。
1.1.2 CSP 分型標準
參照 Vial 等[3]提出的分型標準，根據受精卵種植的深度與妊娠囊生長的方向進行判斷：① 內生型 CSP：指受精卵種植于前次剖官產瘢痕處，整體向子宮腔方向生長；② 外生型 CSP：是受精卵完全種植于剖官產瘢痕缺損處，向膀胱及腹腔方向生長。
1.1.3 納入標準
① 術前經陰道超聲診斷為 CSP；② MRI 分型為內生型 CSP。
1.1.4 排除標準
① 合并嚴重基礎疾病及肝腎功能損害；② 有血液疾病，如白細胞減少、血小板減少、骨髓抑制等；③ 病歷資料不完整。
1.2 分組方法
采用前瞻性非盲法，按照簡單隨機化原則，通過隨機數字表將上述連續入院并且符合納入標準的 CSP 患者隨機抽取編號，按 1∶1.5 的比例隨機分為甲氨蝶呤組和非甲氨蝶呤組。患者均簽署知情同意書，并通過醫院倫理委員會審查同意（審批號：LW20200030）。
1.3 治療方法
甲氨蝶呤組：按照 1 mg/kg 的劑量對甲氨蝶呤的總量進行計算，根據計算結果采取肌內注射的方式對患者進行治療，2 d 后行宮腔鏡手術，宮腔鏡直視下了解孕囊的大小、位置，瘢痕憩室的大小以及血管分布，直視下盡量將妊娠物清除干凈，并對出血的血管進行電凝止血。非甲氨蝶呤組：直接宮腔鏡指示下手術。
1.4 觀察指標
收集兩組患者的基線資料，包括年齡、孕囊直徑、子宮瘢痕厚度、剖宮產次數、停經時間、剖宮產距今時間、瘢痕厚度、術前血 HCG 值；收集兩組患者的結局指標，包括手術時間、出血量、手術并發癥、住院時間、住院費用、術后血 HCG 恢復正常時間。
治療結局判定：① 有效：陰道流血量可控，且術中及術后無需輸血治療，且無手術并發癥（如膀胱損傷、尿管損傷、全子宮切除等）；② 無效：陰道大量流血，或經輸血治療，或術中發生手術并發癥（如膀胱損傷、尿管損傷、因出血無法控制行全子宮切除等），或術中改變原訂治療方案。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，用t 檢驗對兩組數據進行比較；不符合正態分布的計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，用 Mann-Whitney U 檢驗對兩組數據進行比較；計數資料采用例數和/或百分比表示，采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行組間比較。檢驗水準（雙側）α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般情況
兩組患者的年齡、孕囊直徑、子宮瘢痕厚度、剖宮產次數、停經時間、剖宮產距今時間、術前血 HCG 值差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
兩組患者的一般情況
2.2 兩組患者手術結果
兩組患者的術中出血量、并發癥發生率、輸血治療率、中轉開腹率、治療結局、術后血 HCG 恢復正常時間差異均無統計學意義（P>0.05）；甲氨蝶呤組手術時間、住院時間較非甲氨蝶呤組長，住院費用較非甲氨蝶呤組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。
表2
兩組患者的手術結果
3 討論
CSP 的發病率正在迅速上升，主要是由于較高的剖宮產率和超聲在早期妊娠中的使用增加。早期診斷和治療是提高 CSP 治療成功率和避免并發癥的關鍵。目前關于 CSP 的治療方法存在各種各樣的建議，但對于其最佳治療方法尚未達成共識。
文獻報道的 CSP 治療方法主要分為各種手術治療及藥物治療。手術治療方法包括子宮動脈栓塞、刮宮術、宮腔鏡下孕囊去除術、腹腔鏡手術、經腹瘢痕部位妊娠物切除或子宮切除術等[6-8]，具體方法的選擇主要依據妊娠時間、當時出血情況、血 β-HCG 水平、子宮內膜或肌層缺損情況、患者是否有再生育要求及影像檢查情況等[9]。藥物治療方法同其他部位的異位妊娠，主要適用于病情穩定、血 β-HCG 水平不高的患者，治療費用低，無損傷[10]。
藥物治療的成功率>60%，手術治療的成功率比單純藥物治療高，但手術并發癥發生率為 18% 左右，遠遠高于藥物治療的內科并發癥[11-12]。宮腔鏡手術是治療 CSP 的一個常用方法，可以直視宮腔，進一步明確 CSP 的診斷；可以有針對性地迅速清除妊娠組織及止血；無需開腹，術后恢復快。de Vaate 等[13]認為宮腔鏡治療適用于內生型 CSP。Pan 等[14]認為，對于瘢痕部位肌層≥3 mm 的 CSP 患者，宮腔鏡可作為一線的治療方案。本研究宮腔鏡手術的并發癥發生率低于既往研究的報道，這可能是本研究細化 CSP 分型，對病情相對平穩的內生型 CSP 進行宮腔鏡手術，而較為兇險的外生型 CSP 未納入本研究。
甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，通過使二氫葉酸還原酶失活，耗盡了四氫葉酸的儲存庫，尤其像滋養細胞這樣高周轉的組織特別容易受到這種藥物的影響。甲氨蝶呤治療可降低血 HCG 的增加速度。目前學者對于 CSP 患者是否單獨或者聯合使用甲氨蝶呤治療分在分歧。部分學者認為甲氨蝶呤是必要的，如 Uludag 等[15]對 CSP 患者采用了單獨肌內注射或局部孕囊內注射甲氨蝶呤進行治療；Naeh 等[16]對肌內注射聯合孕囊內注射甲氨蝶呤的療效進行研究，認為雖然該治療方式的治療過程往往比其他治療方式更長，但該治療方式安全有效，可保留生育能力；Lou 等[17]認為肌內注射甲氨蝶呤再行清宮術是安全有效的預處理方式。然而也有學者認為甲氨蝶呤不是必須的，如 Wang 等[18]對 CSP 患者進行分組研究，發現直接清宮術、肌內注射甲氨蝶呤后清宮和靜脈注射甲氨蝶呤后清宮這 3 種治療方法得到相似的治療結局，而未使用甲氨蝶呤組的患者住院時間更短；Kim 等[19]認為單獨使用甲氨蝶呤，不論是肌內注射還是局部囊內注射，治療的成功率遠低于手術治療，不推薦作為 CSP 患者首選治療方案。然而這些研究均未對 CSP 分型進行細化，內生型和外生型 CSP 兇險程度不同，甲氨蝶呤使用在不同分型的 CSP 患者中可能產生不同的結局。Sun 等[20]比較了開腹手術和子宮動脈造影栓塞術聯合肌內注射甲氨蝶呤這 2 種方法治療外生型 CSP 的療效，發現子宮動脈造影栓塞術聯合肌內注射甲氨蝶呤會引起長時間陰道流血和感染，開腹手術是外生型 CSP 的首選方案。而內生型 CSP 以宮腔鏡、清宮手術為主要手術方式，手術前是否使用甲氨蝶呤的研究仍缺乏。本研究對內生型 CSP 患者宮腔鏡手術前是否肌內注射甲氨蝶呤進行探討，發現宮腔鏡手術前是否使用甲氨蝶呤對治療結局沒有影響，而術前使用甲氨蝶呤反而增加患者手術時間、住院時間和住院費用，因此認為甲氨蝶呤不是必須的。
綜上所述，對于內生型 CSP 患者，宮腔鏡手術前肌內注射甲氨蝶呤對治療效果沒有顯著影響，還可能增加患者手術時間、住院時間和住院費用。但本研究樣本量較小，此結論還需要更大樣本的隨機對照研究加以驗證。
