炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一組慢性、復發性、非特異性腸道炎性疾病，好發于 20～40 歲，與患者育齡期重疊，活動期 IBD 可能導致患者生育力下降及不良妊娠結局的發生，妊娠也可能導致 IBD 病情反復。通過學習國內外妊娠與 IBD 相關文獻，該文就妊娠前 IBD 的指導和管理、妊娠期 IBD 的疾病管理、哺乳期 IBD 的疾病管理、中醫藥治療的現狀與展望作詳細闡述，旨在為育齡期 IBD 患者及臨床醫師提供參考，讓患者及臨床醫生對妊娠合并 IBD 有更科學的認識。
引用本文： 吳嘉綺, 王怡, 葉柏. 妊娠合并炎癥性腸病的管理與治療. 華西醫學, 2021, 36(2): 271-275. doi: 10.7507/1002-0179.201912243 復制
炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一組慢性、復發性、非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。IBD 的發病機制尚不完全清楚，可能與遺傳、環境、免疫失調、腸道菌群紊亂、腸道黏膜屏障及腸道微血管損傷等因素相關。IBD 的發病高峰年齡在 20～40 歲，與人類生育年齡重疊[1]，因此，妊娠是 IBD 育齡期患者不可避免的一個重要問題。近年來，調查研究顯示 IBD 患者生育率下降，不僅是因為疾病病情對患者生育力及妊娠結局的影響，更多的是大部分育齡期患者缺乏 IBD 相關知識，擔心其受孕、妊娠、哺乳會受病情及治療藥物影響而導致不良妊娠結局，從而選擇主動避孕[2]。活動期 IBD 的確可能導致患者生育力下降及不良妊娠結局的發生，妊娠也可能導致 IBD 病情反復，妊娠與 IBD 之間存在一定相互作用的關系。因此，本文通過學習國內外妊娠與 IBD 相關文獻，就妊娠前 IBD 的指導和管理、妊娠期 IBD 的疾病管理、哺乳期 IBD 的疾病管理、中醫藥治療的現狀與展望作詳細闡述，旨在讓患者及臨床醫生對妊娠合并 IBD 有更科學的認識。
1 妊娠前 IBD 的指導和管理
1.1 正確認識 IBD 的遺傳性
家族史是 IBD 發病的重要預測因素，大部分育齡期患者在計劃生育前，將 IBD 的“遺傳問題”視為一重要影響因素，擔心后代的健康問題而拒絕生育。一項丹麥全國性隊列研究評估了 1989 年—2013 年丹麥出生所有兒童的疾病與母親患有 IBD 的相關性，包括 9 238 名患有 IBD 婦女所生的兒童及 1 371 407 名未患 IBD 婦女所生的兒童，結果顯示，患有 IBD 的母親，包括潰瘍性結腸炎患者及克羅恩病患者，所生的孩子將來更有可能患有 IBD[3]。然而，盡管 IBD 患者后代患 IBD 的風險更高，但 IBD 不僅是單基因遺傳疾病，還有環境因素及自身免疫情況共同起作用[4]，因此，不應僅憑遺傳因素就讓患者放棄生育。
1.2 IBD 患者的生育能力
目前觀點認為活動期 IBD 患者生育力有所下降，其主要影響因素包括疾病活動度、營養狀況、精神狀態、并發癥及外科手術史[5-6]。經過外科手術后的 IBD 育齡期女性患者受孕率會有所下降，這與術后盆腔結構的改變相關，比如術后組織粘連、瘢痕形成等影響輸卵管通暢，從而降低患者生育力，女性經盆腔手術特別是回腸儲袋肛管吻合術后其不孕率增加了 2～3 倍[7-8]。另外一項研究顯示，女性 IBD 患者主動避孕的比例為 14%～18%，顯著高于一般女性人群（6%）[9]。患者缺乏對疾病的科學認識及過度擔憂病情，是 IBD 患者生育率減低的一個主觀因素，然而事實上，大部分緩解期 IBD 患者的生育能力與一般人群并無差異[10]。
1.3 IBD 患者生育時機的選擇
目前有學者認為疾病活動度是妊娠不良結局的最大危險因素，活動期 IBD 會增加不良妊娠結局的風險，如低體重出生和早產[5]。一項研究表明，與普通人群相比，潰瘍性結腸炎女性不良妊娠結局的風險更高，這與妊娠前疾病處于活動期相關[11]。有數據顯示，緩解期受孕的 IBD 患者中，70%～80% 在整個妊娠期間能夠繼續維持緩解[12]，而活動期受孕的 IBD 患者則往往出現妊娠期病情加重或病情呈慢性活動，且藥物治療效果欠佳[5]。這強調了計劃妊娠的 IBD 患者在妊娠前需使疾病處于緩解期的重要性。目前較為統一的觀點是，3 個月以上的無糖皮質激素緩解應作為育齡期 IBD 女性妊娠前的目標，且妊娠前取得內鏡下黏膜愈合對于改善妊娠結局有良好意義[13]。
1.4 IBD 患者備孕期藥物選擇
長期維持治療對于 IBD 病情緩解具有重要意義，停止藥物治療會導致疾病的反復與加重，因此對于計劃妊娠的患者來說，選擇合適的藥物來控制疾病活動度是更加安全有效的方式。大部分 IBD 治療藥物相對安全，但仍有一些 IBD 治療藥物對計劃妊娠的患者有一定影響[5, 13-16]，詳見表1。如柳氮磺吡啶可引起男性精子活力、精子計數下降、精子形態異常，且無法通過補充葉酸得以糾正，但該不良反應是可逆的，一般停藥后幾個月會消退，因此建議男性患者在計劃生育前至少停用柳氮磺吡啶4 個月，并改用 5-氨基水楊酸替代治療[5, 14, 17]。一項中國的研究結果表明，沙利度胺是女性 IBD 患者卵巢儲備功能下降的獨立危險因素，每日劑量為 75 mg 或累計劑量達 5 g 時，影響更明顯，但停藥 3 個月后可逆轉[15]。然而，沙利度胺還具有明確的嬰兒致畸性，根據藥物代謝動力學特征，建議妊娠前至少停用 6 個月。甲氨蝶呤在妊娠安全用藥中屬于禁用，有明確的致畸作用[16]，因此使用甲氨蝶呤維持治療的 IBD 患者在計劃生育前應至少停用 3～6 個月[13]。停用藥物后應轉換其他安全的藥物繼續治療。
表1
IBD 患者常用藥物在妊娠前后的用藥風險
2 妊娠期 IBD 的疾病管理
2.1 合理用藥
2.1.1 口服及靜脈用藥
① 氨基水楊酸類：氨基水楊酸類藥物常用于誘導輕、中度 IBD 的緩解及維持治療，其藥物安全等級屬于 B 級，在妊娠期間可以繼續使用。有研究顯示，妊娠期使用 5-氨基水楊酸藥物沒有明顯增加胎兒先天性畸形、死胎、自然流產、早產的風險[18-20]。少數研究報道了妊娠期患者服用高劑量美沙拉嗪（>3 g/d）增加了新生兒間質性腎炎的發生風險，但應用劑量不超過 3 g/d 是相對安全的[1]。少數 5-氨基水楊酸藥物的腸溶包膜中含有鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯會對嬰兒生殖系統造成不良影響[21]，含有鄰苯二甲酸二丁酯的 5-氨基水楊酸的美國食品藥品監督管理局藥物安全等級已經從 B 級降至 C 級。2015 年多倫多妊娠期炎癥性腸病管理共識意見建議：有妊娠計劃的患者將正在服用的含鄰苯二甲酸二丁酯的 5-氨基水楊酸調整為不含鄰苯二甲酸二丁酯的 5-氨基水楊酸藥物[22]。另外，柳氮磺吡啶會干擾葉酸的吸收，因此建議 IBD 妊娠患者在服用藥物的同時，每日口服葉酸 2 mg，以預防神經管缺陷[5, 17]。
② 糖皮質激素：糖皮質激素不用于維持 IBD 緩解期的治療，但通常用來誘導活動期 IBD 緩解。妊娠期足量 5-氨基水楊酸藥物治療后疾病癥狀仍控制不佳者，或妊娠期疾病中重度發作時，均可選擇糖皮質激素誘導緩解，糖皮質激素的藥物安全等級為 C 級。但目前孕婦使用糖皮質激素的風險尚存爭議，之前有相關報道稱孕期使用糖皮質激素會增加胎兒先天畸形的發病率[23-24]，但丹麥一項大型試驗針對 5 萬多名使用糖皮質激素的母親所生的胎兒進行了測試，結果顯示這些嬰兒口腔頜面畸形的風險沒有增加[25]。另外，有研究顯示妊娠期應用糖皮質激素可能導致孕婦出現高血壓、妊娠期糖尿病、骨質疏松及先兆子癇等，但無法排除是否為疾病活動造成的影響[26]。一項關于 8 名克羅恩病患者在妊娠期間接受布地奈德治療的研究顯示，連續 8 個月以上每天使用 6～9 mg 布地奈德，妊娠不良事件并沒有增加[27]。但妊娠晚期使用高劑量（>20 mg/d）潑尼松可能增加胎兒發生腎上腺功能不全的風險[17, 28]。盡管妊娠期使用糖皮質激素有一定風險，但疾病活動性越強，對不良妊娠的影響越大。因此在必要條件下，給予糖皮質激素治療疾病，獲得臨床緩解的益處可能要大于使用藥物本身的風險。
③ 免疫抑制劑：硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤常用于激素無效或激素依賴、抵抗的 IBD 患者的治療，對經口服激素治療達到癥狀緩解的妊娠 IBD 女性患者，也推薦巰嘌呤類藥物維持緩解。硫唑嘌呤和/或 6-巰基嘌呤的美國食品藥品監督管理局藥物安全等級為 D 級，但一項法國研究在 IBD 妊娠期患者中比較了接受硫唑嘌呤治療的孕婦、接受非硫唑嘌呤治療的孕婦和未接受任何藥物治療的孕婦，結果顯示妊娠期使用硫唑嘌呤并不增加先天畸形、死胎等風險[29]。一項前瞻性多中心隨訪研究的數據也顯示胎兒宮內暴露于巰嘌呤藥物并不會造成生長發育及免疫功能的不良影響[30]。目前普遍認為，巰嘌呤類藥物可用于整個妊娠期間的維持治療[31]。而甲氨蝶呤與沙利度胺的美國食品藥品監督管理局藥物安全等級為 X 級，有明確致畸作用，在妊娠期禁用，若在應用此類藥物期間懷孕，應立即停用藥物，至婦產科就診并評估畸胎發生率。
④ 抗腫瘤壞死因子-α：抗腫瘤壞死因子-α 藥物用于誘導和維持緩解中度至重度克羅恩病和潰瘍性結腸炎，美國食品藥品監督管理局藥物安全等級為 B 級，常用藥物包括英夫利昔單抗、阿達木單抗等。一項澳大利亞的 meta 分析顯示，育齡期婦女使用抗腫瘤壞死因子-α 藥物并不增加不良妊娠結局、胎兒先天畸形、早產及低體重出生的風險[32]。英夫利昔單抗與阿達木單抗為免疫球蛋白 G1 單克隆抗體，免疫球蛋白 G1 可通過胎盤主動轉運，隨著孕齡增加而增加，至孕晚期達峰值，因此若患者處于穩定的緩解期，可在妊娠 24～26 周時結束治療，分娩后重新使用[33]，以降低胎兒免疫系統受影響的風險。綜合考慮，腫瘤壞死因子-α 抑制劑的應用對于患者的不良妊娠風險較低，且對維持疾病緩解具有重要意義，建議使用抗腫瘤壞死因子-α 制劑治療的 IBD 女性在妊娠期繼續維持治療，其維持緩解的短期益處超過對胎兒可能的危害[22]。對于非妊娠期患者，使用生物制劑與硫唑嘌呤聯合治療維持緩解率高，但對于妊娠期患者，為減少巰嘌呤類藥物的特異性不良反應（孕婦子癇、早產兒、胎兒宮內發育遲緩及死胎），對于未使用過巰嘌呤類藥物而直接開始采用生物制劑方案治療的妊娠期 IBD 患者，應該直接生物制劑單藥治療而非聯合治療方案[34-35]。
2.1.2 遠端局部給藥
對病變局限在直腸或直腸乙狀結腸的 IBD 患者，強調遠端局部給藥，口服與局部用藥聯合應用療效更佳[36]。遠端局部給藥常用治療方法包括直腸栓劑與灌腸療法。常用局部用藥包括 5-氨基水楊酸及糖皮質激素。5-氨基水楊酸或糖皮質激素經直腸給藥可安全用于妊娠期[11]。灌腸療法為侵入式治療手段，禁用于妊娠早期患者。雖有相關個案報道稱妊娠中期使用灌腸療法是可行的[37]，但其安全性缺乏大樣本、高質量的臨床數據支持，因此在妊娠期間運用灌腸療法治療 IBD 尚需謹慎。
2.2 檢查方式
IBD 患者在妊娠期密切監測病情變化很有必要，因為疾病的活動性與不良妊娠結局相關。臨床上常用血清標志物來監測疾病活動度，包括血紅蛋白、白蛋白、C 反應蛋白、紅細胞沉降率及糞便鈣衛蛋白。值得注意的是，在妊娠期間，C 反應蛋白升高至 22 mg/L、白蛋白低至 30 g/L、輕度貧血（血紅蛋白 110 g/L）等情況是正常的[38]。孕婦應盡量避免暴露于輻射，若妊娠期間疾病復發，需要影像檢查評估病情，相較于 CT 檢查，應首選腸道超聲或 MRI 檢查。大多數妊娠患者通過腸道 B 型超聲都能獲得局限于結腸病變的清晰圖像分析，孕中晚期（超過 20 周）時由于胎兒會對腸道觀察造成影響，更建議使用 MRI 評估患者病情[39]。此外，內鏡檢查是評估 IBD 疾病活動度最有效的方法，但此項檢查在妊娠期的安全性仍存在爭議。如要在妊娠期進行內鏡檢查，應盡量在妊娠中期進行，且孕婦使用左側臥位，避免懷孕的子宮壓迫主動脈及下腔靜脈造成低血壓及胎盤低灌注[40]。
3 哺乳期 IBD 的疾病管理
3.1 合理用藥
大部分治療 IBD 的藥物對于哺乳期婦女及胎兒的風險小，它們在母乳中的濃度較低。有研究顯示，母乳和嬰兒血清中若含有磺胺嘧啶代謝物，可能會引起新生兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，從而導致新生兒溶血[17]，因此哺乳期使用柳氮磺吡啶應謹慎，選用 5-氨基水楊酸替代更為安全。使用糖皮質激素治療的哺乳期患者，母乳中激素含量較低，但為了減少嬰兒體內的藥物濃度，建議母親在服藥 4 h 后哺乳[35]。對硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤在哺乳期的應用尚存爭議，因其特異性的不良反應可能對新生兒產生骨髓抑制，但也有小樣本研究顯示母乳及嬰兒血清中硫唑嘌呤、代謝產物含量低，支持硫唑嘌呤類在哺乳期應用是安全的[41]。因此，為了安全起見，建議在哺乳期使用硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤時，應監測嬰兒的血細胞計數[13]。
3.2 嬰兒疫苗的接種
曾有相關個案報道，因為接受腫瘤壞死因子-α 抑制劑治療，其嬰兒出生 3 個月時接種活疫苗而死亡[42]。對于妊娠期及哺乳期應用腫瘤壞死因子-α 抑制劑的患者，其嬰兒接種活疫苗的時間應被推遲至出生后 6 個月以上。條件允許的情況下，可檢測嬰兒體內是否存在腫瘤壞死因子抗體[5]。
4 中醫藥治療的現狀與展望
4.1 治療現狀
近年來，諸多研究證明中醫藥治療 IBD 具有獨特的優勢。如王志斌等[43]用健脾清中方治療活動期潰瘍性結腸炎患者，結果表明此方可顯著減輕患者的臨床癥狀，改善結腸鏡下黏膜病變。因此可在西醫標準治療的基礎上，輔助以傳統中醫藥治療，以提高緩解率、減少復發率、防治并發癥并改善患者生存質量。有相關個案報道，口服中藥四君子湯加減（黨參、白術、茯苓、炙甘草、炮姜、焦山楂、炒地榆、赤石脂、石榴皮）與灌腸方（白芍、白芷、白及、桔梗、甘草、三七粉、炮姜、炒地榆、白頭翁、海螵蛸）聯合糖皮質激素治療妊娠中期中度活動期潰瘍性結腸炎患者，總體癥狀改善明顯，妊娠期婦科彩色多普勒超聲顯示胎兒無明顯異常，隨訪亦無不良妊娠結局，但后續嬰兒大腦及神經系統發育情況未見相關追蹤報道[37]。由此顯示中醫藥治療妊娠期 IBD 具有一定臨床療效，但目前仍缺乏大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗支持其療效及安全性。
4.2 展望
妊娠期患者是一個特殊的群體，藥物安全對其來說十分重要，中藥亦不例外。對于妊娠禁忌中藥，中醫經長期的臨床實踐已有一定的認識，在《千金翼方》與《備急千金要方》中，孫思邈著重提出要對孕婦及胎兒進行保護，且強調在妊娠期用藥應避開有毒有害物質，并收載了約 156 種妊娠禁忌中藥[44]。隨著中藥現代藥理毒理的研究深入，部分中藥在臨床試驗中被發現有導致妊娠不良結局的風險。梅全喜[45]研究表明，當歸對子宮平滑肌有雙向作用，其中的主要成分阿魏酸具有促性激素釋放的功能，并能抑制催乳素和黃體生成素的分泌，造成血漿黃體和孕酮水平下降從而導致流產。健全妊娠期中藥臨床應用的安全性評價體系對于妊娠期患者尤為重要，然而，目前對妊娠禁忌中藥的作用及機制研究尚不足，因此，加強對妊娠禁忌中藥作用及機制研究，對妊娠期安全用藥有重要意義，也有利于發揮祖國醫學治療妊娠合并 IBD 的優勢。
5 總結
綜上所述，我們認識到：① IBD 患者的較好生育時機為疾病處于緩解期且藥物治療已優化時；② 大部分 IBD 治療藥物用于妊娠合并 IBD 患者相對安全；③ 相較于藥物風險，疾病活動對妊娠不良結局產生的影響更大，積極控制及穩定病情應是整個妊娠期的重點；④ 建議妊娠期 IBD 患者積極咨詢消化科及婦產科醫師，從容面對疾病，有利于獲得更好的妊娠結局；⑤ 中醫藥治療 IBD 的效果已顯而易見，但妊娠期中藥安全體系尚不完善，加強對常用 IBD 治療中藥的安全評價，能夠更有利于發揮中醫藥的優勢。
炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一組慢性、復發性、非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。IBD 的發病機制尚不完全清楚，可能與遺傳、環境、免疫失調、腸道菌群紊亂、腸道黏膜屏障及腸道微血管損傷等因素相關。IBD 的發病高峰年齡在 20～40 歲，與人類生育年齡重疊[1]，因此，妊娠是 IBD 育齡期患者不可避免的一個重要問題。近年來，調查研究顯示 IBD 患者生育率下降，不僅是因為疾病病情對患者生育力及妊娠結局的影響，更多的是大部分育齡期患者缺乏 IBD 相關知識，擔心其受孕、妊娠、哺乳會受病情及治療藥物影響而導致不良妊娠結局，從而選擇主動避孕[2]。活動期 IBD 的確可能導致患者生育力下降及不良妊娠結局的發生，妊娠也可能導致 IBD 病情反復，妊娠與 IBD 之間存在一定相互作用的關系。因此，本文通過學習國內外妊娠與 IBD 相關文獻，就妊娠前 IBD 的指導和管理、妊娠期 IBD 的疾病管理、哺乳期 IBD 的疾病管理、中醫藥治療的現狀與展望作詳細闡述，旨在讓患者及臨床醫生對妊娠合并 IBD 有更科學的認識。
1 妊娠前 IBD 的指導和管理
1.1 正確認識 IBD 的遺傳性
家族史是 IBD 發病的重要預測因素，大部分育齡期患者在計劃生育前，將 IBD 的“遺傳問題”視為一重要影響因素，擔心后代的健康問題而拒絕生育。一項丹麥全國性隊列研究評估了 1989 年—2013 年丹麥出生所有兒童的疾病與母親患有 IBD 的相關性，包括 9 238 名患有 IBD 婦女所生的兒童及 1 371 407 名未患 IBD 婦女所生的兒童，結果顯示，患有 IBD 的母親，包括潰瘍性結腸炎患者及克羅恩病患者，所生的孩子將來更有可能患有 IBD[3]。然而，盡管 IBD 患者后代患 IBD 的風險更高，但 IBD 不僅是單基因遺傳疾病，還有環境因素及自身免疫情況共同起作用[4]，因此，不應僅憑遺傳因素就讓患者放棄生育。
1.2 IBD 患者的生育能力
目前觀點認為活動期 IBD 患者生育力有所下降，其主要影響因素包括疾病活動度、營養狀況、精神狀態、并發癥及外科手術史[5-6]。經過外科手術后的 IBD 育齡期女性患者受孕率會有所下降，這與術后盆腔結構的改變相關，比如術后組織粘連、瘢痕形成等影響輸卵管通暢，從而降低患者生育力，女性經盆腔手術特別是回腸儲袋肛管吻合術后其不孕率增加了 2～3 倍[7-8]。另外一項研究顯示，女性 IBD 患者主動避孕的比例為 14%～18%，顯著高于一般女性人群（6%）[9]。患者缺乏對疾病的科學認識及過度擔憂病情，是 IBD 患者生育率減低的一個主觀因素，然而事實上，大部分緩解期 IBD 患者的生育能力與一般人群并無差異[10]。
1.3 IBD 患者生育時機的選擇
目前有學者認為疾病活動度是妊娠不良結局的最大危險因素，活動期 IBD 會增加不良妊娠結局的風險，如低體重出生和早產[5]。一項研究表明，與普通人群相比，潰瘍性結腸炎女性不良妊娠結局的風險更高，這與妊娠前疾病處于活動期相關[11]。有數據顯示，緩解期受孕的 IBD 患者中，70%～80% 在整個妊娠期間能夠繼續維持緩解[12]，而活動期受孕的 IBD 患者則往往出現妊娠期病情加重或病情呈慢性活動，且藥物治療效果欠佳[5]。這強調了計劃妊娠的 IBD 患者在妊娠前需使疾病處于緩解期的重要性。目前較為統一的觀點是，3 個月以上的無糖皮質激素緩解應作為育齡期 IBD 女性妊娠前的目標，且妊娠前取得內鏡下黏膜愈合對于改善妊娠結局有良好意義[13]。
1.4 IBD 患者備孕期藥物選擇
長期維持治療對于 IBD 病情緩解具有重要意義，停止藥物治療會導致疾病的反復與加重，因此對于計劃妊娠的患者來說，選擇合適的藥物來控制疾病活動度是更加安全有效的方式。大部分 IBD 治療藥物相對安全，但仍有一些 IBD 治療藥物對計劃妊娠的患者有一定影響[5, 13-16]，詳見表1。如柳氮磺吡啶可引起男性精子活力、精子計數下降、精子形態異常，且無法通過補充葉酸得以糾正，但該不良反應是可逆的，一般停藥后幾個月會消退，因此建議男性患者在計劃生育前至少停用柳氮磺吡啶4 個月，并改用 5-氨基水楊酸替代治療[5, 14, 17]。一項中國的研究結果表明，沙利度胺是女性 IBD 患者卵巢儲備功能下降的獨立危險因素，每日劑量為 75 mg 或累計劑量達 5 g 時，影響更明顯，但停藥 3 個月后可逆轉[15]。然而，沙利度胺還具有明確的嬰兒致畸性，根據藥物代謝動力學特征，建議妊娠前至少停用 6 個月。甲氨蝶呤在妊娠安全用藥中屬于禁用，有明確的致畸作用[16]，因此使用甲氨蝶呤維持治療的 IBD 患者在計劃生育前應至少停用 3～6 個月[13]。停用藥物后應轉換其他安全的藥物繼續治療。
表1
IBD 患者常用藥物在妊娠前后的用藥風險
2 妊娠期 IBD 的疾病管理
2.1 合理用藥
2.1.1 口服及靜脈用藥
① 氨基水楊酸類：氨基水楊酸類藥物常用于誘導輕、中度 IBD 的緩解及維持治療，其藥物安全等級屬于 B 級，在妊娠期間可以繼續使用。有研究顯示，妊娠期使用 5-氨基水楊酸藥物沒有明顯增加胎兒先天性畸形、死胎、自然流產、早產的風險[18-20]。少數研究報道了妊娠期患者服用高劑量美沙拉嗪（>3 g/d）增加了新生兒間質性腎炎的發生風險，但應用劑量不超過 3 g/d 是相對安全的[1]。少數 5-氨基水楊酸藥物的腸溶包膜中含有鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯會對嬰兒生殖系統造成不良影響[21]，含有鄰苯二甲酸二丁酯的 5-氨基水楊酸的美國食品藥品監督管理局藥物安全等級已經從 B 級降至 C 級。2015 年多倫多妊娠期炎癥性腸病管理共識意見建議：有妊娠計劃的患者將正在服用的含鄰苯二甲酸二丁酯的 5-氨基水楊酸調整為不含鄰苯二甲酸二丁酯的 5-氨基水楊酸藥物[22]。另外，柳氮磺吡啶會干擾葉酸的吸收，因此建議 IBD 妊娠患者在服用藥物的同時，每日口服葉酸 2 mg，以預防神經管缺陷[5, 17]。
② 糖皮質激素：糖皮質激素不用于維持 IBD 緩解期的治療，但通常用來誘導活動期 IBD 緩解。妊娠期足量 5-氨基水楊酸藥物治療后疾病癥狀仍控制不佳者，或妊娠期疾病中重度發作時，均可選擇糖皮質激素誘導緩解，糖皮質激素的藥物安全等級為 C 級。但目前孕婦使用糖皮質激素的風險尚存爭議，之前有相關報道稱孕期使用糖皮質激素會增加胎兒先天畸形的發病率[23-24]，但丹麥一項大型試驗針對 5 萬多名使用糖皮質激素的母親所生的胎兒進行了測試，結果顯示這些嬰兒口腔頜面畸形的風險沒有增加[25]。另外，有研究顯示妊娠期應用糖皮質激素可能導致孕婦出現高血壓、妊娠期糖尿病、骨質疏松及先兆子癇等，但無法排除是否為疾病活動造成的影響[26]。一項關于 8 名克羅恩病患者在妊娠期間接受布地奈德治療的研究顯示，連續 8 個月以上每天使用 6～9 mg 布地奈德，妊娠不良事件并沒有增加[27]。但妊娠晚期使用高劑量（>20 mg/d）潑尼松可能增加胎兒發生腎上腺功能不全的風險[17, 28]。盡管妊娠期使用糖皮質激素有一定風險，但疾病活動性越強，對不良妊娠的影響越大。因此在必要條件下，給予糖皮質激素治療疾病，獲得臨床緩解的益處可能要大于使用藥物本身的風險。
③ 免疫抑制劑：硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤常用于激素無效或激素依賴、抵抗的 IBD 患者的治療，對經口服激素治療達到癥狀緩解的妊娠 IBD 女性患者，也推薦巰嘌呤類藥物維持緩解。硫唑嘌呤和/或 6-巰基嘌呤的美國食品藥品監督管理局藥物安全等級為 D 級，但一項法國研究在 IBD 妊娠期患者中比較了接受硫唑嘌呤治療的孕婦、接受非硫唑嘌呤治療的孕婦和未接受任何藥物治療的孕婦，結果顯示妊娠期使用硫唑嘌呤并不增加先天畸形、死胎等風險[29]。一項前瞻性多中心隨訪研究的數據也顯示胎兒宮內暴露于巰嘌呤藥物并不會造成生長發育及免疫功能的不良影響[30]。目前普遍認為，巰嘌呤類藥物可用于整個妊娠期間的維持治療[31]。而甲氨蝶呤與沙利度胺的美國食品藥品監督管理局藥物安全等級為 X 級，有明確致畸作用，在妊娠期禁用，若在應用此類藥物期間懷孕，應立即停用藥物，至婦產科就診并評估畸胎發生率。
④ 抗腫瘤壞死因子-α：抗腫瘤壞死因子-α 藥物用于誘導和維持緩解中度至重度克羅恩病和潰瘍性結腸炎，美國食品藥品監督管理局藥物安全等級為 B 級，常用藥物包括英夫利昔單抗、阿達木單抗等。一項澳大利亞的 meta 分析顯示，育齡期婦女使用抗腫瘤壞死因子-α 藥物并不增加不良妊娠結局、胎兒先天畸形、早產及低體重出生的風險[32]。英夫利昔單抗與阿達木單抗為免疫球蛋白 G1 單克隆抗體，免疫球蛋白 G1 可通過胎盤主動轉運，隨著孕齡增加而增加，至孕晚期達峰值，因此若患者處于穩定的緩解期，可在妊娠 24～26 周時結束治療，分娩后重新使用[33]，以降低胎兒免疫系統受影響的風險。綜合考慮，腫瘤壞死因子-α 抑制劑的應用對于患者的不良妊娠風險較低，且對維持疾病緩解具有重要意義，建議使用抗腫瘤壞死因子-α 制劑治療的 IBD 女性在妊娠期繼續維持治療，其維持緩解的短期益處超過對胎兒可能的危害[22]。對于非妊娠期患者，使用生物制劑與硫唑嘌呤聯合治療維持緩解率高，但對于妊娠期患者，為減少巰嘌呤類藥物的特異性不良反應（孕婦子癇、早產兒、胎兒宮內發育遲緩及死胎），對于未使用過巰嘌呤類藥物而直接開始采用生物制劑方案治療的妊娠期 IBD 患者，應該直接生物制劑單藥治療而非聯合治療方案[34-35]。
2.1.2 遠端局部給藥
對病變局限在直腸或直腸乙狀結腸的 IBD 患者，強調遠端局部給藥，口服與局部用藥聯合應用療效更佳[36]。遠端局部給藥常用治療方法包括直腸栓劑與灌腸療法。常用局部用藥包括 5-氨基水楊酸及糖皮質激素。5-氨基水楊酸或糖皮質激素經直腸給藥可安全用于妊娠期[11]。灌腸療法為侵入式治療手段，禁用于妊娠早期患者。雖有相關個案報道稱妊娠中期使用灌腸療法是可行的[37]，但其安全性缺乏大樣本、高質量的臨床數據支持，因此在妊娠期間運用灌腸療法治療 IBD 尚需謹慎。
2.2 檢查方式
IBD 患者在妊娠期密切監測病情變化很有必要，因為疾病的活動性與不良妊娠結局相關。臨床上常用血清標志物來監測疾病活動度，包括血紅蛋白、白蛋白、C 反應蛋白、紅細胞沉降率及糞便鈣衛蛋白。值得注意的是，在妊娠期間，C 反應蛋白升高至 22 mg/L、白蛋白低至 30 g/L、輕度貧血（血紅蛋白 110 g/L）等情況是正常的[38]。孕婦應盡量避免暴露于輻射，若妊娠期間疾病復發，需要影像檢查評估病情，相較于 CT 檢查，應首選腸道超聲或 MRI 檢查。大多數妊娠患者通過腸道 B 型超聲都能獲得局限于結腸病變的清晰圖像分析，孕中晚期（超過 20 周）時由于胎兒會對腸道觀察造成影響，更建議使用 MRI 評估患者病情[39]。此外，內鏡檢查是評估 IBD 疾病活動度最有效的方法，但此項檢查在妊娠期的安全性仍存在爭議。如要在妊娠期進行內鏡檢查，應盡量在妊娠中期進行，且孕婦使用左側臥位，避免懷孕的子宮壓迫主動脈及下腔靜脈造成低血壓及胎盤低灌注[40]。
3 哺乳期 IBD 的疾病管理
3.1 合理用藥
大部分治療 IBD 的藥物對于哺乳期婦女及胎兒的風險小，它們在母乳中的濃度較低。有研究顯示，母乳和嬰兒血清中若含有磺胺嘧啶代謝物，可能會引起新生兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，從而導致新生兒溶血[17]，因此哺乳期使用柳氮磺吡啶應謹慎，選用 5-氨基水楊酸替代更為安全。使用糖皮質激素治療的哺乳期患者，母乳中激素含量較低，但為了減少嬰兒體內的藥物濃度，建議母親在服藥 4 h 后哺乳[35]。對硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤在哺乳期的應用尚存爭議，因其特異性的不良反應可能對新生兒產生骨髓抑制，但也有小樣本研究顯示母乳及嬰兒血清中硫唑嘌呤、代謝產物含量低，支持硫唑嘌呤類在哺乳期應用是安全的[41]。因此，為了安全起見，建議在哺乳期使用硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤時，應監測嬰兒的血細胞計數[13]。
3.2 嬰兒疫苗的接種
曾有相關個案報道，因為接受腫瘤壞死因子-α 抑制劑治療，其嬰兒出生 3 個月時接種活疫苗而死亡[42]。對于妊娠期及哺乳期應用腫瘤壞死因子-α 抑制劑的患者，其嬰兒接種活疫苗的時間應被推遲至出生后 6 個月以上。條件允許的情況下，可檢測嬰兒體內是否存在腫瘤壞死因子抗體[5]。
4 中醫藥治療的現狀與展望
4.1 治療現狀
近年來，諸多研究證明中醫藥治療 IBD 具有獨特的優勢。如王志斌等[43]用健脾清中方治療活動期潰瘍性結腸炎患者，結果表明此方可顯著減輕患者的臨床癥狀，改善結腸鏡下黏膜病變。因此可在西醫標準治療的基礎上，輔助以傳統中醫藥治療，以提高緩解率、減少復發率、防治并發癥并改善患者生存質量。有相關個案報道，口服中藥四君子湯加減（黨參、白術、茯苓、炙甘草、炮姜、焦山楂、炒地榆、赤石脂、石榴皮）與灌腸方（白芍、白芷、白及、桔梗、甘草、三七粉、炮姜、炒地榆、白頭翁、海螵蛸）聯合糖皮質激素治療妊娠中期中度活動期潰瘍性結腸炎患者，總體癥狀改善明顯，妊娠期婦科彩色多普勒超聲顯示胎兒無明顯異常，隨訪亦無不良妊娠結局，但后續嬰兒大腦及神經系統發育情況未見相關追蹤報道[37]。由此顯示中醫藥治療妊娠期 IBD 具有一定臨床療效，但目前仍缺乏大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗支持其療效及安全性。
4.2 展望
妊娠期患者是一個特殊的群體，藥物安全對其來說十分重要，中藥亦不例外。對于妊娠禁忌中藥，中醫經長期的臨床實踐已有一定的認識，在《千金翼方》與《備急千金要方》中，孫思邈著重提出要對孕婦及胎兒進行保護，且強調在妊娠期用藥應避開有毒有害物質，并收載了約 156 種妊娠禁忌中藥[44]。隨著中藥現代藥理毒理的研究深入，部分中藥在臨床試驗中被發現有導致妊娠不良結局的風險。梅全喜[45]研究表明，當歸對子宮平滑肌有雙向作用，其中的主要成分阿魏酸具有促性激素釋放的功能，并能抑制催乳素和黃體生成素的分泌，造成血漿黃體和孕酮水平下降從而導致流產。健全妊娠期中藥臨床應用的安全性評價體系對于妊娠期患者尤為重要，然而，目前對妊娠禁忌中藥的作用及機制研究尚不足，因此，加強對妊娠禁忌中藥作用及機制研究，對妊娠期安全用藥有重要意義，也有利于發揮祖國醫學治療妊娠合并 IBD 的優勢。
5 總結
綜上所述，我們認識到：① IBD 患者的較好生育時機為疾病處于緩解期且藥物治療已優化時；② 大部分 IBD 治療藥物用于妊娠合并 IBD 患者相對安全；③ 相較于藥物風險，疾病活動對妊娠不良結局產生的影響更大，積極控制及穩定病情應是整個妊娠期的重點；④ 建議妊娠期 IBD 患者積極咨詢消化科及婦產科醫師，從容面對疾病，有利于獲得更好的妊娠結局；⑤ 中醫藥治療 IBD 的效果已顯而易見，但妊娠期中藥安全體系尚不完善，加強對常用 IBD 治療中藥的安全評價，能夠更有利于發揮中醫藥的優勢。
