膿毒癥是嚴重創傷、感染、休克及大手術后常見的并發癥，具有發病率高、病死率高及住院費用高的特點。而膿毒性心肌病是膿毒癥患者死亡的主要原因之一。該文就膿毒性心肌病的發病機制及治療進行綜述，其發病機制包括血流動力學及心肌改變、線粒體裂變、心肌細胞凋亡和自噬、鈣離子失衡、炎性機制和免疫調節機制，其治療包括常規治療、β1 受體阻滯劑治療、褪黑激素、5-羥色胺 3 受體拮抗劑、右美托咪定和中醫治療等，旨在為膿毒性心肌病的診治提供參考。
引用本文： 胡青, 曹小平, 黃鉦, 謝明欣, 于任軒, 王家珍. 膿毒性心肌病的發病機制及治療. 華西醫學, 2020, 35(11): 1380-1385. doi: 10.7507/1002-0179.201912091 復制
膿毒癥指感染引起的宿主反應失調導致的危及生命的器官功能障礙[1]，其中心臟的損傷最為致命。膿毒性心肌病（sepsis-induced cardiomyopathy，SIC）是嚴重膿毒癥的常見并發癥，約 50%的膿毒癥患者會出現不同程度的心肌損傷，且出現此并發癥的膿毒癥患者死亡率達 80%左右[2-3]，嚴重威脅患者的生命安全。SIC 的治療費用高，醫療資源消耗大，嚴重影響了患者的生活質量。然而，目前 SIC 的發病機制仍未完全闡明，治療方式亦進展緩慢。目前主要的治療方式是早期液體復蘇、抗感染、正性肌力等對癥治療，積極探究 SIC 的發病機制及治療進展是醫學界需要解決的問題。隨著對 SIC 研究的深入，近年來國內外對 SIC 的發病機制及治療方面的研究取得了一定進展。SIC 的發病機制包括血流動力學及心肌改變、線粒體裂變、心肌細胞凋亡和自噬、鈣離子失衡、炎性機制和免疫調節機制，其治療包括常規治療、β1 受體阻滯劑治療、褪黑激素、5-羥色胺 3 受體拮抗劑、右美托咪定和中醫治療等，該文就此內容進行綜述，旨在為 SIC 的診治提供參考。
1 發病機制
1.1 血流動力學及心肌改變
膿毒癥患者的心肌損傷常常伴有收縮和舒張功能障礙。Vieillard-Baron[4]在對 67 例膿毒性休克患者的研究中發現，發病 6 h 內約有 20% 的患者會發生 SIC，到發病后 1～3 d 發生率可增高至 60% 以上，這可能是受到了膿毒癥早期外周血管張力降低、左心室代償、疾病進展等因素的影響。另一項研究表明，膿毒癥患者的心臟收縮功能表現為心臟指數和射血分數的減少，盡管整體血流保持穩定，但心肌血流的局部變化可能導致局部灌注不足、缺血和壞死，同時膿毒血癥使冠狀動脈彈性下降，心室彈性下降，最終收縮力下降[5]。周芹等[6]也發現，盲腸結扎穿孔術致膿毒癥模型組小鼠心肌纖維排列紊亂，少數心肌纖維出現破壞，心肌橫紋模糊不清，細胞邊界不清，局部有較多炎性細胞浸潤且間質水腫。綜上，膿毒癥患者的冠狀動脈血管張力變化影響血流動力學，心臟指數及射血分數的變化使心臟收縮和舒張功能受到不同程度影響，從而導致心臟灌溉不足和缺血缺氧，最終可能引發 SIC。
1.2 線粒體裂變
心肌細胞的代謝需要線粒體產生三磷酸腺苷，線粒體是心肌細胞能量及活性氧產生的主要場所，線粒體裂變可通過不同途徑影響 SIC 的發生發展。有研究表明，在使用脂多糖誘導的 SIC 模型中，不受控制的線粒體裂變介導的線粒體損傷甚至增強了線粒體相關的凋亡信號；隨后，線粒體過度應激引起心肌細胞凋亡，從而影響心肌細胞收縮，降低心臟功能[7]。一項動物實驗研究表明，脂多糖通過 c-jun 氨基末端激酶/大腫瘤抑制因子 2 途徑介導動力相關蛋白 1 激活線粒體分裂，線粒體過度分裂導致線粒體氧化損傷、線粒體膜電位降低、線粒體促凋亡因子向細胞質/細胞核移位、線粒體能量功能障礙和線粒體凋亡活化，因此參與了 SIC 的發病[8]。該研究還發現，脂多糖誘導的 SIC 發病與動力相關蛋白 1 相關的線粒體裂變激活和 F-肌動蛋白降解有關，線粒體過度分裂消耗了大部分肌動蛋白，導致心肌細胞骨架解聚，這一效應伴隨著心臟功能和心肌細胞活力的降低。另一項研究表明，美洲大蠊提取物通過 pink1/parkin 通路調控線粒體吞噬，減弱脂多糖誘導的心肌細胞損傷、炎癥因子表達和心肌細胞損傷因子，提示 pink1/parkin 通路引起的線粒體吞噬在膿毒癥引起的心肌細胞損傷中起著至關重要的作用，并且可能是 SIC 的發病機制之一[9]。綜上，線粒體應激、裂變等功能受損加速了心肌細胞的凋亡，從而影響心臟舒張和收縮功能，因此改善線粒體裂變損傷等功能障礙未來可能成為治療 SIC 的方法之一。
1.3 心肌細胞凋亡和自噬
自噬是一種細胞內過程，包括長壽命蛋白質或細胞器的自我降解和再循環。當 SIC 發生時，心肌將啟動自噬機制來降低自身的傷害，因此，在 SIC 發展的過程中，有必要控制心肌細胞凋亡、自噬的動態平衡，來減少心臟的不良結局。研究表明，自噬具有細胞保護作用，可以適應心肌的病理狀態[10]。通過這一動態過程，受損的細胞成分，如細胞器和錯誤折疊的蛋白質，可以被吞噬和包裝，并與溶酶體融合降解。當自噬在心臟受到抑制時，這種對受損線粒體的清除不足可能會進一步觸發細胞凋亡，從而導致敗血癥的不良心臟結局。另一項細胞實驗發現，美洲大蠊提取物通過抑制脂多糖誘導的膿毒癥相關心肌損傷，增加了有絲分裂融合蛋白 1、有絲分裂融合蛋白 2 和動力相關蛋白的表達，促進了細胞有絲分裂，從而降低心肌細胞的凋亡[9]。Shen 等[11]在脂多糖誘導的 SIC 模型中觀察了腫瘤壞死因子-α 和 IL-6 對培養的細胞 Drp1 磷酸化和分布的影響，發現腫瘤壞死因子-α 可能通過增強動力相關蛋白 1 水平和線粒體移位誘導心肌細胞死亡，炎性因子與心肌細胞的死亡共同加速了 SIC 的發展，當心肌細胞的凋亡受到影響時，對心肌有保護作用的自噬受到抑制，最終心肌細胞出現不可逆的損傷導致缺血缺氧。
1.4 鈣離子失衡
在膿毒癥早期，心肌細胞內鈣離子濃度明顯升高，此時心肌收縮力增強，細胞外鈣離子過量內流，超出肌漿網和肌鈣蛋白的調控能力，心肌細胞內出現鈣超載。Hobai 等[12]認為，鈣離子失衡引起 SIC 可能與以下因素相關：L 型鈣離子通道減少、肌漿網鈣泵受抑、蘭尼堿受體異常以及肌絲對鈣敏感性下降。細胞質鈣超載是導致細胞死亡的一個重要原因，其原因是鈣超載可通過激活一系列胞質內酶聯反應，誘導胞質蛋白、漿細胞膜和核 DNA 的降解。此外，Smeding 等[13]觀察到，在膿毒癥患者心肌組織中散在分布著肌動蛋白-肌球蛋白收縮結構破壞灶，這可能會導致心肌興奮收縮耦聯功能的異常。肌漿網膜蛋白受磷蛋白介導了鈣離子在胞質和肌漿網之間的轉運過程，受磷蛋白的脫磷酸化可增強鈣泵活性與鈣離子的流動，促進心肌收縮；而受磷蛋白的磷酸化則會抑制鈣泵活性并減少鈣離子流動，促進心肌舒張。綜上，膿毒癥時心肌 L-型鈣通道減少和肌原纖維改變對鈣離子的敏感性降低，誘導心肌細胞鈣離子穩態顯著改變。
1.5 炎性機制
炎性細胞過度激活并釋放大量炎性因子是膿毒癥發生發展的重要機制之一，而白細胞介素（interleukin1，IL）-1、IL-6、IL-8 等炎性因子參與了心肌的損傷。一項動物實驗顯示，腫瘤壞死因子-α 可能是心肌細胞炎性損傷過程中動力相關蛋白 1 易位的重要誘導因子，其機制可能是腫瘤壞死因子-α 通過增強磷酸化動力相關蛋白 1 抗體 ser616 水平和線粒體移位的方式誘導心肌細胞死亡[11]。在膿毒癥中，細胞內含有的大量多蛋白復合物大量激活，如核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白 3 炎性小體，導致 IL-1 和 IL-8 的成熟和釋放增加，降低了心肌細胞內環磷酸腺苷水平，從而抑制心肌的收縮功能，最終引起心肌功能障礙[14]。此外，免疫球蛋白 E 是心血管疾病的獨立標志物，其介導的炎癥反應可能導致血小板活化和動脈痙攣。目前的結果表明，血清免疫球蛋白 E 誘導炎癥免疫反應在不同的組織和器官中，不僅是Ⅰ型超敏反應，也是心臟損傷引起的免疫抑制 SIC 的一個獨立指標[15]。另一項研究結果表明，被感染動物的心臟、肝臟和肺中的中性粒細胞浸潤增加，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性降低，而經富馬酸二甲酯處理的被感染動物則表現為中性粒細胞浸潤明顯減少，氧化損傷后超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性升高，降低了膿毒癥動物各個臟器的炎性損傷[16]。以上提示，炎性因子失控可能是嚴重創傷和膿毒癥的本質特征，適度調控過度的炎癥反應可能有助于控制 SIC 的發生發展，具有較好的應用前景。
1.6 免疫調節機制
有研究顯示，死于膿毒癥的患者有明顯的免疫麻痹[17]。因此，對于處于免疫麻痹階段的 SIC 者如何增強其免疫力是目前研究的熱點。一項動物實驗表明，脂多糖組中 Toll 樣受體 4、核轉錄因子 κB 的蛋白表達顯著增強，說明脂多糖造成的大鼠心肌損傷不僅是由激活免疫細胞所致，同時也激活了心肌細胞表面的 Toll 樣受體 4，活化了核轉錄因子 κB，使其進入細胞核內[18]。從而引起包括細胞因子腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8、粒-巨噬細胞集落刺激因子、β-干擾素、趨化因子、誘生型一氧化氮合酶等的表達，參與炎癥反應并增強了炎癥反應的發生，加重了心肌組織的損傷。Ouyang 等[19]證明，髓樣分化因子 88 促進了中性粒細胞和巨噬細胞的募集、內皮細胞的黏附和血流的阻斷，從而導致心肌損傷，而抗髓樣分化因子 88 組的小鼠在細胞因子釋放減少、中性粒細胞浸潤減少和凋亡減少的情況下仍保持心臟功能。提示髓樣分化因子 88 阻滯劑可通過抑制細胞因子釋放、減少中性粒細胞浸潤和減輕細胞凋亡，達到保護心臟免受嚴重膿毒癥損害的作用。筆者認為炎性機制貫穿了整個 SIC 發生發展的全過程，免疫調節機制將是未來研究的主要方向，也是治療的重點。
2 治療
2.1 常規治療
2.1.1 早期目標導向治療及液體復蘇
SIC 早期目標治療的目的是減少各個臟器的損害，主要的環節有早期發現感染、早期使用抗生素、早期外科引流等治療措施。SIC 臨床表現為低灌注、左右心室射血分數降低[20-22]，心臟作為全身血流泵器官，早期進行液體復蘇，確保各個臟器組織灌注對 SIC 患者預后恢復至關重要。一項 meta 分析的結果表明，與晶體和生理鹽水相比，用白蛋白復蘇的嚴重膿毒癥患者 90 d 病死率有降低的趨勢，感染性休克患者 90 d 病死率明顯下降[23]。另外，白蛋白可充當清除自由基的抗氧化劑，且對抑制血小板聚集和維持毛細血管膜通透性也有積極作用。在嚴重膿毒癥和感染性休克患者復蘇過程中加入白蛋白，可提高 0.09 個生命年[24]。Thalji 等[25]的回顧性隊列研究顯示，燒傷后液體復蘇的變異性和早期膿毒癥的識別困難是預防急性腎損傷的主要障礙，早期燒傷復蘇和早期膿毒癥識別與治療的共識方案對于避免燒傷后急性腎損傷至關重要。中國專家也建議在患者擬診為膿毒性休克起 3 h 內輸注至少 30 mL/kg 晶體溶液進行初始復蘇，完成初始復蘇后，評估血流動力學狀態以指導下一步的液體使用[1]。但液體量過多易加重心臟負荷，一項前瞻性隨機對照研究表明，在 SIC 早期液體復蘇中，與林格液及醋酸鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液相比，0.9% 氯化鈉溶液可能導致高氯血癥和低鈣血癥，但對酸堿平衡無明顯影響[26]。綜上，關于 SIC 的液體復蘇治療，應用的時間和液體的選擇尚存爭議，還需進一步的研究來探討。
2.1.2 抗感染
SIC 往往是感染引起的宿主反應失調，故抗感染治療是治療的關鍵環節。在抗感染治療時，應早期盡快使用抗生素，最佳時間為 1 h 內，延遲不超過 3 h，療程常為 7～10 d，通常結合患者原發病灶、當地的病原學流行趨勢、藥物覆蓋范圍等經驗性選擇抗生素，后期根據病原學診斷及藥物敏感試驗結果調整[1]。
2.1.3 正性肌力藥
左西孟旦作為鈣離子增敏劑，通過改變鈣結合信息傳遞使心肌收縮力增加，而心率、心肌耗氧無明顯變化。相關試驗顯示，左西孟旦和米力農可代替多巴酚丁胺用于因心功能受損而導致低心排血量的膿毒癥患者增加心排血量[27]。左西孟旦還可預防心肌炎癥的進一步加重，顯著降低心肌肌鈣蛋白Ⅰ和心肌型脂肪酸結合蛋白的升高，引起Ⅰ型鈣電流的大量增加。一項臨床試驗表明，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能降低膿毒性休克患者心肌損傷的生物標志物，改善全身血流動力學[28]。但相較于左西孟旦，血管緊張素受體相關受體蛋白 13 能更加迅速地減少全身細胞因子的釋放，抑制心肌炎癥、損傷、凋亡和相關分子途徑的分解[29]，這在未來可能是一種新興的治療方式。
2.2 β1 受體阻滯劑
對于膿毒癥患者，β1 受體阻滯劑通過阻斷 β1 受體可減慢心率、減少自由基生成及心肌細胞凋亡，從而減輕心肌損傷，改善心臟功能，降低炎性水平。一項研究表明，β1 受體阻滯劑艾司洛爾可通過 Toll 樣受體 4/核轉錄因子 κB 信號途徑抑制膿毒癥成年大鼠心肌炎癥反應，從而減輕膿毒癥所致心肌損傷，改善心臟功能，從而起到心臟保護作用[30]。另一項動物實驗顯示，美托洛爾組和艾司洛爾組大鼠的心肌細胞較模型組排列更有序，電子顯微鏡下可見線粒體、肌漿網形態恢復接近正常形態，腺甘酸轉移酶和蛋白表達水平均顯著高于模型組，表明 β1 受體阻滯劑對膿毒癥大鼠心肌細胞線粒體的損傷具有一定緩解或者保護作用[31]。臨床研究表明，SIC 患者接受艾司洛爾治療后，其 IL-1、IL-6 及腫瘤壞死因子-α 水平顯著低于對照組，對照組患者的門冬氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白Ⅰ及氨基末端腦鈉肽前體水平顯著升高，觀察組住院期間累積死亡率顯著低于對照組[32]，表明輔助使用 β1 受體阻滯劑可有效改善心肌損傷及抑制炎癥反應，從而改善預后。但目前 β1 受體阻滯劑治療 SIC 的有效性和安全性還有待大樣本、多中心的隨機對照研究加以探討。
2.3 褪黑激素
褪黑激素具有抗炎、抗氧化的作用，對心血管疾病有一定的治療作用以及抗凋亡特性。褪黑激素能顯著改善心臟功能，降低肌酸激酶同工酶水平，減弱心肌結構破壞。研究顯示，褪黑激素通過激活膿毒癥小鼠的沉默信息調節因子 1，增加膿毒癥小鼠心肌中沉默信息調節因子 1 蛋白的表達，調節細胞凋亡和自噬，保護機體免受膿毒癥引起的心功能障礙[33]。另一研究發現，褪黑激素介導的對受體相互作用蛋白激酶 3 的抑制作用改善了線粒體生物能，減少了線粒體引發的氧化損傷，持續的線粒體動力學減輕了心輸出壓力，使鈣循環正常化，并激活了心肌細胞的心臟保護信號通路[34]。此外，該實驗數據還揭示了褪黑激素可能通過與受體相互作用蛋白激酶 3 的相互作用來保護心臟，免受膿毒癥介導的功能障礙，這可能是潛在新治療機制。以上提示，褪黑激素可以調節心肌自噬和凋亡，減少心肌炎性損傷，具有很好的前景。但目前褪黑激素治療 SIC 尚處于動物研究階段，還需要進行大規模的多中心臨床試驗研究以進一步驗證。
2.4 5-羥色胺 3 受體拮抗劑
5-羥色胺 3 受體拮抗劑能有效地控制膿毒癥中細胞因子的過度分泌和交感神經的過度刺激。5-羥色胺 3 受體抑制劑托烷司瓊常用于預防或治療惡心嘔吐，同時參與調節免疫反應，并具有抗炎活性，可抑制各種組織中促炎介質的釋放，減少組織損傷和防止血壓下降[14]。此外，托烷司瓊也可通過抑制模型大鼠的高炎癥反應和調節心臟動作電位抑制膿毒癥，達到治療效果[15]。但托烷司瓊作為5-羥色胺 3 受體拮抗劑，其在免疫應答中的作用尚不清楚，且該藥如何介導免疫細胞功能也有待進一步研究。
2.5 右美托咪定
右美托咪定是高選擇性、高特異性 α2 腎上腺素受體激動藥，α2/α1 受體選擇性比為 1620∶1，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮及交感神經抑制等作用[35]。有國內研究表明，右美托咪定對早期膿毒癥患者心臟收縮功能影響較小，可改善心肌的舒張功能，降低炎性因子釋放，對早期膿毒癥患者的心肌具有保護作用[36]。Wang 等[37]研究顯示，對于心率增快的 SIC 患者，右美托咪定能促進以低膜電位和高活性氧為特征的線粒體的清除，降低心率，從而對脂多糖處理的心肌細胞起到保護作用。總之，右美托咪定作為鎮靜、鎮痛藥物，用于心率增快的 SIC 患者，在減少各種刺激的同時亦可改善心肌功能，有較好的應用價值。
2.6 中醫治療
近年來，應用中藥治療 SIC 開始受到重視，其中研究較多的是血府逐瘀湯、山藥、血必凈、升降散等。一項研究的結果表明，血府逐瘀湯能改善膿毒癥所致的心功能不全和細胞凋亡，抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6 和 IL-8 的產生和中性粒細胞的積聚[38]。山藥既用作傳統中藥又是營養食品，是治療 SIC 的極佳候選藥物，腺苷、熊果苷和尿囊素是山藥中提取物中的主要活性成分[39]。有研究結果表明，腺苷、熊果苷和尿囊素通過調節氨基酸、花生四烯酸、甘油磷脂和乙二醇代謝來治療 SIC。血必凈是由多種中藥提取而成的制劑，含有多種生物活性成分，如紅花黃色素 A、阿魏酸、丹參素，這些生物活性成分決定其治療效果[40]。該文獻還顯示，血必凈注射液可以改善老年膿毒癥心肌損傷患者的肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶、鈣降素原、C 反應蛋白水平，對心肌損傷具有保護作用，同時在一定程度上改善老年膿毒癥患者病情及預后。升降散是一種傳統中藥，具有抗感染和解熱作用。研究表明，升降散能改善心肌損傷，改善組織病理學異常，降低心肌細胞凋亡，降低心肌組織中細胞因子（如腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8）信使 RNA 的表達水平，從而起到心肌保護作用[41]。近年來，中藥治療 SIC 也成為一個熱點，在臨床運用中亦初見成效，為在臨床上中西醫結合治療 SIC 提供了方向。
2.7 其他治療
SIC 的其他治療方法主要包括：① 氫療法，該療法通過下調 Toll 樣受體 4 介導的促炎細胞因子腫瘤壞死因子 α、IL-1β 和 IL-18 的表達來預防脂多糖引起的心臟功能障礙，從而改善脂多糖攻擊后的心臟功能[42]；② 遠程缺血調節，該療法能顯著抑制脂多糖誘導的腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6 和高遷移率族蛋白 B1 的增加，減少與 SIC 相關的循環和心肌炎性介質，并改善心室功能，提高心輸出量和增加患者的存活率，此外還能抑制心臟、肝臟和腎臟組織中 c-jun 氨基末端激酶磷酸化，從而抑制血漿肌鈣蛋白Ⅰ、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、血尿素氮和肌酐的升高[43]。以上治療方法雖尚需進一步驗證，但都為 SIC 的治療提供了新的思路。
3 小結與展望
綜上所述，SIC 發病機制的復雜性增加了臨床治療的難度，目前已知炎癥與免疫調節機制的相互作用加劇了 SIC 的進程，但仍沒有更有效的治療方式來早期干預 SIC 的發展。隨著對 SIC 研究的深入，其治療可能更加個體化，但仍需要大量研究來明確 SIC 的發病機制。免疫調節治療可能是未來治療的方向，具有良好的前景，也期待未來更多的研究來共同探討 SIC 的發病機制及治療，這將有助于更好地防治 SIC 并降低其發病率和病死率。
膿毒癥指感染引起的宿主反應失調導致的危及生命的器官功能障礙[1]，其中心臟的損傷最為致命。膿毒性心肌病（sepsis-induced cardiomyopathy，SIC）是嚴重膿毒癥的常見并發癥，約 50%的膿毒癥患者會出現不同程度的心肌損傷，且出現此并發癥的膿毒癥患者死亡率達 80%左右[2-3]，嚴重威脅患者的生命安全。SIC 的治療費用高，醫療資源消耗大，嚴重影響了患者的生活質量。然而，目前 SIC 的發病機制仍未完全闡明，治療方式亦進展緩慢。目前主要的治療方式是早期液體復蘇、抗感染、正性肌力等對癥治療，積極探究 SIC 的發病機制及治療進展是醫學界需要解決的問題。隨著對 SIC 研究的深入，近年來國內外對 SIC 的發病機制及治療方面的研究取得了一定進展。SIC 的發病機制包括血流動力學及心肌改變、線粒體裂變、心肌細胞凋亡和自噬、鈣離子失衡、炎性機制和免疫調節機制，其治療包括常規治療、β1 受體阻滯劑治療、褪黑激素、5-羥色胺 3 受體拮抗劑、右美托咪定和中醫治療等，該文就此內容進行綜述，旨在為 SIC 的診治提供參考。
1 發病機制
1.1 血流動力學及心肌改變
膿毒癥患者的心肌損傷常常伴有收縮和舒張功能障礙。Vieillard-Baron[4]在對 67 例膿毒性休克患者的研究中發現，發病 6 h 內約有 20% 的患者會發生 SIC，到發病后 1～3 d 發生率可增高至 60% 以上，這可能是受到了膿毒癥早期外周血管張力降低、左心室代償、疾病進展等因素的影響。另一項研究表明，膿毒癥患者的心臟收縮功能表現為心臟指數和射血分數的減少，盡管整體血流保持穩定，但心肌血流的局部變化可能導致局部灌注不足、缺血和壞死，同時膿毒血癥使冠狀動脈彈性下降，心室彈性下降，最終收縮力下降[5]。周芹等[6]也發現，盲腸結扎穿孔術致膿毒癥模型組小鼠心肌纖維排列紊亂，少數心肌纖維出現破壞，心肌橫紋模糊不清，細胞邊界不清，局部有較多炎性細胞浸潤且間質水腫。綜上，膿毒癥患者的冠狀動脈血管張力變化影響血流動力學，心臟指數及射血分數的變化使心臟收縮和舒張功能受到不同程度影響，從而導致心臟灌溉不足和缺血缺氧，最終可能引發 SIC。
1.2 線粒體裂變
心肌細胞的代謝需要線粒體產生三磷酸腺苷，線粒體是心肌細胞能量及活性氧產生的主要場所，線粒體裂變可通過不同途徑影響 SIC 的發生發展。有研究表明，在使用脂多糖誘導的 SIC 模型中，不受控制的線粒體裂變介導的線粒體損傷甚至增強了線粒體相關的凋亡信號；隨后，線粒體過度應激引起心肌細胞凋亡，從而影響心肌細胞收縮，降低心臟功能[7]。一項動物實驗研究表明，脂多糖通過 c-jun 氨基末端激酶/大腫瘤抑制因子 2 途徑介導動力相關蛋白 1 激活線粒體分裂，線粒體過度分裂導致線粒體氧化損傷、線粒體膜電位降低、線粒體促凋亡因子向細胞質/細胞核移位、線粒體能量功能障礙和線粒體凋亡活化，因此參與了 SIC 的發病[8]。該研究還發現，脂多糖誘導的 SIC 發病與動力相關蛋白 1 相關的線粒體裂變激活和 F-肌動蛋白降解有關，線粒體過度分裂消耗了大部分肌動蛋白，導致心肌細胞骨架解聚，這一效應伴隨著心臟功能和心肌細胞活力的降低。另一項研究表明，美洲大蠊提取物通過 pink1/parkin 通路調控線粒體吞噬，減弱脂多糖誘導的心肌細胞損傷、炎癥因子表達和心肌細胞損傷因子，提示 pink1/parkin 通路引起的線粒體吞噬在膿毒癥引起的心肌細胞損傷中起著至關重要的作用，并且可能是 SIC 的發病機制之一[9]。綜上，線粒體應激、裂變等功能受損加速了心肌細胞的凋亡，從而影響心臟舒張和收縮功能，因此改善線粒體裂變損傷等功能障礙未來可能成為治療 SIC 的方法之一。
1.3 心肌細胞凋亡和自噬
自噬是一種細胞內過程，包括長壽命蛋白質或細胞器的自我降解和再循環。當 SIC 發生時，心肌將啟動自噬機制來降低自身的傷害，因此，在 SIC 發展的過程中，有必要控制心肌細胞凋亡、自噬的動態平衡，來減少心臟的不良結局。研究表明，自噬具有細胞保護作用，可以適應心肌的病理狀態[10]。通過這一動態過程，受損的細胞成分，如細胞器和錯誤折疊的蛋白質，可以被吞噬和包裝，并與溶酶體融合降解。當自噬在心臟受到抑制時，這種對受損線粒體的清除不足可能會進一步觸發細胞凋亡，從而導致敗血癥的不良心臟結局。另一項細胞實驗發現，美洲大蠊提取物通過抑制脂多糖誘導的膿毒癥相關心肌損傷，增加了有絲分裂融合蛋白 1、有絲分裂融合蛋白 2 和動力相關蛋白的表達，促進了細胞有絲分裂，從而降低心肌細胞的凋亡[9]。Shen 等[11]在脂多糖誘導的 SIC 模型中觀察了腫瘤壞死因子-α 和 IL-6 對培養的細胞 Drp1 磷酸化和分布的影響，發現腫瘤壞死因子-α 可能通過增強動力相關蛋白 1 水平和線粒體移位誘導心肌細胞死亡，炎性因子與心肌細胞的死亡共同加速了 SIC 的發展，當心肌細胞的凋亡受到影響時，對心肌有保護作用的自噬受到抑制，最終心肌細胞出現不可逆的損傷導致缺血缺氧。
1.4 鈣離子失衡
在膿毒癥早期，心肌細胞內鈣離子濃度明顯升高，此時心肌收縮力增強，細胞外鈣離子過量內流，超出肌漿網和肌鈣蛋白的調控能力，心肌細胞內出現鈣超載。Hobai 等[12]認為，鈣離子失衡引起 SIC 可能與以下因素相關：L 型鈣離子通道減少、肌漿網鈣泵受抑、蘭尼堿受體異常以及肌絲對鈣敏感性下降。細胞質鈣超載是導致細胞死亡的一個重要原因，其原因是鈣超載可通過激活一系列胞質內酶聯反應，誘導胞質蛋白、漿細胞膜和核 DNA 的降解。此外，Smeding 等[13]觀察到，在膿毒癥患者心肌組織中散在分布著肌動蛋白-肌球蛋白收縮結構破壞灶，這可能會導致心肌興奮收縮耦聯功能的異常。肌漿網膜蛋白受磷蛋白介導了鈣離子在胞質和肌漿網之間的轉運過程，受磷蛋白的脫磷酸化可增強鈣泵活性與鈣離子的流動，促進心肌收縮；而受磷蛋白的磷酸化則會抑制鈣泵活性并減少鈣離子流動，促進心肌舒張。綜上，膿毒癥時心肌 L-型鈣通道減少和肌原纖維改變對鈣離子的敏感性降低，誘導心肌細胞鈣離子穩態顯著改變。
1.5 炎性機制
炎性細胞過度激活并釋放大量炎性因子是膿毒癥發生發展的重要機制之一，而白細胞介素（interleukin1，IL）-1、IL-6、IL-8 等炎性因子參與了心肌的損傷。一項動物實驗顯示，腫瘤壞死因子-α 可能是心肌細胞炎性損傷過程中動力相關蛋白 1 易位的重要誘導因子，其機制可能是腫瘤壞死因子-α 通過增強磷酸化動力相關蛋白 1 抗體 ser616 水平和線粒體移位的方式誘導心肌細胞死亡[11]。在膿毒癥中，細胞內含有的大量多蛋白復合物大量激活，如核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白 3 炎性小體，導致 IL-1 和 IL-8 的成熟和釋放增加，降低了心肌細胞內環磷酸腺苷水平，從而抑制心肌的收縮功能，最終引起心肌功能障礙[14]。此外，免疫球蛋白 E 是心血管疾病的獨立標志物，其介導的炎癥反應可能導致血小板活化和動脈痙攣。目前的結果表明，血清免疫球蛋白 E 誘導炎癥免疫反應在不同的組織和器官中，不僅是Ⅰ型超敏反應，也是心臟損傷引起的免疫抑制 SIC 的一個獨立指標[15]。另一項研究結果表明，被感染動物的心臟、肝臟和肺中的中性粒細胞浸潤增加，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性降低，而經富馬酸二甲酯處理的被感染動物則表現為中性粒細胞浸潤明顯減少，氧化損傷后超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性升高，降低了膿毒癥動物各個臟器的炎性損傷[16]。以上提示，炎性因子失控可能是嚴重創傷和膿毒癥的本質特征，適度調控過度的炎癥反應可能有助于控制 SIC 的發生發展，具有較好的應用前景。
1.6 免疫調節機制
有研究顯示，死于膿毒癥的患者有明顯的免疫麻痹[17]。因此，對于處于免疫麻痹階段的 SIC 者如何增強其免疫力是目前研究的熱點。一項動物實驗表明，脂多糖組中 Toll 樣受體 4、核轉錄因子 κB 的蛋白表達顯著增強，說明脂多糖造成的大鼠心肌損傷不僅是由激活免疫細胞所致，同時也激活了心肌細胞表面的 Toll 樣受體 4，活化了核轉錄因子 κB，使其進入細胞核內[18]。從而引起包括細胞因子腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8、粒-巨噬細胞集落刺激因子、β-干擾素、趨化因子、誘生型一氧化氮合酶等的表達，參與炎癥反應并增強了炎癥反應的發生，加重了心肌組織的損傷。Ouyang 等[19]證明，髓樣分化因子 88 促進了中性粒細胞和巨噬細胞的募集、內皮細胞的黏附和血流的阻斷，從而導致心肌損傷，而抗髓樣分化因子 88 組的小鼠在細胞因子釋放減少、中性粒細胞浸潤減少和凋亡減少的情況下仍保持心臟功能。提示髓樣分化因子 88 阻滯劑可通過抑制細胞因子釋放、減少中性粒細胞浸潤和減輕細胞凋亡，達到保護心臟免受嚴重膿毒癥損害的作用。筆者認為炎性機制貫穿了整個 SIC 發生發展的全過程，免疫調節機制將是未來研究的主要方向，也是治療的重點。
2 治療
2.1 常規治療
2.1.1 早期目標導向治療及液體復蘇
SIC 早期目標治療的目的是減少各個臟器的損害，主要的環節有早期發現感染、早期使用抗生素、早期外科引流等治療措施。SIC 臨床表現為低灌注、左右心室射血分數降低[20-22]，心臟作為全身血流泵器官，早期進行液體復蘇，確保各個臟器組織灌注對 SIC 患者預后恢復至關重要。一項 meta 分析的結果表明，與晶體和生理鹽水相比，用白蛋白復蘇的嚴重膿毒癥患者 90 d 病死率有降低的趨勢，感染性休克患者 90 d 病死率明顯下降[23]。另外，白蛋白可充當清除自由基的抗氧化劑，且對抑制血小板聚集和維持毛細血管膜通透性也有積極作用。在嚴重膿毒癥和感染性休克患者復蘇過程中加入白蛋白，可提高 0.09 個生命年[24]。Thalji 等[25]的回顧性隊列研究顯示，燒傷后液體復蘇的變異性和早期膿毒癥的識別困難是預防急性腎損傷的主要障礙，早期燒傷復蘇和早期膿毒癥識別與治療的共識方案對于避免燒傷后急性腎損傷至關重要。中國專家也建議在患者擬診為膿毒性休克起 3 h 內輸注至少 30 mL/kg 晶體溶液進行初始復蘇，完成初始復蘇后，評估血流動力學狀態以指導下一步的液體使用[1]。但液體量過多易加重心臟負荷，一項前瞻性隨機對照研究表明，在 SIC 早期液體復蘇中，與林格液及醋酸鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液相比，0.9% 氯化鈉溶液可能導致高氯血癥和低鈣血癥，但對酸堿平衡無明顯影響[26]。綜上，關于 SIC 的液體復蘇治療，應用的時間和液體的選擇尚存爭議，還需進一步的研究來探討。
2.1.2 抗感染
SIC 往往是感染引起的宿主反應失調，故抗感染治療是治療的關鍵環節。在抗感染治療時，應早期盡快使用抗生素，最佳時間為 1 h 內，延遲不超過 3 h，療程常為 7～10 d，通常結合患者原發病灶、當地的病原學流行趨勢、藥物覆蓋范圍等經驗性選擇抗生素，后期根據病原學診斷及藥物敏感試驗結果調整[1]。
2.1.3 正性肌力藥
左西孟旦作為鈣離子增敏劑，通過改變鈣結合信息傳遞使心肌收縮力增加，而心率、心肌耗氧無明顯變化。相關試驗顯示，左西孟旦和米力農可代替多巴酚丁胺用于因心功能受損而導致低心排血量的膿毒癥患者增加心排血量[27]。左西孟旦還可預防心肌炎癥的進一步加重，顯著降低心肌肌鈣蛋白Ⅰ和心肌型脂肪酸結合蛋白的升高，引起Ⅰ型鈣電流的大量增加。一項臨床試驗表明，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能降低膿毒性休克患者心肌損傷的生物標志物，改善全身血流動力學[28]。但相較于左西孟旦，血管緊張素受體相關受體蛋白 13 能更加迅速地減少全身細胞因子的釋放，抑制心肌炎癥、損傷、凋亡和相關分子途徑的分解[29]，這在未來可能是一種新興的治療方式。
2.2 β1 受體阻滯劑
對于膿毒癥患者，β1 受體阻滯劑通過阻斷 β1 受體可減慢心率、減少自由基生成及心肌細胞凋亡，從而減輕心肌損傷，改善心臟功能，降低炎性水平。一項研究表明，β1 受體阻滯劑艾司洛爾可通過 Toll 樣受體 4/核轉錄因子 κB 信號途徑抑制膿毒癥成年大鼠心肌炎癥反應，從而減輕膿毒癥所致心肌損傷，改善心臟功能，從而起到心臟保護作用[30]。另一項動物實驗顯示，美托洛爾組和艾司洛爾組大鼠的心肌細胞較模型組排列更有序，電子顯微鏡下可見線粒體、肌漿網形態恢復接近正常形態，腺甘酸轉移酶和蛋白表達水平均顯著高于模型組，表明 β1 受體阻滯劑對膿毒癥大鼠心肌細胞線粒體的損傷具有一定緩解或者保護作用[31]。臨床研究表明，SIC 患者接受艾司洛爾治療后，其 IL-1、IL-6 及腫瘤壞死因子-α 水平顯著低于對照組，對照組患者的門冬氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白Ⅰ及氨基末端腦鈉肽前體水平顯著升高，觀察組住院期間累積死亡率顯著低于對照組[32]，表明輔助使用 β1 受體阻滯劑可有效改善心肌損傷及抑制炎癥反應，從而改善預后。但目前 β1 受體阻滯劑治療 SIC 的有效性和安全性還有待大樣本、多中心的隨機對照研究加以探討。
2.3 褪黑激素
褪黑激素具有抗炎、抗氧化的作用，對心血管疾病有一定的治療作用以及抗凋亡特性。褪黑激素能顯著改善心臟功能，降低肌酸激酶同工酶水平，減弱心肌結構破壞。研究顯示，褪黑激素通過激活膿毒癥小鼠的沉默信息調節因子 1，增加膿毒癥小鼠心肌中沉默信息調節因子 1 蛋白的表達，調節細胞凋亡和自噬，保護機體免受膿毒癥引起的心功能障礙[33]。另一研究發現，褪黑激素介導的對受體相互作用蛋白激酶 3 的抑制作用改善了線粒體生物能，減少了線粒體引發的氧化損傷，持續的線粒體動力學減輕了心輸出壓力，使鈣循環正常化，并激活了心肌細胞的心臟保護信號通路[34]。此外，該實驗數據還揭示了褪黑激素可能通過與受體相互作用蛋白激酶 3 的相互作用來保護心臟，免受膿毒癥介導的功能障礙，這可能是潛在新治療機制。以上提示，褪黑激素可以調節心肌自噬和凋亡，減少心肌炎性損傷，具有很好的前景。但目前褪黑激素治療 SIC 尚處于動物研究階段，還需要進行大規模的多中心臨床試驗研究以進一步驗證。
2.4 5-羥色胺 3 受體拮抗劑
5-羥色胺 3 受體拮抗劑能有效地控制膿毒癥中細胞因子的過度分泌和交感神經的過度刺激。5-羥色胺 3 受體抑制劑托烷司瓊常用于預防或治療惡心嘔吐，同時參與調節免疫反應，并具有抗炎活性，可抑制各種組織中促炎介質的釋放，減少組織損傷和防止血壓下降[14]。此外，托烷司瓊也可通過抑制模型大鼠的高炎癥反應和調節心臟動作電位抑制膿毒癥，達到治療效果[15]。但托烷司瓊作為5-羥色胺 3 受體拮抗劑，其在免疫應答中的作用尚不清楚，且該藥如何介導免疫細胞功能也有待進一步研究。
2.5 右美托咪定
右美托咪定是高選擇性、高特異性 α2 腎上腺素受體激動藥，α2/α1 受體選擇性比為 1620∶1，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮及交感神經抑制等作用[35]。有國內研究表明，右美托咪定對早期膿毒癥患者心臟收縮功能影響較小，可改善心肌的舒張功能，降低炎性因子釋放，對早期膿毒癥患者的心肌具有保護作用[36]。Wang 等[37]研究顯示，對于心率增快的 SIC 患者，右美托咪定能促進以低膜電位和高活性氧為特征的線粒體的清除，降低心率，從而對脂多糖處理的心肌細胞起到保護作用。總之，右美托咪定作為鎮靜、鎮痛藥物，用于心率增快的 SIC 患者，在減少各種刺激的同時亦可改善心肌功能，有較好的應用價值。
2.6 中醫治療
近年來，應用中藥治療 SIC 開始受到重視，其中研究較多的是血府逐瘀湯、山藥、血必凈、升降散等。一項研究的結果表明，血府逐瘀湯能改善膿毒癥所致的心功能不全和細胞凋亡，抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6 和 IL-8 的產生和中性粒細胞的積聚[38]。山藥既用作傳統中藥又是營養食品，是治療 SIC 的極佳候選藥物，腺苷、熊果苷和尿囊素是山藥中提取物中的主要活性成分[39]。有研究結果表明，腺苷、熊果苷和尿囊素通過調節氨基酸、花生四烯酸、甘油磷脂和乙二醇代謝來治療 SIC。血必凈是由多種中藥提取而成的制劑，含有多種生物活性成分，如紅花黃色素 A、阿魏酸、丹參素，這些生物活性成分決定其治療效果[40]。該文獻還顯示，血必凈注射液可以改善老年膿毒癥心肌損傷患者的肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶、鈣降素原、C 反應蛋白水平，對心肌損傷具有保護作用，同時在一定程度上改善老年膿毒癥患者病情及預后。升降散是一種傳統中藥，具有抗感染和解熱作用。研究表明，升降散能改善心肌損傷，改善組織病理學異常，降低心肌細胞凋亡，降低心肌組織中細胞因子（如腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8）信使 RNA 的表達水平，從而起到心肌保護作用[41]。近年來，中藥治療 SIC 也成為一個熱點，在臨床運用中亦初見成效，為在臨床上中西醫結合治療 SIC 提供了方向。
2.7 其他治療
SIC 的其他治療方法主要包括：① 氫療法，該療法通過下調 Toll 樣受體 4 介導的促炎細胞因子腫瘤壞死因子 α、IL-1β 和 IL-18 的表達來預防脂多糖引起的心臟功能障礙，從而改善脂多糖攻擊后的心臟功能[42]；② 遠程缺血調節，該療法能顯著抑制脂多糖誘導的腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6 和高遷移率族蛋白 B1 的增加，減少與 SIC 相關的循環和心肌炎性介質，并改善心室功能，提高心輸出量和增加患者的存活率，此外還能抑制心臟、肝臟和腎臟組織中 c-jun 氨基末端激酶磷酸化，從而抑制血漿肌鈣蛋白Ⅰ、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、血尿素氮和肌酐的升高[43]。以上治療方法雖尚需進一步驗證，但都為 SIC 的治療提供了新的思路。
3 小結與展望
綜上所述，SIC 發病機制的復雜性增加了臨床治療的難度，目前已知炎癥與免疫調節機制的相互作用加劇了 SIC 的進程，但仍沒有更有效的治療方式來早期干預 SIC 的發展。隨著對 SIC 研究的深入，其治療可能更加個體化，但仍需要大量研究來明確 SIC 的發病機制。免疫調節治療可能是未來治療的方向，具有良好的前景，也期待未來更多的研究來共同探討 SIC 的發病機制及治療，這將有助于更好地防治 SIC 并降低其發病率和病死率。