引用本文： 代陽, 黃曉鷗, 侯理, 趙莎, 朱煥玲, 吳俁. 急性髓系白血病并Sweet綜合征兩例. 華西醫學, 2021, 36(4): 555-558. doi: 10.7507/1002-0179.201911209 復制
病例介紹 患者 1，男，54 歲，因“發熱 20+ d，發現白細胞升高”于 2017 年 8 月 23 日來我院就診。入院前 20+ d，患者無明顯誘因出現發熱（最高溫度達 38.5℃）、咽痛，但無畏寒、寒顫。患者在當地醫院就診，查血常規示：白細胞計數 23×109/L，原始細胞百分比 45%，血紅蛋白 96 g/L，血小板計數 44×109/L。為進一步診治，患者來我院就診。體格檢查：生命體征未見異常；淺表淋巴結及肝脾未捫及，右側腕部背側見 6.0 cm×5.5 cm 大小境界分明的皮損，呈暗紅色，略高出皮膚表面，表面有血皰（圖 1a）。輔助檢查：血常規示血紅蛋白 89 g/L，白細胞計數 43.03×109/L，中性粒細胞百分比 22%，淋巴細胞百分比 11%，原始細胞百分比 67%，血小板計數 25×109/L；凝血常規未見異常；骨髓涂片示骨髓增生異常活躍，粒系占 90.5%，其中原始細胞占 76.5%，考慮急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）M2 型；骨髓流式細胞術分析示原始細胞占有核細胞的 75%，表達人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、CD117、CD13、CD33、CD36、CD64、細胞質髓過氧化物酶、CD7（部分陽性），少部分表達 CD34、CD14、CD19，不表達 cCD3、CD5、CD56、CD79a，診斷為 AML，傾向粒單核細胞白血病；骨髓染色體核型分析示：46，XY，t（6；9）（p22；q34）[14]/48，idem，+13，+15[6]；AML 融合基因示DEN/CKAN陽性；AML 預后基因檢測示：FLT3-ITD 突變，IDH1 c.395G>A（p.R132H）雜合突變；胸部 CT 示雙肺少量斑片影。入院診斷考慮：① AML（復雜染色體核型，高危組）（根據 2017 年歐洲白血病網[1]）；② 肺部感染；③ 急性發熱性嗜中性粒細胞皮病（Sweet 綜合征）。入院后予以羥基脲降白血病細胞，亞胺培南抗感染，糖皮質激素治療 Sweet 綜合征（地塞米松 10 mg，靜脈滴注，1 次/d）。患者皮損表面血皰逐漸吸收，皮損扁平，色澤變淡，至 5 d 后皮膚病變基本吸收（圖 1b、1c），同時肺部感染好轉。予以 IDA 方案［去甲氧柔紅霉素（第 1 天 20 mg，第 2～3 天 10 mg）+阿糖胞苷（150 mg，第 1～7 天用藥）］誘導化學治療（化療）。化療第 3 天患者再次出現高熱，伴舌體迅速腫脹。考慮軟組織感染，遂停止化療，先后予以亞胺培南及利奈唑胺抗感染，但患者舌體腫脹無明顯改善，并進行性加重至不能言語，仍高熱，考慮再次出現 Sweet 綜合征。經地塞米松 10 mg 靜脈滴注，次日患者舌體腫脹明顯好轉，能夠再次說話。考慮到患者粒細胞缺乏，長期使用糖皮質激素可能繼發真菌感染，在舌體腫脹好轉后停用激素，但患者再次出現舌體腫大，再次使用地塞米松后腫脹好轉。其后患者家屬因經濟原因要求出院，于住院 12 d 后自動出院。出院 15 d 后患者死亡。
圖1
患者 1 右側腕部背側皮損彩色像
a. 入院當天使用糖皮質激素前；b、c. 分別為使用糖皮質激素后 1、5 d，皮損逐漸好轉
患者 2，女，71 歲，21 個月前患者“受涼”后在我院查血常規異常，進而行骨髓檢查診斷為 AML，經地西他濱、阿克拉霉素及阿糖胞苷化療后，白血病得到緩解。之后患者行同樣的治療方案鞏固 4 次，白血病一直處于緩解狀態。患者因擬行第 5 次鞏固化療于 2017 年 7 月 19 日入院。入院復查血常規示：血紅蛋白 102 g/L，血小板計數 37×109/L，白細胞計數 16.92×109/L，原始細胞百分比 50%，提示本病復發，建議患者再次復查染色體及相關預后基因，但患者不愿再行骨髓檢查，遂抽外周血送染色體核型分析，染色體分析因細胞分裂相極少，無法分析。AML 預后基因分析示：NPM1基因 A 型突變，NRAS c.38G>T（p.G13V）（雜合），DNMT3A c.2300-2308delGGGACATCT（p. R767-S770delinsT）（雜合），TET2 c.2604T>G（p.F868L）（雜合）。入院當天患者出現發熱，最高 38.2℃；胸部 CT 示散在磨玻璃結節、斑片及條索影，考慮肺部感染（圖 2a）；經哌拉西林抗感染 7 d 后體溫逐漸好轉。患者行 HA 方案［高三尖杉酯堿（1 mg，第 1～14 天用藥）+阿糖胞苷（50 mg，第 1～14 天用藥）］再誘導化療。化療第 3 天患者再次出現畏寒、發熱，體溫 39～40℃，持續 12 h 可降至 38℃，伴間斷咳嗽、咳痰，痰呈白色泡沫樣，有明顯拉絲感。復查胸部 CT 見肺部感染加重（圖 2b），遂停止化療，先后以亞胺培南、頭孢哌酮聯合萬古霉素抗細菌，卡泊芬凈聯合兩性霉素 B 抗真菌治療。聯合抗感染 14 d 后患者體溫有所好轉，但未完全降至正常。復查胸部 CT 較前明顯好轉（圖 2c）。但監測白細胞計數較前增加，且原始細胞逐漸增多，考慮到胸部 CT 較前好轉的情況下體溫仍未恢復完全正常，不完全排除本病發熱的可能，遂給予 HAG 方案［高三尖杉酯堿（1 mg，第 1～14 天用藥）+阿糖胞苷（25 mg，皮下注射，每 12 小時 1 次，第 1～14 天用藥）+重組人粒細胞刺激因子注射液（150 μg 皮下注射，每 12 小時 1 次）］化療。化療第 7 天，患者再次出現發熱，達 39℃，同時出現頸項部、雙上肢充血性皮疹，直徑 1～4 cm，質地較硬，突出皮膚表面，中心為小膿皰，伴明顯疼痛。考慮軟組織感染可能性大，加用利奈唑胺抗感染，但患者體溫及皮膚病變緩解不明顯，右上臂病變迅速長大，疼痛加重（圖 3）。考慮：特殊病原菌感染（結核或真菌）?白血病皮膚浸潤?為明確診斷，患者行局部麻醉下右上臂皮膚病變活檢。活檢提示：見少量中性粒細胞浸潤，未見原始粒細胞，未見肉芽腫性病變（圖 4）。活檢結果不支持白血病浸潤，亦未找到特殊病原菌感染，結合臨床仍考慮 Sweet 綜合征的可能。經潑尼松 30 mg 1 次/d 治療后，患者皮膚病變迅速好轉，體溫降至正常。使用 4 d 后，患者因出汗多，拒絕再使用糖皮質激素，遂停用。但隨后患者體溫再次上升至 39℃，右側鼻唇溝內側出現少量叢集狀水皰樣皮疹，右側顴部見 2 cm 高出皮面多充血性皮疹，中心見類似水皰樣皮疹，自行破損后滲液明顯。考慮病毒感染，予以阿昔洛韋抗病毒治療，但病變范圍迅速擴大，表面潰爛（圖 5a），伴疼痛。同時患者出現右上臂、肘部及臀部全身多部位類似病變，結合之前病理結果，仍考慮 Sweet 綜合征可能性大，再次給予地塞米松治療。次日患者顴部皮損邊界較前清晰，腫脹減輕，滲液減少，皮損表面出現黃色結痂，病變范圍縮小，變平，表面痂殼輕易被剝離（圖 5b）。使用糖皮質激素 1 周后，面部皮損面積縮小至原有病變的 1/2，與正常皮膚高度一致，其間露出正常皮膚的顏色。使用糖皮質激素 2 周后，面部皮損范圍內正常顏色皮膚進一步增多，邊界變得不清晰（圖 5c）。使用糖皮質激素 3 周后，面部皮膚完全恢復正常（圖 5d）。后患者因本病不能緩解，且對化療耐受差，要求回當地醫院予以輸血等支持治療，出院后 38 d 死亡。
圖2
患者 2 治療前后胸部 CT 像
a. 入院時肺部斑片狀感染影像；b. 抗細菌治療 7 d 后，肺部感染加重；c. 聯合抗細菌及真菌治療 14 d 后，肺部感染好轉
圖3
患者 2 右上臂皮損彩色像
a. 使用糖皮質激素前；b. 使用糖皮質激素 1 d 后
圖4
患者 2 右上臂皮膚病變活檢病理圖像
a. 蘇木精-伊紅染色 ×20；b. 蘇木精-伊紅染色 ×40；c. 髓過氧化物酶染色 ×40
圖5
患者 2 的面部皮損變化彩色像
a. 使用糖皮質激素前；b. 使用糖皮質激素 1 d 后；c. 使用糖皮質激素 2 周后；d. 使用糖皮質激素 3 周后
討論 Sweet 綜合征，又名急性發熱性嗜中性粒細胞皮病，主要以發熱伴四肢、頸部及面部突然出現的疼痛性紅色結節或斑塊為臨床特征，較少累及軀干、背部及黏膜表面；偶爾可出現系統性的浸潤，累及肺、肝臟和肌肉骨骼系統。其組織病理表現為真皮內大量中性粒細胞浸潤。大多數情況下，糖皮質激素可使病變迅速緩解[2-3]。
Sweet 綜合征可繼發于血液系統腫瘤［以 AML 最常見[4-6]，此外亦可繼發于骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病以及多發性骨髓瘤］及實體腫瘤（以泌尿生殖道、乳腺或結直腸腫瘤多見）。Cohen 等[3]曾回顧分析了 15 項關于 Sweet 綜合征的研究，每項研究包含 10～48 例患者，發現 448 例 Sweet 綜合征患者中 96 例同時伴血液或實體腫瘤，占所有 Sweet 綜合征的 21%。
腫瘤相關性 Sweet 綜合征可表現為副腫瘤綜合征，出現于腫瘤診斷前、診斷同時或診斷之后。因此 Sweet 綜合征的出現，在既往無腫瘤性疾病的患者中可能預示腫瘤的發生，而在既往診斷腫瘤的患者中可能預示腫瘤復發，且通常意味著預后不良[7]。本文患者 1 在出現血常規異常的同時出現手腕部的皮膚改變，在化療后短時間內出現舌體的迅速腫脹，因為患者的血小板計數較低，未能進行皮膚活檢。但結合病變特征及對糖皮質激素治療的迅速反應，我們考慮為 Sweet 綜合征。該患者診斷 AML 明確，且在疾病初診時出現 Sweet 綜合征的皮膚及黏膜表現，當時并未使用可能導致 Sweet 綜合征的常用藥物。因此，我們認為該患者的 Sweet 綜合征繼發于急性白血病本身。
Sweet 綜合征常常伴隨感染、自身免疫性疾病、腫瘤及藥物使用，提示可能存在細胞因子介導的異常高敏感性，導致細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1 活化的中性粒細胞浸潤。循環中的自身抗體、細胞因子、皮膚樹突狀細胞、HLA 血清型、免疫復合物以及白細胞趨化機制可能都參與了 Sweet 綜合征的發生。涉及的細胞因子主要為 IL-1、IL-2 和干擾素等，提示Ⅰ型輔助 T 細胞在其發病機制中起了主要作用。
惡性腫瘤相關 Sweet 綜合征的發病機制也尚不明確，但目前仍認為系炎性因子的過度產生或不當調節，如粒系集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）及粒-巨噬系集落刺激因子、IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8、IL-17、腫瘤壞死因子-α 以及 γ 干擾素[8]。在 AML 患者中確實檢測到炎性因子 IL-6、腫瘤壞死因子-α 以及抗炎因子 IL-10 的水平異常[9]。這些細胞因子可能影響中性粒細胞的黏附、遷徙、趨化以及吞噬功能[10-11]，導致成熟的中性粒細胞在皮膚異常聚集。此外，有研究顯示病變部位浸潤的白細胞也可能為來源于腫瘤細胞的克隆性細胞[12-13]。Magro 等[12]報道 1 例 AML 患者在使用 G-CSF 過程中出現 Sweet 綜合征，研究者在光學顯微鏡下觀察到皮下浸潤細胞為分化的中性中幼粒及晚幼粒細胞，并未發現原始粒細胞，這些浸潤的中性粒細胞有病態造血的特征如核分葉過少（假 Pelger-Huet 樣畸形）；利用 X-滅活技術檢測發現這些細胞具有克隆性，并且具有與白血病細胞同樣的表型，從而推測可能是由于 G-CSF 的使用使白血病細胞誘導分化，進而浸潤至皮膚。該研究組隨后用同樣的方法研究了 16 例伴或不伴血液系統腫瘤的 Sweet 綜合征及壞疽性膿皮病患者，發現 8 例血液系統腫瘤患者中有 5 例患者皮膚病變處浸潤的中性粒細胞具有克隆性；有趣的是，在非血液系統腫瘤患者中出現的 Sweet 綜合征，也有相同比例的患者其中性粒細胞具克隆性，這些患者中有 1 例患者最終發展為 MDS[13]。
此外，對于血液系統腫瘤而言，其用于治療的藥物也可導致 Sweet 綜合征的發生，如 G-CSF、粒-巨噬細胞集落刺激因子、全反式維甲酸以及去甲基化藥物（如 5-氮扎胞苷與地西他濱）都被報道過引起 Sweet 綜合征[8, 14-17]。本文患者 2 在急性白血病初診及復發的時候并未出現 Sweet 綜合征的表現，而是在使用 HAG 方案（含 G-CSF）再誘導化療的過程中出現高出皮膚表面的紅斑，結合病理活檢及治療反應我們考慮為 Sweet 綜合征，因此我們考慮本例患者 Sweet 綜合征與 G-CSF 的使用相關性更大。利用腫瘤細胞中已知的遺傳學異常去檢測皮膚樣本中浸潤的白細胞，可進一步鑒定其是否來源于腫瘤細胞，從而更好地研究 AML 或 MDS 繼發 Sweet 綜合征的發病機制。Sexauer 等[18]報道了數例 AML 合并FLT3-ITD 突變的患者在使用 FLT3 抑制劑 quizartinib（AC220）后出現 Sweet 綜合征樣的皮膚改變，推測這是由于該藥誘導了白血病細胞向成熟細胞的分化。這可以解釋一些誘導分化藥物如 G-CSF、全反式維甲酸以及 5-氮扎胞苷治療后出現的 Sweet 綜合征。
血液系統腫瘤合并 Sweet 綜合征的危險因素包括伴 -5/5q-、合并FLT3突變，以及伴 MDS 特征的 AML[19]。Kazmi 等[20]分析了 MD.安德森中心 2000 年－2011 年收治的 2 178 例初診 AML 患者，其中 21 例（1%）患者合并 Sweet 綜合征；該研究即發現合并 Sweet 綜合征的患者更常合并高危的細胞遺傳學異常，如 -5/5q-以及 t（6；9）；而正常核型患者中，伴 Sweet 綜合征的患者其FLT3突變檢出率明顯增高（包括 ITD 或 TKDd835 突變）。本文患者 1 的骨髓核型分析為 46，XY，t（6；9）（p22；q34）[14]/48，idem，+13，+15[6]，根據 2017 年歐洲白血病網對于 AML 的預后分層[1]，該染色體核型異常為高危組，與文獻[20]報道易合并 Sweet 綜合征的染色體核型一致。該患者檢測到的DEK/CAN（又稱為DEK/NUP214）融合基因陽性，系 t（6；9）（p22；q34）所致。此外，該患者還檢測到FLT3-ITD 突變陽性，根據 2017 歐洲白血病網分層標準[1]，FLT3-ITD 突變陽性不能作為預后不良的指標，而需結合其突變比例；其突變比例<0.5 為低突變頻率，≥0.5 為高突變頻率。在不伴NPM1突變的情況下，FLT3-ITD 低突變頻率為中危組，若為高突變頻率則為高危組。該患者未檢測到NPM1突變，但我中心尚未開展FLT3-ITD 突變定量檢測，所以無法確定其預后意義，但其染色體分析確系高危組。另外該患者還檢測到合并IDH1 R132H 突變，此突變也提示預后不良。本文患者 2 檢測到DNMT3A及TET2基因突變，且疾病處于復發狀態，也提示該患者的急性白血病預后不良。Sweet 綜合征更容易出現在伴高危染色體核型或分子遺傳學的 AML 患者的原因尚不清楚。但研究顯示合并與不合并 Sweet 綜合征的 AML 患者生存期并無顯著差異[19]。
綜上所述，Sweet 綜合征可出現于實體腫瘤及血液系統腫瘤患者中，其中以 AML 及 MDS 患者最為多見，可由疾病本身及所使用的藥物繼發。通常 Sweet 綜合征有其典型的皮膚改變，但也可出現非典型的皮損。因此，AML 或 MDS 患者出現皮膚改變，需要排除有無 Sweet 綜合征的可能。糖皮質激素的使用可使其迅速緩解，從而幫助判斷 Sweet 綜合征的存在。
病例介紹 患者 1，男，54 歲，因“發熱 20+ d，發現白細胞升高”于 2017 年 8 月 23 日來我院就診。入院前 20+ d，患者無明顯誘因出現發熱（最高溫度達 38.5℃）、咽痛，但無畏寒、寒顫。患者在當地醫院就診，查血常規示：白細胞計數 23×109/L，原始細胞百分比 45%，血紅蛋白 96 g/L，血小板計數 44×109/L。為進一步診治，患者來我院就診。體格檢查：生命體征未見異常；淺表淋巴結及肝脾未捫及，右側腕部背側見 6.0 cm×5.5 cm 大小境界分明的皮損，呈暗紅色，略高出皮膚表面，表面有血皰（圖 1a）。輔助檢查：血常規示血紅蛋白 89 g/L，白細胞計數 43.03×109/L，中性粒細胞百分比 22%，淋巴細胞百分比 11%，原始細胞百分比 67%，血小板計數 25×109/L；凝血常規未見異常；骨髓涂片示骨髓增生異常活躍，粒系占 90.5%，其中原始細胞占 76.5%，考慮急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）M2 型；骨髓流式細胞術分析示原始細胞占有核細胞的 75%，表達人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、CD117、CD13、CD33、CD36、CD64、細胞質髓過氧化物酶、CD7（部分陽性），少部分表達 CD34、CD14、CD19，不表達 cCD3、CD5、CD56、CD79a，診斷為 AML，傾向粒單核細胞白血病；骨髓染色體核型分析示：46，XY，t（6；9）（p22；q34）[14]/48，idem，+13，+15[6]；AML 融合基因示DEN/CKAN陽性；AML 預后基因檢測示：FLT3-ITD 突變，IDH1 c.395G>A（p.R132H）雜合突變；胸部 CT 示雙肺少量斑片影。入院診斷考慮：① AML（復雜染色體核型，高危組）（根據 2017 年歐洲白血病網[1]）；② 肺部感染；③ 急性發熱性嗜中性粒細胞皮病（Sweet 綜合征）。入院后予以羥基脲降白血病細胞，亞胺培南抗感染，糖皮質激素治療 Sweet 綜合征（地塞米松 10 mg，靜脈滴注，1 次/d）。患者皮損表面血皰逐漸吸收，皮損扁平，色澤變淡，至 5 d 后皮膚病變基本吸收（圖 1b、1c），同時肺部感染好轉。予以 IDA 方案［去甲氧柔紅霉素（第 1 天 20 mg，第 2～3 天 10 mg）+阿糖胞苷（150 mg，第 1～7 天用藥）］誘導化學治療（化療）。化療第 3 天患者再次出現高熱，伴舌體迅速腫脹。考慮軟組織感染，遂停止化療，先后予以亞胺培南及利奈唑胺抗感染，但患者舌體腫脹無明顯改善，并進行性加重至不能言語，仍高熱，考慮再次出現 Sweet 綜合征。經地塞米松 10 mg 靜脈滴注，次日患者舌體腫脹明顯好轉，能夠再次說話。考慮到患者粒細胞缺乏，長期使用糖皮質激素可能繼發真菌感染，在舌體腫脹好轉后停用激素，但患者再次出現舌體腫大，再次使用地塞米松后腫脹好轉。其后患者家屬因經濟原因要求出院，于住院 12 d 后自動出院。出院 15 d 后患者死亡。
圖1
患者 1 右側腕部背側皮損彩色像
a. 入院當天使用糖皮質激素前；b、c. 分別為使用糖皮質激素后 1、5 d，皮損逐漸好轉
患者 2，女，71 歲，21 個月前患者“受涼”后在我院查血常規異常，進而行骨髓檢查診斷為 AML，經地西他濱、阿克拉霉素及阿糖胞苷化療后，白血病得到緩解。之后患者行同樣的治療方案鞏固 4 次，白血病一直處于緩解狀態。患者因擬行第 5 次鞏固化療于 2017 年 7 月 19 日入院。入院復查血常規示：血紅蛋白 102 g/L，血小板計數 37×109/L，白細胞計數 16.92×109/L，原始細胞百分比 50%，提示本病復發，建議患者再次復查染色體及相關預后基因，但患者不愿再行骨髓檢查，遂抽外周血送染色體核型分析，染色體分析因細胞分裂相極少，無法分析。AML 預后基因分析示：NPM1基因 A 型突變，NRAS c.38G>T（p.G13V）（雜合），DNMT3A c.2300-2308delGGGACATCT（p. R767-S770delinsT）（雜合），TET2 c.2604T>G（p.F868L）（雜合）。入院當天患者出現發熱，最高 38.2℃；胸部 CT 示散在磨玻璃結節、斑片及條索影，考慮肺部感染（圖 2a）；經哌拉西林抗感染 7 d 后體溫逐漸好轉。患者行 HA 方案［高三尖杉酯堿（1 mg，第 1～14 天用藥）+阿糖胞苷（50 mg，第 1～14 天用藥）］再誘導化療。化療第 3 天患者再次出現畏寒、發熱，體溫 39～40℃，持續 12 h 可降至 38℃，伴間斷咳嗽、咳痰，痰呈白色泡沫樣，有明顯拉絲感。復查胸部 CT 見肺部感染加重（圖 2b），遂停止化療，先后以亞胺培南、頭孢哌酮聯合萬古霉素抗細菌，卡泊芬凈聯合兩性霉素 B 抗真菌治療。聯合抗感染 14 d 后患者體溫有所好轉，但未完全降至正常。復查胸部 CT 較前明顯好轉（圖 2c）。但監測白細胞計數較前增加，且原始細胞逐漸增多，考慮到胸部 CT 較前好轉的情況下體溫仍未恢復完全正常，不完全排除本病發熱的可能，遂給予 HAG 方案［高三尖杉酯堿（1 mg，第 1～14 天用藥）+阿糖胞苷（25 mg，皮下注射，每 12 小時 1 次，第 1～14 天用藥）+重組人粒細胞刺激因子注射液（150 μg 皮下注射，每 12 小時 1 次）］化療。化療第 7 天，患者再次出現發熱，達 39℃，同時出現頸項部、雙上肢充血性皮疹，直徑 1～4 cm，質地較硬，突出皮膚表面，中心為小膿皰，伴明顯疼痛。考慮軟組織感染可能性大，加用利奈唑胺抗感染，但患者體溫及皮膚病變緩解不明顯，右上臂病變迅速長大，疼痛加重（圖 3）。考慮：特殊病原菌感染（結核或真菌）?白血病皮膚浸潤?為明確診斷，患者行局部麻醉下右上臂皮膚病變活檢。活檢提示：見少量中性粒細胞浸潤，未見原始粒細胞，未見肉芽腫性病變（圖 4）。活檢結果不支持白血病浸潤，亦未找到特殊病原菌感染，結合臨床仍考慮 Sweet 綜合征的可能。經潑尼松 30 mg 1 次/d 治療后，患者皮膚病變迅速好轉，體溫降至正常。使用 4 d 后，患者因出汗多，拒絕再使用糖皮質激素，遂停用。但隨后患者體溫再次上升至 39℃，右側鼻唇溝內側出現少量叢集狀水皰樣皮疹，右側顴部見 2 cm 高出皮面多充血性皮疹，中心見類似水皰樣皮疹，自行破損后滲液明顯。考慮病毒感染，予以阿昔洛韋抗病毒治療，但病變范圍迅速擴大，表面潰爛（圖 5a），伴疼痛。同時患者出現右上臂、肘部及臀部全身多部位類似病變，結合之前病理結果，仍考慮 Sweet 綜合征可能性大，再次給予地塞米松治療。次日患者顴部皮損邊界較前清晰，腫脹減輕，滲液減少，皮損表面出現黃色結痂，病變范圍縮小，變平，表面痂殼輕易被剝離（圖 5b）。使用糖皮質激素 1 周后，面部皮損面積縮小至原有病變的 1/2，與正常皮膚高度一致，其間露出正常皮膚的顏色。使用糖皮質激素 2 周后，面部皮損范圍內正常顏色皮膚進一步增多，邊界變得不清晰（圖 5c）。使用糖皮質激素 3 周后，面部皮膚完全恢復正常（圖 5d）。后患者因本病不能緩解，且對化療耐受差，要求回當地醫院予以輸血等支持治療，出院后 38 d 死亡。
圖2
患者 2 治療前后胸部 CT 像
a. 入院時肺部斑片狀感染影像；b. 抗細菌治療 7 d 后，肺部感染加重；c. 聯合抗細菌及真菌治療 14 d 后，肺部感染好轉
圖3
患者 2 右上臂皮損彩色像
a. 使用糖皮質激素前；b. 使用糖皮質激素 1 d 后
圖4
患者 2 右上臂皮膚病變活檢病理圖像
a. 蘇木精-伊紅染色 ×20；b. 蘇木精-伊紅染色 ×40；c. 髓過氧化物酶染色 ×40
圖5
患者 2 的面部皮損變化彩色像
a. 使用糖皮質激素前；b. 使用糖皮質激素 1 d 后；c. 使用糖皮質激素 2 周后；d. 使用糖皮質激素 3 周后
討論 Sweet 綜合征，又名急性發熱性嗜中性粒細胞皮病，主要以發熱伴四肢、頸部及面部突然出現的疼痛性紅色結節或斑塊為臨床特征，較少累及軀干、背部及黏膜表面；偶爾可出現系統性的浸潤，累及肺、肝臟和肌肉骨骼系統。其組織病理表現為真皮內大量中性粒細胞浸潤。大多數情況下，糖皮質激素可使病變迅速緩解[2-3]。
Sweet 綜合征可繼發于血液系統腫瘤［以 AML 最常見[4-6]，此外亦可繼發于骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病以及多發性骨髓瘤］及實體腫瘤（以泌尿生殖道、乳腺或結直腸腫瘤多見）。Cohen 等[3]曾回顧分析了 15 項關于 Sweet 綜合征的研究，每項研究包含 10～48 例患者，發現 448 例 Sweet 綜合征患者中 96 例同時伴血液或實體腫瘤，占所有 Sweet 綜合征的 21%。
腫瘤相關性 Sweet 綜合征可表現為副腫瘤綜合征，出現于腫瘤診斷前、診斷同時或診斷之后。因此 Sweet 綜合征的出現，在既往無腫瘤性疾病的患者中可能預示腫瘤的發生，而在既往診斷腫瘤的患者中可能預示腫瘤復發，且通常意味著預后不良[7]。本文患者 1 在出現血常規異常的同時出現手腕部的皮膚改變，在化療后短時間內出現舌體的迅速腫脹，因為患者的血小板計數較低，未能進行皮膚活檢。但結合病變特征及對糖皮質激素治療的迅速反應，我們考慮為 Sweet 綜合征。該患者診斷 AML 明確，且在疾病初診時出現 Sweet 綜合征的皮膚及黏膜表現，當時并未使用可能導致 Sweet 綜合征的常用藥物。因此，我們認為該患者的 Sweet 綜合征繼發于急性白血病本身。
Sweet 綜合征常常伴隨感染、自身免疫性疾病、腫瘤及藥物使用，提示可能存在細胞因子介導的異常高敏感性，導致細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1 活化的中性粒細胞浸潤。循環中的自身抗體、細胞因子、皮膚樹突狀細胞、HLA 血清型、免疫復合物以及白細胞趨化機制可能都參與了 Sweet 綜合征的發生。涉及的細胞因子主要為 IL-1、IL-2 和干擾素等，提示Ⅰ型輔助 T 細胞在其發病機制中起了主要作用。
惡性腫瘤相關 Sweet 綜合征的發病機制也尚不明確，但目前仍認為系炎性因子的過度產生或不當調節，如粒系集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）及粒-巨噬系集落刺激因子、IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8、IL-17、腫瘤壞死因子-α 以及 γ 干擾素[8]。在 AML 患者中確實檢測到炎性因子 IL-6、腫瘤壞死因子-α 以及抗炎因子 IL-10 的水平異常[9]。這些細胞因子可能影響中性粒細胞的黏附、遷徙、趨化以及吞噬功能[10-11]，導致成熟的中性粒細胞在皮膚異常聚集。此外，有研究顯示病變部位浸潤的白細胞也可能為來源于腫瘤細胞的克隆性細胞[12-13]。Magro 等[12]報道 1 例 AML 患者在使用 G-CSF 過程中出現 Sweet 綜合征，研究者在光學顯微鏡下觀察到皮下浸潤細胞為分化的中性中幼粒及晚幼粒細胞，并未發現原始粒細胞，這些浸潤的中性粒細胞有病態造血的特征如核分葉過少（假 Pelger-Huet 樣畸形）；利用 X-滅活技術檢測發現這些細胞具有克隆性，并且具有與白血病細胞同樣的表型，從而推測可能是由于 G-CSF 的使用使白血病細胞誘導分化，進而浸潤至皮膚。該研究組隨后用同樣的方法研究了 16 例伴或不伴血液系統腫瘤的 Sweet 綜合征及壞疽性膿皮病患者，發現 8 例血液系統腫瘤患者中有 5 例患者皮膚病變處浸潤的中性粒細胞具有克隆性；有趣的是，在非血液系統腫瘤患者中出現的 Sweet 綜合征，也有相同比例的患者其中性粒細胞具克隆性，這些患者中有 1 例患者最終發展為 MDS[13]。
此外，對于血液系統腫瘤而言，其用于治療的藥物也可導致 Sweet 綜合征的發生，如 G-CSF、粒-巨噬細胞集落刺激因子、全反式維甲酸以及去甲基化藥物（如 5-氮扎胞苷與地西他濱）都被報道過引起 Sweet 綜合征[8, 14-17]。本文患者 2 在急性白血病初診及復發的時候并未出現 Sweet 綜合征的表現，而是在使用 HAG 方案（含 G-CSF）再誘導化療的過程中出現高出皮膚表面的紅斑，結合病理活檢及治療反應我們考慮為 Sweet 綜合征，因此我們考慮本例患者 Sweet 綜合征與 G-CSF 的使用相關性更大。利用腫瘤細胞中已知的遺傳學異常去檢測皮膚樣本中浸潤的白細胞，可進一步鑒定其是否來源于腫瘤細胞，從而更好地研究 AML 或 MDS 繼發 Sweet 綜合征的發病機制。Sexauer 等[18]報道了數例 AML 合并FLT3-ITD 突變的患者在使用 FLT3 抑制劑 quizartinib（AC220）后出現 Sweet 綜合征樣的皮膚改變，推測這是由于該藥誘導了白血病細胞向成熟細胞的分化。這可以解釋一些誘導分化藥物如 G-CSF、全反式維甲酸以及 5-氮扎胞苷治療后出現的 Sweet 綜合征。
血液系統腫瘤合并 Sweet 綜合征的危險因素包括伴 -5/5q-、合并FLT3突變，以及伴 MDS 特征的 AML[19]。Kazmi 等[20]分析了 MD.安德森中心 2000 年－2011 年收治的 2 178 例初診 AML 患者，其中 21 例（1%）患者合并 Sweet 綜合征；該研究即發現合并 Sweet 綜合征的患者更常合并高危的細胞遺傳學異常，如 -5/5q-以及 t（6；9）；而正常核型患者中，伴 Sweet 綜合征的患者其FLT3突變檢出率明顯增高（包括 ITD 或 TKDd835 突變）。本文患者 1 的骨髓核型分析為 46，XY，t（6；9）（p22；q34）[14]/48，idem，+13，+15[6]，根據 2017 年歐洲白血病網對于 AML 的預后分層[1]，該染色體核型異常為高危組，與文獻[20]報道易合并 Sweet 綜合征的染色體核型一致。該患者檢測到的DEK/CAN（又稱為DEK/NUP214）融合基因陽性，系 t（6；9）（p22；q34）所致。此外，該患者還檢測到FLT3-ITD 突變陽性，根據 2017 歐洲白血病網分層標準[1]，FLT3-ITD 突變陽性不能作為預后不良的指標，而需結合其突變比例；其突變比例<0.5 為低突變頻率，≥0.5 為高突變頻率。在不伴NPM1突變的情況下，FLT3-ITD 低突變頻率為中危組，若為高突變頻率則為高危組。該患者未檢測到NPM1突變，但我中心尚未開展FLT3-ITD 突變定量檢測，所以無法確定其預后意義，但其染色體分析確系高危組。另外該患者還檢測到合并IDH1 R132H 突變，此突變也提示預后不良。本文患者 2 檢測到DNMT3A及TET2基因突變，且疾病處于復發狀態，也提示該患者的急性白血病預后不良。Sweet 綜合征更容易出現在伴高危染色體核型或分子遺傳學的 AML 患者的原因尚不清楚。但研究顯示合并與不合并 Sweet 綜合征的 AML 患者生存期并無顯著差異[19]。
綜上所述，Sweet 綜合征可出現于實體腫瘤及血液系統腫瘤患者中，其中以 AML 及 MDS 患者最為多見，可由疾病本身及所使用的藥物繼發。通常 Sweet 綜合征有其典型的皮膚改變，但也可出現非典型的皮損。因此，AML 或 MDS 患者出現皮膚改變，需要排除有無 Sweet 綜合征的可能。糖皮質激素的使用可使其迅速緩解，從而幫助判斷 Sweet 綜合征的存在。
