引用本文： 代思思, 邱志新, 李鐳, 李為民. 改良格拉斯哥預后評分評估肺癌患者預后價值的研究. 華西醫學, 2020, 35(1): 5-10. doi: 10.7507/1002-0179.201911148 復制
肺癌是全世界發病率和死亡率最高的癌癥之一[1]。大多數國家肺癌患者的 5 年生存率為 10%～20%，中國肺癌患者的 5 年生存率為 19.8%[2]。一些臨床指標如吸煙史、臨床分期、病理類型等可用于評估肺癌患者的預后，癌胚抗原、細胞角蛋白 19 片段和神經元特異性烯醇化酶等腫瘤標志物也已被用于肺癌患者的預后評估，但在臨床應用中仍然存在局限性[3-6]。因此，有必要尋找一種簡單、經濟、有效的指標來評估肺癌的預后。全身炎癥反應（systemic inflammatory response，SIR）在腫瘤的發生、發展中起重要的作用[7-8]。C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和血清白蛋白都是由肝細胞合成的蛋白質，是血液中反映局部炎癥的指標[9-10] 。大量研究發現升高的 CRP 與降低的白蛋白與腫瘤患者的不良預后相關[11-12]。改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow Prognostic Score，mGPS）是基于血清 CRP 和白蛋白水平的預后評分，不僅反映 SIR 程度，也反映營養狀況[13]，mGPS 被發現與胃癌、食道癌、肝癌等腫瘤患者的預后相關[14-16]。然而，mGPS 與肺癌患者預后的關系仍然存在爭議，本研究旨在通過研究 mGPS 與肺癌患者臨床特征和病理特征的關系，評估不同 mGPS 評分肺癌患者預后的差異。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2008 年 8 月—2013 年 5 月在四川大學華西醫院初次確診的肺癌患者。納入標準（全部滿足）：① 病理確診的原發性肺癌患者；② 有完整的臨床信息和隨訪信息；③ 實驗室檢查結果完整，包括血生化檢查和 CRP 結果。排除標準（滿足其一）：肝功能異常、自身免疫疾病、血液系統疾病或合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準，審批號：2017 審（114）號。
1.2 研究方法
通過醫院電子病歷系統收集患者的臨床病理資料，包括年齡、性別、吸煙史（是、否）、病理類型、臨床分期、治療方式和相關的實驗室檢查結果。通過門診或電話對患者進行隨訪，隨訪截止日期為 2015 年 1 月 31 日。總生存期（overall survival，OS）定義為從診斷肺癌開始至患者因肺癌死亡的時間。
mGPS 評分標準[13]：① 0 分，血清 CRP≤10 mg/L，伴或不伴低蛋白血癥；② 1 分，只有 CRP 水平升高（血清 CRP>10 mg/L），沒有低蛋白血癥（血清白蛋白≥35 g/L）；③ 2 分，CRP 升高（血清 CRP>10 mg/L）且伴有低蛋白血癥（血清白蛋白<35 g/L）。
分組：病理診斷為腺癌或者鱗狀細胞癌（鱗癌）的為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組，病理診斷為小細胞癌（small cell lung cancer，SCLC）的為 SCLC 組。根據聯合國出版的《人口老齡化及其社會經濟后果》老年定義[17]，將患者分為<65 歲組和≥65 歲組。根據患者是否接受手術，將其分為手術組和未手術組。根據患者是否接受過化學療法（化療）將其分為化療組和未化療組。根據美國癌癥聯合委員會肺癌第 8 版 TNM 分期[18]進行臨床分期。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 25.0 軟件進行數據處理和分析。計數資料以例數和百分比表示。非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示。mGPS 與患者臨床病理特征的關系采用 χ2 檢驗進行分析。采用 Kaplan-Meier 法和對數秩檢驗比較不同 mGPS 患者的 OS。采用單因素 Cox 比例風險模型進行分析，再納入多因素 Cox 比例風險模型，計算風險比（hazard ratio，HR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI），評估不同指標影響肺癌患者預后的價值。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 臨床病理特征
共納入 289 例肺癌患者，中位年齡 63 歲，四分位數間距 12 歲；mGPS 評分：0 分 127 例（43.9%），1 分 90 例（31.1%），2 分 72 例（24.9%）。肺癌患者不同 mGPS 評分組的病理類型、TNM 分期和是否手術差異有統計學意義（P<0.05），而在年齡、性別、吸煙史和是否化療方面差異無統計學意義（P>0.05）。肺癌患者基本情況見表 1。
表1
肺癌患者基本情況（n=289）
2.2 mGPS 與肺癌患者預后的關系
患者中位生存時間為 12 個月，截至隨訪截止日期，共 204 例（70.6%）肺癌患者去世。應用 Kaplan-Meier 曲線圖發現，mGPS 0 分組 OS 優于其他 2 組（P<0.001）。亞組分析發現，在 NSCLC 組（P<0.001）、未接受手術組（P=0.025）、化療組（P=0.018）與未化療組（P=0.002）不同 mGPS 評分的 OS 差異有統計學意義，而在 SCLC 組（P=0.709）和手術組（P=0.352）中不同 mGPS 組的 OS 差異無統計學意義（P>0.05）。見圖 1。
圖1
不同 mGPS 評分患者 OS 比較
a. 全部患者；b. NSCLC 患者；c. SCLC 患者；d. 手術患者；e. 未手術患者；f. 化療患者；g. 未化療患者
2.3 單因素和多因素 Cox 比例風險模型分析
單因素 Cox 比例風險模型分析發現，年齡<65 歲（P=0.022）、分期為Ⅰ和Ⅱ期（P<0.001）、手術（P<0.001）、化療（P=0.018）和 mGPS=0（1 vs. 0 分，P=0.008；2 vs. 0 分，P<0.001）都是肺癌患者 OS 的保護性因素。多因素分析顯示年齡［HR=0.680，95%CI（0.508，0.911），P=0.010］、分期［HR=0.580，95%CI（0.359，0.939），P=0.027］、手術［HR=0.254，95%CI（0.140，0.459），P<0.001］、化療［HR=0.624，95%CI（0.435，0.893），P=0.010］、mGPS（1 vs. 0 分）［HR=1.548，95%CI（1.101，2.176），P=0.012］和 mGPS（2 vs. 0 分）［HR=1.425，95%CI（1.003，2.024），P=0.048］都是影響肺癌患者 OS 的獨立因素。見表 2～4。
表2
單因素和多因素 Cox 比例風險回歸模型變量賦值表
表3
單因素 Cox 比例風險回歸模型生存分析
表4
多因素 Cox 比例風險回歸模型生存分析
3 討論
本研究探索了 mGPS 對肺癌患者預后的影響，結果顯示 mGPS 與病理類型、臨床分期、是否手術相關，mGPS 為 0 分的肺癌患者預后更佳，mGPS 是影響肺癌患者 OS 的獨立因素。
炎癥是癌癥的標志之一[19]，炎癥細胞和炎癥因子是腫瘤微環境的重要組成部分[20]。炎癥反應中起關鍵作用的氧化酶與癌癥有關[8]，促炎細胞因子白細胞介素-6 可以激活信號轉導及轉錄激活因子 3/核因子-κB 通路，抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖[21]。巨噬細胞受白細胞介素-4 等 2 型細胞因子刺激時，可分別表達血管內皮生長因子和表皮生長因子，從而促進血管生成和癌細胞轉移[22]。SIR 在肺癌的發生、發展中有著重要作用，近年來，大量研究發現中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值、CRP 與白蛋白比值等基于 SIR 的預后指標在評估肺癌患者預后中的價值[23-25]。血清 CRP 升高和白蛋白降低也與肺癌患病風險增高、不良預后相關[11, 26-27]。
格拉斯哥預后評分是基于血清 CRP 和白蛋白水平的預后評分，2003 年，Forrest 等[28]首次提出格拉斯哥預后評分用于評估不可手術的 NSCLC 患者的預后。McMillan 等[13]的研究發現只有低蛋白血癥患者的預后好于 CRP 升高的患者，因此在格拉斯哥預后評分基礎上修改定義了 mGPS，CRP 未升高的患者無論是否存在低蛋白血癥，均被賦以 0 分。本研究發現在肺癌患者中，低 mGPS 評分與更長的 OS 相關，與既往研究一致[29]。Zhu 等[30]對 105 例接受化療的 NSCLC 患者的研究發現，低 mGPS 評分患者的 OS 和無進展生存期更長，本研究結果與其一致。本研究發現在接受手術的患者組或者診斷 SCLC 的患者組，不同 mGPS 評分患者間 OS 無差異。而 Pinato 等[31]的研究發現在接受手術的 NSCLC 患者中，mGPS 0 分患者組較 1 分和 2 分組的 OS 更長。一項對 406 例 SCLC 患者的研究發現低 mGPS 評分與更好的預后有關[32]。這些差異可能與本研究中接受手術的患者或者診斷 SCLC 的患者例數較少有關。在晚期 NSCLC 患者中，mGPS 升高的患者體能狀態評分較差且白細胞計數升高，多因素分析顯示 mGPS（0/1/2）與預后有關［HR=1.67，95%CI（1.228，2.19），P<0.001］[33]。Kishi 等[34]的研究發現在接受放療的早期 NSCLC 患者中，mGPS 評分 1 分或者 2 分的患者預后更差，mGPS（1～2 vs. 0 分）是影響 OS 的獨立因素［HR=1.82，95%CI（1.24，2.26），P=0.002］。本研究應用多因素 Cox 分析發現 mGPS（1 vs. 0 分）和 mGPS（2 vs. 0 分）都是影響 OS 的獨立因素。
綜上，本研究發現 mGPS 評分與病理類型、臨床分期、是否手術相關，mGPS 為 0 分的患者預后較 mGPS 為 1、2 分的患者更好。臨床上 CRP 和白蛋白是常規的檢查項目，可將 mGPS 納入評估肺癌患者預后的預測模型，為肺癌患者的精準治療提供一定依據。本研究結果雖然顯示 mGPS 對肺癌預后有影響，但也存在一定的局限性。首先，這是一個小樣本的單中心回顧性研究，可能存在偏倚，因此 mGPS 對肺癌患者預后的影響需要在大樣本的多中心前瞻性研究中進行驗證。其次，本研究僅采用治療前血清 CRP 和白蛋白水平，未將治療前后的動態變化應用于預后評估，有待進一步研究。
肺癌是全世界發病率和死亡率最高的癌癥之一[1]。大多數國家肺癌患者的 5 年生存率為 10%～20%，中國肺癌患者的 5 年生存率為 19.8%[2]。一些臨床指標如吸煙史、臨床分期、病理類型等可用于評估肺癌患者的預后，癌胚抗原、細胞角蛋白 19 片段和神經元特異性烯醇化酶等腫瘤標志物也已被用于肺癌患者的預后評估，但在臨床應用中仍然存在局限性[3-6]。因此，有必要尋找一種簡單、經濟、有效的指標來評估肺癌的預后。全身炎癥反應（systemic inflammatory response，SIR）在腫瘤的發生、發展中起重要的作用[7-8]。C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和血清白蛋白都是由肝細胞合成的蛋白質，是血液中反映局部炎癥的指標[9-10] 。大量研究發現升高的 CRP 與降低的白蛋白與腫瘤患者的不良預后相關[11-12]。改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow Prognostic Score，mGPS）是基于血清 CRP 和白蛋白水平的預后評分，不僅反映 SIR 程度，也反映營養狀況[13]，mGPS 被發現與胃癌、食道癌、肝癌等腫瘤患者的預后相關[14-16]。然而，mGPS 與肺癌患者預后的關系仍然存在爭議，本研究旨在通過研究 mGPS 與肺癌患者臨床特征和病理特征的關系，評估不同 mGPS 評分肺癌患者預后的差異。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2008 年 8 月—2013 年 5 月在四川大學華西醫院初次確診的肺癌患者。納入標準（全部滿足）：① 病理確診的原發性肺癌患者；② 有完整的臨床信息和隨訪信息；③ 實驗室檢查結果完整，包括血生化檢查和 CRP 結果。排除標準（滿足其一）：肝功能異常、自身免疫疾病、血液系統疾病或合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會批準，審批號：2017 審（114）號。
1.2 研究方法
通過醫院電子病歷系統收集患者的臨床病理資料，包括年齡、性別、吸煙史（是、否）、病理類型、臨床分期、治療方式和相關的實驗室檢查結果。通過門診或電話對患者進行隨訪，隨訪截止日期為 2015 年 1 月 31 日。總生存期（overall survival，OS）定義為從診斷肺癌開始至患者因肺癌死亡的時間。
mGPS 評分標準[13]：① 0 分，血清 CRP≤10 mg/L，伴或不伴低蛋白血癥；② 1 分，只有 CRP 水平升高（血清 CRP>10 mg/L），沒有低蛋白血癥（血清白蛋白≥35 g/L）；③ 2 分，CRP 升高（血清 CRP>10 mg/L）且伴有低蛋白血癥（血清白蛋白<35 g/L）。
分組：病理診斷為腺癌或者鱗狀細胞癌（鱗癌）的為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組，病理診斷為小細胞癌（small cell lung cancer，SCLC）的為 SCLC 組。根據聯合國出版的《人口老齡化及其社會經濟后果》老年定義[17]，將患者分為<65 歲組和≥65 歲組。根據患者是否接受手術，將其分為手術組和未手術組。根據患者是否接受過化學療法（化療）將其分為化療組和未化療組。根據美國癌癥聯合委員會肺癌第 8 版 TNM 分期[18]進行臨床分期。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 25.0 軟件進行數據處理和分析。計數資料以例數和百分比表示。非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示。mGPS 與患者臨床病理特征的關系采用 χ2 檢驗進行分析。采用 Kaplan-Meier 法和對數秩檢驗比較不同 mGPS 患者的 OS。采用單因素 Cox 比例風險模型進行分析，再納入多因素 Cox 比例風險模型，計算風險比（hazard ratio，HR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI），評估不同指標影響肺癌患者預后的價值。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 臨床病理特征
共納入 289 例肺癌患者，中位年齡 63 歲，四分位數間距 12 歲；mGPS 評分：0 分 127 例（43.9%），1 分 90 例（31.1%），2 分 72 例（24.9%）。肺癌患者不同 mGPS 評分組的病理類型、TNM 分期和是否手術差異有統計學意義（P<0.05），而在年齡、性別、吸煙史和是否化療方面差異無統計學意義（P>0.05）。肺癌患者基本情況見表 1。
表1
肺癌患者基本情況（n=289）
2.2 mGPS 與肺癌患者預后的關系
患者中位生存時間為 12 個月，截至隨訪截止日期，共 204 例（70.6%）肺癌患者去世。應用 Kaplan-Meier 曲線圖發現，mGPS 0 分組 OS 優于其他 2 組（P<0.001）。亞組分析發現，在 NSCLC 組（P<0.001）、未接受手術組（P=0.025）、化療組（P=0.018）與未化療組（P=0.002）不同 mGPS 評分的 OS 差異有統計學意義，而在 SCLC 組（P=0.709）和手術組（P=0.352）中不同 mGPS 組的 OS 差異無統計學意義（P>0.05）。見圖 1。
圖1
不同 mGPS 評分患者 OS 比較
a. 全部患者；b. NSCLC 患者；c. SCLC 患者；d. 手術患者；e. 未手術患者；f. 化療患者；g. 未化療患者
2.3 單因素和多因素 Cox 比例風險模型分析
單因素 Cox 比例風險模型分析發現，年齡<65 歲（P=0.022）、分期為Ⅰ和Ⅱ期（P<0.001）、手術（P<0.001）、化療（P=0.018）和 mGPS=0（1 vs. 0 分，P=0.008；2 vs. 0 分，P<0.001）都是肺癌患者 OS 的保護性因素。多因素分析顯示年齡［HR=0.680，95%CI（0.508，0.911），P=0.010］、分期［HR=0.580，95%CI（0.359，0.939），P=0.027］、手術［HR=0.254，95%CI（0.140，0.459），P<0.001］、化療［HR=0.624，95%CI（0.435，0.893），P=0.010］、mGPS（1 vs. 0 分）［HR=1.548，95%CI（1.101，2.176），P=0.012］和 mGPS（2 vs. 0 分）［HR=1.425，95%CI（1.003，2.024），P=0.048］都是影響肺癌患者 OS 的獨立因素。見表 2～4。
表2
單因素和多因素 Cox 比例風險回歸模型變量賦值表
表3
單因素 Cox 比例風險回歸模型生存分析
表4
多因素 Cox 比例風險回歸模型生存分析
3 討論
本研究探索了 mGPS 對肺癌患者預后的影響，結果顯示 mGPS 與病理類型、臨床分期、是否手術相關，mGPS 為 0 分的肺癌患者預后更佳，mGPS 是影響肺癌患者 OS 的獨立因素。
炎癥是癌癥的標志之一[19]，炎癥細胞和炎癥因子是腫瘤微環境的重要組成部分[20]。炎癥反應中起關鍵作用的氧化酶與癌癥有關[8]，促炎細胞因子白細胞介素-6 可以激活信號轉導及轉錄激活因子 3/核因子-κB 通路，抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖[21]。巨噬細胞受白細胞介素-4 等 2 型細胞因子刺激時，可分別表達血管內皮生長因子和表皮生長因子，從而促進血管生成和癌細胞轉移[22]。SIR 在肺癌的發生、發展中有著重要作用，近年來，大量研究發現中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值、CRP 與白蛋白比值等基于 SIR 的預后指標在評估肺癌患者預后中的價值[23-25]。血清 CRP 升高和白蛋白降低也與肺癌患病風險增高、不良預后相關[11, 26-27]。
格拉斯哥預后評分是基于血清 CRP 和白蛋白水平的預后評分，2003 年，Forrest 等[28]首次提出格拉斯哥預后評分用于評估不可手術的 NSCLC 患者的預后。McMillan 等[13]的研究發現只有低蛋白血癥患者的預后好于 CRP 升高的患者，因此在格拉斯哥預后評分基礎上修改定義了 mGPS，CRP 未升高的患者無論是否存在低蛋白血癥，均被賦以 0 分。本研究發現在肺癌患者中，低 mGPS 評分與更長的 OS 相關，與既往研究一致[29]。Zhu 等[30]對 105 例接受化療的 NSCLC 患者的研究發現，低 mGPS 評分患者的 OS 和無進展生存期更長，本研究結果與其一致。本研究發現在接受手術的患者組或者診斷 SCLC 的患者組，不同 mGPS 評分患者間 OS 無差異。而 Pinato 等[31]的研究發現在接受手術的 NSCLC 患者中，mGPS 0 分患者組較 1 分和 2 分組的 OS 更長。一項對 406 例 SCLC 患者的研究發現低 mGPS 評分與更好的預后有關[32]。這些差異可能與本研究中接受手術的患者或者診斷 SCLC 的患者例數較少有關。在晚期 NSCLC 患者中，mGPS 升高的患者體能狀態評分較差且白細胞計數升高，多因素分析顯示 mGPS（0/1/2）與預后有關［HR=1.67，95%CI（1.228，2.19），P<0.001］[33]。Kishi 等[34]的研究發現在接受放療的早期 NSCLC 患者中，mGPS 評分 1 分或者 2 分的患者預后更差，mGPS（1～2 vs. 0 分）是影響 OS 的獨立因素［HR=1.82，95%CI（1.24，2.26），P=0.002］。本研究應用多因素 Cox 分析發現 mGPS（1 vs. 0 分）和 mGPS（2 vs. 0 分）都是影響 OS 的獨立因素。
綜上，本研究發現 mGPS 評分與病理類型、臨床分期、是否手術相關，mGPS 為 0 分的患者預后較 mGPS 為 1、2 分的患者更好。臨床上 CRP 和白蛋白是常規的檢查項目，可將 mGPS 納入評估肺癌患者預后的預測模型，為肺癌患者的精準治療提供一定依據。本研究結果雖然顯示 mGPS 對肺癌預后有影響，但也存在一定的局限性。首先，這是一個小樣本的單中心回顧性研究，可能存在偏倚，因此 mGPS 對肺癌患者預后的影響需要在大樣本的多中心前瞻性研究中進行驗證。其次，本研究僅采用治療前血清 CRP 和白蛋白水平，未將治療前后的動態變化應用于預后評估，有待進一步研究。
