引用本文： 李四香, 李鐳, 楊茗, 李為民. 肺癌患者血常規指標特征分析. 華西醫學, 2020, 35(9): 1060-1067. doi: 10.7507/1002-0179.201911010 復制
惡性腫瘤是影響全球疾病負擔最重的非傳染性疾病之一。其中，肺癌發病率及死亡人數（占所有惡性腫瘤的 18.4%）居全球惡性腫瘤之首[1-2]，且在我國呈增長趨勢[3]。近年來，基于低劑量螺旋 CT 檢查的肺癌早篩查早診治被廣泛推廣[4]，治療手段不斷豐富與發展，但療效仍然不夠理想[5]。影響肺癌預后最主要的因素是腫瘤分期及病理類型[6]。此外，研究還發現全身慢性炎癥狀態與腫瘤發生發展及預后密切相關[7-9]，非特異炎癥指標如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocytes ratio，NLR）、血小板-淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）已在多種惡性腫瘤中被探討與腫瘤進展及預后相關[10-12]。上述指標通過臨床上最普及、經濟、簡便、高效的血常規檢驗便可獲得。本研究回顧比較肺癌與健康對照的血常規，分析不同病理類型、分期及預后的肺癌患者血常規指標，旨在識別肺癌及不同亞組的特征血常規指標差異，提高對肺癌預后的早期判斷，并為對肺癌患者進行危險分層與分類管理提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為回顧性觀察性研究，通過納入、排除標準篩選納入了 1 227 例 2008 年 12 月—2013 年 12 月于四川大學華西醫院住院且確診為肺癌的患者。對同期四川大學華西醫院健康管理中心健康體檢人群 393 410 例進行篩選，根據病例對照研究的個案匹配原則，將肺癌及健康人的血常規數據以年齡和性別為匹配因素，根據 logistic 回歸模型計算的傾向值對病例組和對照組進行 1∶2 傾向性得分匹配，匹配標準為傾向性匹配得分相差±0.02。匹配后納入 2 454 名健康人群作為對照。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查同意（審批號：2018 年審 59 號），并經臨床研究注冊（注冊號：ChiCTR1800015700，注冊網址：
肺癌患者納入標準：病理確診為原發性肺癌。肺癌患者排除標準：① 合并其他部位原發腫瘤；② 肺癌復發患者；③ 缺乏首次診斷信息；④ 缺乏血常規檢驗報告；⑤ 合并肺部或全身急慢性感染；⑥ 合并先天性或獲得性免疫缺陷綜合征。對照納入標準：健康體檢人群。對照排除標準：① 既往有任何惡性腫瘤病史；② 有慢性肺部疾病史，如慢性阻塞性肺部疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張；③ 缺乏血常規檢驗報告；④ 合并肺部或全身急慢性感染；⑤ 合并先天性或獲得性免疫缺陷綜合征。
1.2 資料收集
通過四川大學華西醫院醫院信息系統收集患者性別、年齡、診斷年份、居住地、吸煙史、病理類型、轉移部位、腫瘤分期等臨床資料，通過實驗室信息管理系統收集患者首次確診肺癌住院入院時血常規檢驗報告。通過四川大學華西醫院健康管理信息系統收集健康人群登記號、性別、年齡、體檢時血常規檢驗報告等。
1.3 研究方法
根據 2012 年世界衛生組織年齡分段標準[13]，將受試者分成老年組（≥60 歲）及非老年組（<60 歲）以探討不同年齡分層的肺癌患者及健康對照血常規指標差異。依據 2012 年 12 月原衛生部發布的行業標準 WS/T 405—2012[14]，血常規三系的正常值參考范圍分別為：女性紅細胞計數（3.8～5.1）×1012/L，男性紅細胞計數（4.3～5.8）×1012/L；白細胞計數（3.5～9.5）×109/L；血小板計數（100～300）×109/L。將受試者分成男性及女性亞組以消除性別對肺癌患者及健康對照血常規指標的影響。根據 2015 版世界衛生組織肺癌組織學類型分類標準[15-16]，將原發性肺癌分為 4 類：① 鱗狀細胞癌（鱗癌）；② 腺癌；③ 小細胞癌；④ 其他，如大細胞癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、類癌等。根據病理類型將肺癌患者分組以比較不同病理分型對血常規指標的影響。根據美國癌癥聯合委員會的腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis，TNM）分期標準，將原發性肺癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，根據分期將肺癌患者分組以比較不同分期對血常規指標的影響。通過電話隨訪資料采集患者生存狀態及生存時間（隨訪截止日期為 2015 年 12 月），將其分為存活組和死亡組，分析入院時血常規指標對預后的影響。
1.4 統計學方法
采用 Microsoft Excel 2016、IBM SPSS 22.0 統計軟件錄入及分析數據，SPSS 22.0 PS matching R 軟件包進行性別、年齡 1∶2 傾向性匹配進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布計量資料（單核細胞、嗜酸性粒細胞絕對值及吸煙指數）采取中位數（下四分位數，上四分位數）表示，計數資料采用例數（百分比）表示。正態分布且方差齊的連續性資料如年齡、淋巴細胞絕對值，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多個樣本均數間的兩兩比較使用 SNK-q檢驗；非正態分布或方差不齊的連續性資料，兩組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，多組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，兩兩比較使用 Nemenyi 檢驗；分類資料如性別、吸煙史、生存狀態組間比較采用 Pearson χ2檢驗，兩兩比較使用 Bonferroni 檢驗校正P值。肺癌預后相關因素采用基于 Cox 比例風險模型的生存分析。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究納入四川大學華西醫院確診肺癌患者 1 227 例，平均年齡（59.75±10.09）歲，男性占比 67.8%；與 393 410 例健康體檢人群匹配后得到對照 2 454 例，平均年齡（59.87±9.52）歲，男性占比 66.3%；兩組性別（χ2=0.729，P=0.393）、年齡（t=0.353，P=0.724）差異無統計學意義，具有可比性。1 163 例肺癌患者具有首診時明確 TNM 分期，Ⅰ期患者占 9.5%（111/1 163），Ⅱ期患者占 10.5%（122/1 163），Ⅲ期患者占 26.8%（312/1 163），Ⅳ期患者占 53.1%（618/1 163）。1 223 例肺癌患者具有首診時明確病理類型，腺癌為最主要的病理類型，占 52.1%（637/1 223）；鱗癌次之，占 26.2%（320/1 223）；小細胞癌占 15.9%（195/1 223）；其他占 5.8%（71/1 223）。現存活患者 434 例（35.4%），死亡患者 793 例（64.6%）。
2.1 肺癌患者與健康對照血常規指標比較
肺癌患者血常規三系的均值均在正常值范圍內。肺癌患者紅細胞計數、淋巴細胞絕對值及百分數、單核細胞百分數低于健康對照，白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值及百分數、單核細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值及百分數、NLR 及 PLR 高于健康對照，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
肺癌及健康對照血常規指標比較
2.2 不同年齡段肺癌與健康對照血常規指標比較
無論是老年還是非老年肺癌患者，其紅細胞計數、淋巴細胞絕對值均低于健康對照，白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值、NLR 及 PLR 則高于健康對照，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2、3。
表2
老年人群中肺癌患者與健康對照性別、年齡及血常規指標比較
表3
非老年人群中肺癌患者與健康對照性別、年齡及血常規指標比較
2.3 不同性別肺癌患者與健康對照血常規指標比較
無論男性還是女性患者，肺癌患者紅細胞計數、淋巴細胞計數均低于健康對照，血小板計數、中性粒細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值、NLR 及 PLR 則高于健康對照（P<0.05）。在男性中，肺癌患者白細胞計數、單核細胞絕對值高于健康對照（P<0.05）；而在女性中，肺癌患者白細胞計數低于健康對照，單核細胞絕對值兩組差異無統計學意義（P>0.05）。見表 4、5。
表4
男性肺癌患者與健康對照年齡及血常規指標比較
表5
女性肺癌患者與健康對照年齡及血常規指標比較
2.4 不同病理類型的肺癌患者血常規指標比較
本研究納入 1 223 例病理資料明確的肺癌患者中，鱗癌、小細胞肺癌患者男性比例顯著高于腺癌及其他病理類型，鱗癌、小細胞肺癌患者中吸煙者比例及吸煙指數顯著高于腺癌及其他病理類型。鱗癌患者年齡最大，中位存活時間最長，而小細胞肺癌患者年齡最小（P=0.032）。鱗癌患者血常規指標中白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、NLR、PLR 較其他病理類型增高，差異有統計學意義（P<0.05）。不同病理類型患者間存活率、淋巴細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值差異無統計學意義（P>0.05）。見表 6。
表6
不同病理類型肺癌患者一般資料及血常規指標比較
2.5 不同分期的肺癌患者血常規指標比較
本研究納入 1 163 例 TNM 分期資料明確的肺癌患者中，Ⅱ、Ⅲ期患者男性比例、吸煙比例及吸煙指數顯著高于Ⅰ、Ⅳ期患者。Ⅰ期患者存活率最高，其次為Ⅱ、Ⅲ期，Ⅳ期患者存活率最低。Ⅰ期患者紅細胞計數、淋巴細胞絕對值高于Ⅲ、Ⅳ期患者，而白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、NLR、PLR 則低于Ⅲ、Ⅳ期患者（P<0.05）。由此可見，隨著分期增大，紅細胞和淋巴細胞計數呈下降趨勢，白細胞、血小板、中性粒細胞、單核細胞計數及 NLR、PLR 呈升高趨勢。見表 7。
表7
不同臨床分期肺癌患者一般資料及血常規指標比較
2.6 不同預后的肺癌患者血常規指標比較
本研究隨訪到已死亡患者 793 例，中位隨訪時間 12.00 個月；現存活患者 434 例，中位隨訪時間 24.00 個月。死亡患者較存活患者年齡更大、吸煙率及吸煙量更多、分期更晚（P<0.05），兩者性別、病理類型差異無統計學意義（P>0.05）。死亡患者的紅細胞計數和淋巴細胞絕對值均低于存活患者，白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值及 NLR、PLR 則較存活患者增高（P<0.05）。見表 8。
表8
不同預后肺癌一般資料及血常規指標比較
2.7 肺癌患者生存分析
根據上述分析結果，存活、死亡肺癌患者差異有統計學意義的因素包括年齡、吸煙史及吸煙指數、TNM 分期，以及血常規指標中的紅細胞計數、淋巴細胞絕對值、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值以及 NLR、PLR。考慮到病理類型對預后影響不容忽視，采用逐步向前似然法將年齡、吸煙史及吸煙指數、TNM 分期、病理類型及上述血常規指標納入 Cox 比例風險回歸模型，結果顯示年齡、吸煙史、TNM 分期、NLR 為影響肺癌預后的獨立因素（P<0.05）。見表 9。
表9
肺癌預后 Cox 回歸分析
3 討論
國內外研究顯示 NLR、PLR 及中性粒細胞、淋巴細胞絕對值對于肺癌的風險評估與預后判斷具有重要臨床意義，高 NLR、PLR、中性粒細胞與低淋巴細胞是不良預后的危險因素[17-20]。本研究納入具有血常規報告的 1 227 例病理確診原發性肺癌患者，以及年齡、性別匹配后的體檢人群 2 454 例，排除急慢性感染等混雜因素，結果發現：① 肺癌患者紅細胞、淋巴細胞計數低于健康對照，白細胞、血小板、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、NLR 及 PLR 則高于健康對照；② 對肺癌患者而言，低紅細胞、淋巴細胞計數，高白細胞、血小板、中性粒細胞、單核細胞、NLR 及 PLR 預示著鱗癌、晚期肺癌可能性較大，死亡風險高。一項納入 220 例擬行放射治療的門診及住院肺癌患者研究表明，肺癌患者較健康患者除了紅細胞分布寬度及血小板分布寬度，其余指標無顯著差異[21-22]。其結果與本研究結果不同，原因分析如下：① 該研究納入的病例為擬行伽馬刀放射治療的肺癌患者，平均年齡（63.9 歲）較大，其中鱗癌占 47.7%（105/220），腺癌僅占 22.3%（49/220），小細胞癌占 18.2%（40/220），與本研究納入病例的病理類型顯著不同。本研究發現鱗癌患者以吸煙男性為主，其白細胞、中性粒細胞、NLR、PLR 高于其他病理類型，提示鱗癌可能與吸煙所致慢性炎癥更緊密相關[23]。② 該研究納入的病例未給出臨床分期，而本研究發現不同臨床分期肺癌患者血常規指標顯著不同，晚期患者較早期患者白細胞、中性粒細胞、單核細胞及 NLR、PLR 值升高，而紅細胞、淋巴細胞計數下降。③ 該研究納入樣本量明顯小于本研究。一項納入 85 例肺癌及 90 例對照的回顧性研究表明，肺癌組患者白細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞計數均高于對照組（P<0.05），而紅細胞和淋巴細胞低于對照組（P<0.05）[24]，該研究結果與本研究高度一致。同樣，一項納入了 206 例接受手術治療的肺癌患者及根據性別、年齡 1∶1 匹配的 206 例健康體檢人群的對照研究發現肺癌組白細胞、中性粒細胞、NLR 高于對照，淋巴細胞顯著低于對照；通過對年齡分層分析，發現肺癌組與對照組的血常規差異與年齡無關；隨著腫瘤 TNM 分期進展，白細胞、中性粒細胞及 NLR 值升高，而淋巴細胞計數下降[25]。既往文獻及本研究結果均高度提示，全身慢性炎癥和免疫低下狀態是肺癌的特征之一，且與肺癌病理類型、分期、預后緊密相關[7, 9, 26]。
NLR 在慢性炎癥疾病如慢性阻塞性肺疾病[27-28]及多種惡性腫瘤如乳腺癌的預后及療效判斷方面被報道具有重要意義[11, 29-30]，高 NLR 預示不良預后。PLR 在多種疾病的診斷及預后判斷上與 NLR 具有協同作用[30-31]。本研究根據肺癌患者病理類型、分期、預后進行亞組分析，結果發現，鱗癌、晚期（Ⅲ、Ⅳ期）、死亡患者呈現顯著的高白細胞、中性粒細胞、單核細胞、NLR、PLR 及低淋巴細胞絕對值，提示這類患者較其他肺癌患者全身慢性炎癥與低免疫力程度更重。Cox 生存分析表明 NLR 是影響肺癌預后的獨立因素，多項研究證實，全身慢性炎癥、低免疫狀態與腫瘤療效及預后負相關[7-8, 10, 32]。本研究未發現不同病理類型、分期、預后的肺癌患者嗜酸性粒細胞計數有差異。
本研究不足之處：① 本研究僅納入了 2008 年—2013 四川大學華西醫院單中心臨床資料部分患者，使得本研究數據欠缺代表性，且健康對照的吸煙史不詳，無法對吸煙情況進行匹配。② 本研究 2014 年—2015 年電話隨訪，納入的不同年份就診患者隨訪時間不同。后續我們將持續隨訪，使納入的患者隨訪時間保持相同。
綜上，肺癌患者的炎癥指標顯著升高，提示肺癌與慢性炎癥關聯緊密；不同病理類型、臨床分期、預后的肺癌患者血常規炎癥指標異質性顯著，提示不同病理類型的肺癌發病與炎癥關系緊密程度有異，慢性炎癥在不同分期肺癌作用不一。此外，NLR 值反映了全身炎癥與肺癌不良預后相關。總之，入院血常規指標受影響因素較多，重復檢測后數據將更可靠，并需要結合患者年齡、性別、吸煙史等臨床資料，綜合患者的病理類型、臨床分期以判斷、評估肺癌的病情程度、預后及實施分層管理。
惡性腫瘤是影響全球疾病負擔最重的非傳染性疾病之一。其中，肺癌發病率及死亡人數（占所有惡性腫瘤的 18.4%）居全球惡性腫瘤之首[1-2]，且在我國呈增長趨勢[3]。近年來，基于低劑量螺旋 CT 檢查的肺癌早篩查早診治被廣泛推廣[4]，治療手段不斷豐富與發展，但療效仍然不夠理想[5]。影響肺癌預后最主要的因素是腫瘤分期及病理類型[6]。此外，研究還發現全身慢性炎癥狀態與腫瘤發生發展及預后密切相關[7-9]，非特異炎癥指標如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocytes ratio，NLR）、血小板-淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）已在多種惡性腫瘤中被探討與腫瘤進展及預后相關[10-12]。上述指標通過臨床上最普及、經濟、簡便、高效的血常規檢驗便可獲得。本研究回顧比較肺癌與健康對照的血常規，分析不同病理類型、分期及預后的肺癌患者血常規指標，旨在識別肺癌及不同亞組的特征血常規指標差異，提高對肺癌預后的早期判斷，并為對肺癌患者進行危險分層與分類管理提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為回顧性觀察性研究，通過納入、排除標準篩選納入了 1 227 例 2008 年 12 月—2013 年 12 月于四川大學華西醫院住院且確診為肺癌的患者。對同期四川大學華西醫院健康管理中心健康體檢人群 393 410 例進行篩選，根據病例對照研究的個案匹配原則，將肺癌及健康人的血常規數據以年齡和性別為匹配因素，根據 logistic 回歸模型計算的傾向值對病例組和對照組進行 1∶2 傾向性得分匹配，匹配標準為傾向性匹配得分相差±0.02。匹配后納入 2 454 名健康人群作為對照。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查同意（審批號：2018 年審 59 號），并經臨床研究注冊（注冊號：ChiCTR1800015700，注冊網址：
肺癌患者納入標準：病理確診為原發性肺癌。肺癌患者排除標準：① 合并其他部位原發腫瘤；② 肺癌復發患者；③ 缺乏首次診斷信息；④ 缺乏血常規檢驗報告；⑤ 合并肺部或全身急慢性感染；⑥ 合并先天性或獲得性免疫缺陷綜合征。對照納入標準：健康體檢人群。對照排除標準：① 既往有任何惡性腫瘤病史；② 有慢性肺部疾病史，如慢性阻塞性肺部疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張；③ 缺乏血常規檢驗報告；④ 合并肺部或全身急慢性感染；⑤ 合并先天性或獲得性免疫缺陷綜合征。
1.2 資料收集
通過四川大學華西醫院醫院信息系統收集患者性別、年齡、診斷年份、居住地、吸煙史、病理類型、轉移部位、腫瘤分期等臨床資料，通過實驗室信息管理系統收集患者首次確診肺癌住院入院時血常規檢驗報告。通過四川大學華西醫院健康管理信息系統收集健康人群登記號、性別、年齡、體檢時血常規檢驗報告等。
1.3 研究方法
根據 2012 年世界衛生組織年齡分段標準[13]，將受試者分成老年組（≥60 歲）及非老年組（<60 歲）以探討不同年齡分層的肺癌患者及健康對照血常規指標差異。依據 2012 年 12 月原衛生部發布的行業標準 WS/T 405—2012[14]，血常規三系的正常值參考范圍分別為：女性紅細胞計數（3.8～5.1）×1012/L，男性紅細胞計數（4.3～5.8）×1012/L；白細胞計數（3.5～9.5）×109/L；血小板計數（100～300）×109/L。將受試者分成男性及女性亞組以消除性別對肺癌患者及健康對照血常規指標的影響。根據 2015 版世界衛生組織肺癌組織學類型分類標準[15-16]，將原發性肺癌分為 4 類：① 鱗狀細胞癌（鱗癌）；② 腺癌；③ 小細胞癌；④ 其他，如大細胞癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、類癌等。根據病理類型將肺癌患者分組以比較不同病理分型對血常規指標的影響。根據美國癌癥聯合委員會的腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis，TNM）分期標準，將原發性肺癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，根據分期將肺癌患者分組以比較不同分期對血常規指標的影響。通過電話隨訪資料采集患者生存狀態及生存時間（隨訪截止日期為 2015 年 12 月），將其分為存活組和死亡組，分析入院時血常規指標對預后的影響。
1.4 統計學方法
采用 Microsoft Excel 2016、IBM SPSS 22.0 統計軟件錄入及分析數據，SPSS 22.0 PS matching R 軟件包進行性別、年齡 1∶2 傾向性匹配進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布計量資料（單核細胞、嗜酸性粒細胞絕對值及吸煙指數）采取中位數（下四分位數，上四分位數）表示，計數資料采用例數（百分比）表示。正態分布且方差齊的連續性資料如年齡、淋巴細胞絕對值，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多個樣本均數間的兩兩比較使用 SNK-q檢驗；非正態分布或方差不齊的連續性資料，兩組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，多組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，兩兩比較使用 Nemenyi 檢驗；分類資料如性別、吸煙史、生存狀態組間比較采用 Pearson χ2檢驗，兩兩比較使用 Bonferroni 檢驗校正P值。肺癌預后相關因素采用基于 Cox 比例風險模型的生存分析。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究納入四川大學華西醫院確診肺癌患者 1 227 例，平均年齡（59.75±10.09）歲，男性占比 67.8%；與 393 410 例健康體檢人群匹配后得到對照 2 454 例，平均年齡（59.87±9.52）歲，男性占比 66.3%；兩組性別（χ2=0.729，P=0.393）、年齡（t=0.353，P=0.724）差異無統計學意義，具有可比性。1 163 例肺癌患者具有首診時明確 TNM 分期，Ⅰ期患者占 9.5%（111/1 163），Ⅱ期患者占 10.5%（122/1 163），Ⅲ期患者占 26.8%（312/1 163），Ⅳ期患者占 53.1%（618/1 163）。1 223 例肺癌患者具有首診時明確病理類型，腺癌為最主要的病理類型，占 52.1%（637/1 223）；鱗癌次之，占 26.2%（320/1 223）；小細胞癌占 15.9%（195/1 223）；其他占 5.8%（71/1 223）。現存活患者 434 例（35.4%），死亡患者 793 例（64.6%）。
2.1 肺癌患者與健康對照血常規指標比較
肺癌患者血常規三系的均值均在正常值范圍內。肺癌患者紅細胞計數、淋巴細胞絕對值及百分數、單核細胞百分數低于健康對照，白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值及百分數、單核細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值及百分數、NLR 及 PLR 高于健康對照，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
肺癌及健康對照血常規指標比較
2.2 不同年齡段肺癌與健康對照血常規指標比較
無論是老年還是非老年肺癌患者，其紅細胞計數、淋巴細胞絕對值均低于健康對照，白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值、NLR 及 PLR 則高于健康對照，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2、3。
表2
老年人群中肺癌患者與健康對照性別、年齡及血常規指標比較
表3
非老年人群中肺癌患者與健康對照性別、年齡及血常規指標比較
2.3 不同性別肺癌患者與健康對照血常規指標比較
無論男性還是女性患者，肺癌患者紅細胞計數、淋巴細胞計數均低于健康對照，血小板計數、中性粒細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值、NLR 及 PLR 則高于健康對照（P<0.05）。在男性中，肺癌患者白細胞計數、單核細胞絕對值高于健康對照（P<0.05）；而在女性中，肺癌患者白細胞計數低于健康對照，單核細胞絕對值兩組差異無統計學意義（P>0.05）。見表 4、5。
表4
男性肺癌患者與健康對照年齡及血常規指標比較
表5
女性肺癌患者與健康對照年齡及血常規指標比較
2.4 不同病理類型的肺癌患者血常規指標比較
本研究納入 1 223 例病理資料明確的肺癌患者中，鱗癌、小細胞肺癌患者男性比例顯著高于腺癌及其他病理類型，鱗癌、小細胞肺癌患者中吸煙者比例及吸煙指數顯著高于腺癌及其他病理類型。鱗癌患者年齡最大，中位存活時間最長，而小細胞肺癌患者年齡最小（P=0.032）。鱗癌患者血常規指標中白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、NLR、PLR 較其他病理類型增高，差異有統計學意義（P<0.05）。不同病理類型患者間存活率、淋巴細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值差異無統計學意義（P>0.05）。見表 6。
表6
不同病理類型肺癌患者一般資料及血常規指標比較
2.5 不同分期的肺癌患者血常規指標比較
本研究納入 1 163 例 TNM 分期資料明確的肺癌患者中，Ⅱ、Ⅲ期患者男性比例、吸煙比例及吸煙指數顯著高于Ⅰ、Ⅳ期患者。Ⅰ期患者存活率最高，其次為Ⅱ、Ⅲ期，Ⅳ期患者存活率最低。Ⅰ期患者紅細胞計數、淋巴細胞絕對值高于Ⅲ、Ⅳ期患者，而白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、NLR、PLR 則低于Ⅲ、Ⅳ期患者（P<0.05）。由此可見，隨著分期增大，紅細胞和淋巴細胞計數呈下降趨勢，白細胞、血小板、中性粒細胞、單核細胞計數及 NLR、PLR 呈升高趨勢。見表 7。
表7
不同臨床分期肺癌患者一般資料及血常規指標比較
2.6 不同預后的肺癌患者血常規指標比較
本研究隨訪到已死亡患者 793 例，中位隨訪時間 12.00 個月；現存活患者 434 例，中位隨訪時間 24.00 個月。死亡患者較存活患者年齡更大、吸煙率及吸煙量更多、分期更晚（P<0.05），兩者性別、病理類型差異無統計學意義（P>0.05）。死亡患者的紅細胞計數和淋巴細胞絕對值均低于存活患者，白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值及 NLR、PLR 則較存活患者增高（P<0.05）。見表 8。
表8
不同預后肺癌一般資料及血常規指標比較
2.7 肺癌患者生存分析
根據上述分析結果，存活、死亡肺癌患者差異有統計學意義的因素包括年齡、吸煙史及吸煙指數、TNM 分期，以及血常規指標中的紅細胞計數、淋巴細胞絕對值、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值以及 NLR、PLR。考慮到病理類型對預后影響不容忽視，采用逐步向前似然法將年齡、吸煙史及吸煙指數、TNM 分期、病理類型及上述血常規指標納入 Cox 比例風險回歸模型，結果顯示年齡、吸煙史、TNM 分期、NLR 為影響肺癌預后的獨立因素（P<0.05）。見表 9。
表9
肺癌預后 Cox 回歸分析
3 討論
國內外研究顯示 NLR、PLR 及中性粒細胞、淋巴細胞絕對值對于肺癌的風險評估與預后判斷具有重要臨床意義，高 NLR、PLR、中性粒細胞與低淋巴細胞是不良預后的危險因素[17-20]。本研究納入具有血常規報告的 1 227 例病理確診原發性肺癌患者，以及年齡、性別匹配后的體檢人群 2 454 例，排除急慢性感染等混雜因素，結果發現：① 肺癌患者紅細胞、淋巴細胞計數低于健康對照，白細胞、血小板、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、NLR 及 PLR 則高于健康對照；② 對肺癌患者而言，低紅細胞、淋巴細胞計數，高白細胞、血小板、中性粒細胞、單核細胞、NLR 及 PLR 預示著鱗癌、晚期肺癌可能性較大，死亡風險高。一項納入 220 例擬行放射治療的門診及住院肺癌患者研究表明，肺癌患者較健康患者除了紅細胞分布寬度及血小板分布寬度，其余指標無顯著差異[21-22]。其結果與本研究結果不同，原因分析如下：① 該研究納入的病例為擬行伽馬刀放射治療的肺癌患者，平均年齡（63.9 歲）較大，其中鱗癌占 47.7%（105/220），腺癌僅占 22.3%（49/220），小細胞癌占 18.2%（40/220），與本研究納入病例的病理類型顯著不同。本研究發現鱗癌患者以吸煙男性為主，其白細胞、中性粒細胞、NLR、PLR 高于其他病理類型，提示鱗癌可能與吸煙所致慢性炎癥更緊密相關[23]。② 該研究納入的病例未給出臨床分期，而本研究發現不同臨床分期肺癌患者血常規指標顯著不同，晚期患者較早期患者白細胞、中性粒細胞、單核細胞及 NLR、PLR 值升高，而紅細胞、淋巴細胞計數下降。③ 該研究納入樣本量明顯小于本研究。一項納入 85 例肺癌及 90 例對照的回顧性研究表明，肺癌組患者白細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞計數均高于對照組（P<0.05），而紅細胞和淋巴細胞低于對照組（P<0.05）[24]，該研究結果與本研究高度一致。同樣，一項納入了 206 例接受手術治療的肺癌患者及根據性別、年齡 1∶1 匹配的 206 例健康體檢人群的對照研究發現肺癌組白細胞、中性粒細胞、NLR 高于對照，淋巴細胞顯著低于對照；通過對年齡分層分析，發現肺癌組與對照組的血常規差異與年齡無關；隨著腫瘤 TNM 分期進展，白細胞、中性粒細胞及 NLR 值升高，而淋巴細胞計數下降[25]。既往文獻及本研究結果均高度提示，全身慢性炎癥和免疫低下狀態是肺癌的特征之一，且與肺癌病理類型、分期、預后緊密相關[7, 9, 26]。
NLR 在慢性炎癥疾病如慢性阻塞性肺疾病[27-28]及多種惡性腫瘤如乳腺癌的預后及療效判斷方面被報道具有重要意義[11, 29-30]，高 NLR 預示不良預后。PLR 在多種疾病的診斷及預后判斷上與 NLR 具有協同作用[30-31]。本研究根據肺癌患者病理類型、分期、預后進行亞組分析，結果發現，鱗癌、晚期（Ⅲ、Ⅳ期）、死亡患者呈現顯著的高白細胞、中性粒細胞、單核細胞、NLR、PLR 及低淋巴細胞絕對值，提示這類患者較其他肺癌患者全身慢性炎癥與低免疫力程度更重。Cox 生存分析表明 NLR 是影響肺癌預后的獨立因素，多項研究證實，全身慢性炎癥、低免疫狀態與腫瘤療效及預后負相關[7-8, 10, 32]。本研究未發現不同病理類型、分期、預后的肺癌患者嗜酸性粒細胞計數有差異。
本研究不足之處：① 本研究僅納入了 2008 年—2013 四川大學華西醫院單中心臨床資料部分患者，使得本研究數據欠缺代表性，且健康對照的吸煙史不詳，無法對吸煙情況進行匹配。② 本研究 2014 年—2015 年電話隨訪，納入的不同年份就診患者隨訪時間不同。后續我們將持續隨訪，使納入的患者隨訪時間保持相同。
綜上，肺癌患者的炎癥指標顯著升高，提示肺癌與慢性炎癥關聯緊密；不同病理類型、臨床分期、預后的肺癌患者血常規炎癥指標異質性顯著，提示不同病理類型的肺癌發病與炎癥關系緊密程度有異，慢性炎癥在不同分期肺癌作用不一。此外，NLR 值反映了全身炎癥與肺癌不良預后相關。總之，入院血常規指標受影響因素較多，重復檢測后數據將更可靠，并需要結合患者年齡、性別、吸煙史等臨床資料，綜合患者的病理類型、臨床分期以判斷、評估肺癌的病情程度、預后及實施分層管理。
