引用本文: 曹徑實, 劉君釗, 葉勝, 何亞榮, 金芮, 曹鈺. 血小板-淋巴細胞比值聯合序貫器官衰竭評分對院內心臟驟停患者短期預后的評估價值研究. 華西醫學, 2020, 35(9): 1068-1073. doi: 10.7507/1002-0179.201911064 復制
心臟驟停嚴重威脅人類生命健康。我國每年約有 55 萬人發生心臟驟停,其中院外心臟驟停患者的存活出院率約為 1%,院內心臟驟停(in-hospital cardiac arrest,IHCA)患者的存活出院率不超過 15%,較發達國家存在一定差距[1]。對 IHCA 患者的預后進行簡便、準確的評估,有助于臨床醫生制定合理的臨床決策以及與患者家屬進行充分的病情溝通。即使經過搶救恢復自主循環(return of spontaneous circulation,ROSC)的心臟驟停患者,后續發生的心臟驟停后綜合征仍然對患者預后產生嚴重影響。心肺復蘇后全身缺血再灌注損傷導致線粒體功能障礙,大量氧化應激和硝化應激產物以及炎癥因子爆發是該綜合征重要的病理生理機制[2-3]。血小板-淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)是反映機體炎癥狀態的重要指標,已有研究發現其在感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等炎癥相關性疾病中都會發生變化,且變化程度與疾病嚴重程度密切相關,可作為反映病情的指標[4-6]。IHCA 患者發生心臟驟停前常患有嚴重的合并癥,可對 PLR 水平造成顯著影響,但迄今尚無研究探索患者 ROSC 后首次 PLR 水平與其預后的關系。序貫器官衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)是一種可以連續描述人體單個或多個器官從輕微功能障礙到重度衰竭的方法,在臨床工作中可通過反復計算來評價患者器官功能的序貫性變化[7],從而反映患者的病情嚴重程度,進行預后評估,目前主要應用于膿毒癥患者中。本研究旨在通過回顧性研究,探索 ROSC 后首次 PLR 對 IHCA 患者預后的影響,進一步評估將 ROSC 后首次 PLR 聯合 SOFA 評分用于患者預后的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為單中心回顧性研究,選擇 2010 年 8 月 1 日 00:00—2018 年 7 月 31 日 23:59 于四川大學華西醫院急診科就診期間發生 IHCA,經心肺復蘇 ROSC 的患者。納入標準:① 年齡≥18 歲;② 急診科就診期間發生 IHCA,經搶救 ROSC 的患者。排除標準:① 在外院發生心臟驟停,經治療后轉入我院繼續治療,并再次發生 IHCA 的患者;② 妊娠婦女。剔除標準:① 失訪者;② 入院至 ROSC 后數據缺失而無法進行相關指標(如 ROSC 后首次 PLR 等)統計及計算者;③ 在隨訪期間患者或家屬拒絕參加本次研究者。本研究由四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批通過,編號:2019 年審(201)號。
1.2 研究方法
通過查看患者電子病歷、紙質病歷和護理記錄收集患者年齡、性別、就診時的生命體征(心率、收縮壓、舒張壓、呼吸頻率)、是否心源性心臟驟停、心臟驟停初始心律是否為可除顫心律、心肺復蘇過程中腎上腺素用量,對患者就診時 SOFA 評分進行計算,收集 ROSC 后首次血常規、肝腎功能、凝血功能等化驗指標,對 ROSC 后首次 PLR 進行計算。通過查閱病歷或電話隨訪患者 ROSC 后 28 d 存活情況,根據 28 d 預后將患者分為存活組與死亡組。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0、MedCalc 18.2.1 軟件進行數據分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示,兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗;非正態分布計量資料采用中位數(下四分位數,上四分位數)表示,兩組間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗;計數資料采用頻數和百分比表示,組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。將兩組間 P<0.15 的因素納入多因素 logistic 回歸分析進一步研究,分析影響 ROSC 患者 28 d 預后的獨立因素,計算比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析各獨立因素對患者 28 d 預后的預測效能。通過二分類 logistic 回歸計算各獨立因素分別與 SOFA 評分聯合的預測概率,采用 ROC 曲線對預測概率進行分析,得出聯合評分對患者 28 d 預后的預測效能。本研究報告采用雙側檢驗水準 α=0.05。
1.4 質量控制
數據收集均由本科室已取得執業醫師執照的醫師進行。采集數據前對醫師進行統一培訓,制定清晰、統一的數據采集要求。研究者全程參與數據錄入,定期雙人復核及時發現并糾正錄入數據錄入錯誤。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入 199 例患者,其中男 135 例(67.8%),女 64 例(32.2%);平均年齡(60.45±17.52)歲;包括心源性心臟驟停 30 例(15.1%),可除顫心律 32 例(16.1%);合并癥為心血管系統疾病 15 例(7.5%),呼吸系統疾病 28 例(14.1%),消化系統疾病 41 例(20.6%),慢性腎臟疾病 26 例(13.1%),2 型糖尿病 55 例(27.6%),高血壓 58 例(29.1%);28 d 存活 45 例(22.6%),死亡 154 例(77.4%)。
2.2 存活組與死亡組基線資料及 ROSC 后首次實驗室指標分析
存活組和死亡組患者的一般基線資料中,腎上腺素用量、SOFA 評分、合并呼吸系統疾病比例兩組間差異有統計學意義(P<0.05),年齡、性別、心率、血壓、呼吸頻率、心源性心臟驟停比例、可除顫心律比例及合并心血管系統疾病、消化系統疾病、慢性腎臟疾病、2 型糖尿病、高血壓比例的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

ROSC 后首次實驗室指標中,PLR、血紅蛋白、紅細胞計數、淋巴細胞計數、間接膽紅素、血清白蛋白、膽固醇、活化部分凝血活酶時間兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 影響 ROSC 患者 28 d 預后的獨立危險因素分析
將上述 P<0.15 的因素(腎上腺素用量、心源性心臟驟停、SOFA 評分、合并呼吸系統疾病、合并高血壓以及 ROSC 后首次 PLR、血紅蛋白、紅細胞計數、淋巴細胞計數、間接膽紅素、天門冬氨酸轉氨酶、血清白蛋白、膽固醇、活化部分凝血活酶時間)進一步通過多因素 logistic 回歸分析,以上變量中心源性心臟驟停、合并呼吸系統疾病、合并高血壓是二分類變量,其余變量均為連續變量,采用輸入法進行分析,結果發現,腎上腺素用量、SOFA 評分、ROSC 后首次 PLR 是 ROSC 患者 28 d 死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

2.4 各獨立危險因素及聯合評分對患者預后預測效能分析
ROC 曲線分析發現,腎上腺素用量、SOFA 評分、ROSC 后首次 PLR 對患者 28 d 結局預測效能均不高,曲線下面積分別為 0.702、0.703 和 0.737。將腎上腺素用量、ROSC 后首次 PLR 分別與 SOFA 評分聯合用于患者 28 d 結局預測,曲線下面積分別為 0.768 和 0.813。見表4、圖1。

a. 腎上腺素用量;b. SOFA 評分;c. ROSC 后首次 PLR;d. 腎上腺素用量聯合 SOFA 評分;e. ROSC 后首次 PLR 聯合 SOFA 評分

3 討論
本研究發現 IHCA 患者 ROSC 后首次 PLR 在 28 d 存活患者和死亡患者中存在顯著差異。通過多因素 logistic 回歸分析發現,ROSC 后首次 PLR 是患者 28 d 死亡的獨立危險因素。患者 ROSC 后首次 PLR 水平越高,IHCA 后患者 28 d 預后越差。
在慢性疾病如肝炎、糖尿病以及某些終末期疾病的研究中已證實,PLR 水平可用于預測疾病危重程度和預后[5, 8-10]。Patel 等[11]研究也發現 PLR 在急性心肌缺血再灌注損傷疾病中同樣具有重要預測價值。而本研究發現相比于存活組,死亡組患者 ROSC 后首次 PLR 更高,這可能與死亡組患者心肺復蘇后全身各臟器有更嚴重的缺血再灌注損傷,出現鈣超載、氧化應激產物和炎性因子大量釋放、免疫功能紊亂等病理生理過程有關[12-15]。氧化應激和炎癥因子的大量釋放可對機體造成嚴重損傷,導致機體血小板水平升高[16];淋巴細胞在調節機體免疫系統中起重要作用,淋巴細胞水平下降意味著炎癥反應和免疫功能紊亂對宿主的損害[17]。因此,PLR 水平顯著升高可一定程度提示缺血再灌注損傷對 ROSC 患者的機體損害更加嚴重,因而影響 ROSC 患者 28 d 預后。
SOFA 評分是反映患者病情危重程度的指標。在本研究中,ROSC 后首次 PLR 聯合 SOFA 評分對 ROSC 患者 28 d 死亡的預測效能顯著提高。考慮二者相結合既能反映機體炎癥免疫狀態,又能評估器官功能損害程度,故而臨床工作中,可將 ROSC 后首次 PLR 與 SOFA 評分聯合用于 IHCA 患者預后的早期快速評估。
另外,本研究還發現,腎上腺素用量是 IHCA 患者 28 d 死亡的獨立危險因素,這與當前國內研究結果[18]相符。腎上腺素使用頻率通常為每 3 分鐘 1 次,因此,其用量通常與心肺復蘇時長正相關。何光輝等[19]、江朋等[20]的研究已報道,心肺復蘇時間越長,患者預后越差。Wang 等[21]通過一項 meta 分析研究發現,心肺復蘇時間同時是患者生存預后和神經功能預后的獨立預測因素。心臟驟停發生后,機體處于整體缺血缺氧狀態,各臟器(如肝臟作為機體代謝旺盛的臟器),隨缺血時間延長而出現損傷范圍及程度增大[22],從而影響 ROSC 患者的預后。有研究指出,肝臟在機體炎癥反應調節中有重要作用[23-24],而血清白蛋白可反映肝功能情況[25]。本研究發現,兩組患者間 ROSC 后首次血清白蛋白具有明顯差異,但并非影響 28 d 死亡的獨立危險因素。該結果可能受靜脈輸入人血白蛋白治療影響,不能完全反映患者基礎情況,需要進一步對患者發病前血清白蛋白水平進行研究驗證。
本研究存在如下局限性。首先,本研究考慮患者到急診科就診與出現 IHCA 時間可能差異較大,故未將就診后首次實驗室指標進行分析,且未能將患者 ROSC 后首次實驗室指標檢測與心臟驟停發生的間隔時間納入分析。由于不同患者 ROSC 后 PLR 水平檢測時間距 IHCA 發生時間存在差別,對于危重患者來說,在這段時間內患者 PLR 水平可能發生較明顯的變化,因此該間隔時間可能是影響本研究結果的重要因素之一。其次,本研究并未探究 ROSC 患者實驗室檢查中其他與全身炎癥反應相關的指標,如 C 反應蛋白、白細胞介素-6、降鈣素原等與 28 d 死亡的關系。后續研究可進一步分析以上指標與患者預后關系,多種指標綜合使用有助于提高預測的準確性。最后,雖然本研究發現 IHCA 患者 ROSC 后首次 PLR 與 28 d 預后顯著相關,但由于是單中心回顧性研究,而且樣本量有限,因此該文章證據級別較低。未來應該有更多高質量、大樣本研究進一步探討患者就診首次的 PLR 與預后的關系。
綜上所述,ROSC 后首次 PLR 水平顯著升高是 ROSC 后患者 28 d 死亡的獨立危險因素。將 ROSC 后首次 PLR 與 SOFA 評分聯合用于患者 28 d 結局預測具有較好預測效能。
心臟驟停嚴重威脅人類生命健康。我國每年約有 55 萬人發生心臟驟停,其中院外心臟驟停患者的存活出院率約為 1%,院內心臟驟停(in-hospital cardiac arrest,IHCA)患者的存活出院率不超過 15%,較發達國家存在一定差距[1]。對 IHCA 患者的預后進行簡便、準確的評估,有助于臨床醫生制定合理的臨床決策以及與患者家屬進行充分的病情溝通。即使經過搶救恢復自主循環(return of spontaneous circulation,ROSC)的心臟驟停患者,后續發生的心臟驟停后綜合征仍然對患者預后產生嚴重影響。心肺復蘇后全身缺血再灌注損傷導致線粒體功能障礙,大量氧化應激和硝化應激產物以及炎癥因子爆發是該綜合征重要的病理生理機制[2-3]。血小板-淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)是反映機體炎癥狀態的重要指標,已有研究發現其在感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等炎癥相關性疾病中都會發生變化,且變化程度與疾病嚴重程度密切相關,可作為反映病情的指標[4-6]。IHCA 患者發生心臟驟停前常患有嚴重的合并癥,可對 PLR 水平造成顯著影響,但迄今尚無研究探索患者 ROSC 后首次 PLR 水平與其預后的關系。序貫器官衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)是一種可以連續描述人體單個或多個器官從輕微功能障礙到重度衰竭的方法,在臨床工作中可通過反復計算來評價患者器官功能的序貫性變化[7],從而反映患者的病情嚴重程度,進行預后評估,目前主要應用于膿毒癥患者中。本研究旨在通過回顧性研究,探索 ROSC 后首次 PLR 對 IHCA 患者預后的影響,進一步評估將 ROSC 后首次 PLR 聯合 SOFA 評分用于患者預后的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為單中心回顧性研究,選擇 2010 年 8 月 1 日 00:00—2018 年 7 月 31 日 23:59 于四川大學華西醫院急診科就診期間發生 IHCA,經心肺復蘇 ROSC 的患者。納入標準:① 年齡≥18 歲;② 急診科就診期間發生 IHCA,經搶救 ROSC 的患者。排除標準:① 在外院發生心臟驟停,經治療后轉入我院繼續治療,并再次發生 IHCA 的患者;② 妊娠婦女。剔除標準:① 失訪者;② 入院至 ROSC 后數據缺失而無法進行相關指標(如 ROSC 后首次 PLR 等)統計及計算者;③ 在隨訪期間患者或家屬拒絕參加本次研究者。本研究由四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批通過,編號:2019 年審(201)號。
1.2 研究方法
通過查看患者電子病歷、紙質病歷和護理記錄收集患者年齡、性別、就診時的生命體征(心率、收縮壓、舒張壓、呼吸頻率)、是否心源性心臟驟停、心臟驟停初始心律是否為可除顫心律、心肺復蘇過程中腎上腺素用量,對患者就診時 SOFA 評分進行計算,收集 ROSC 后首次血常規、肝腎功能、凝血功能等化驗指標,對 ROSC 后首次 PLR 進行計算。通過查閱病歷或電話隨訪患者 ROSC 后 28 d 存活情況,根據 28 d 預后將患者分為存活組與死亡組。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0、MedCalc 18.2.1 軟件進行數據分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示,兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗;非正態分布計量資料采用中位數(下四分位數,上四分位數)表示,兩組間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗;計數資料采用頻數和百分比表示,組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。將兩組間 P<0.15 的因素納入多因素 logistic 回歸分析進一步研究,分析影響 ROSC 患者 28 d 預后的獨立因素,計算比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析各獨立因素對患者 28 d 預后的預測效能。通過二分類 logistic 回歸計算各獨立因素分別與 SOFA 評分聯合的預測概率,采用 ROC 曲線對預測概率進行分析,得出聯合評分對患者 28 d 預后的預測效能。本研究報告采用雙側檢驗水準 α=0.05。
1.4 質量控制
數據收集均由本科室已取得執業醫師執照的醫師進行。采集數據前對醫師進行統一培訓,制定清晰、統一的數據采集要求。研究者全程參與數據錄入,定期雙人復核及時發現并糾正錄入數據錄入錯誤。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入 199 例患者,其中男 135 例(67.8%),女 64 例(32.2%);平均年齡(60.45±17.52)歲;包括心源性心臟驟停 30 例(15.1%),可除顫心律 32 例(16.1%);合并癥為心血管系統疾病 15 例(7.5%),呼吸系統疾病 28 例(14.1%),消化系統疾病 41 例(20.6%),慢性腎臟疾病 26 例(13.1%),2 型糖尿病 55 例(27.6%),高血壓 58 例(29.1%);28 d 存活 45 例(22.6%),死亡 154 例(77.4%)。
2.2 存活組與死亡組基線資料及 ROSC 后首次實驗室指標分析
存活組和死亡組患者的一般基線資料中,腎上腺素用量、SOFA 評分、合并呼吸系統疾病比例兩組間差異有統計學意義(P<0.05),年齡、性別、心率、血壓、呼吸頻率、心源性心臟驟停比例、可除顫心律比例及合并心血管系統疾病、消化系統疾病、慢性腎臟疾病、2 型糖尿病、高血壓比例的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

ROSC 后首次實驗室指標中,PLR、血紅蛋白、紅細胞計數、淋巴細胞計數、間接膽紅素、血清白蛋白、膽固醇、活化部分凝血活酶時間兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 影響 ROSC 患者 28 d 預后的獨立危險因素分析
將上述 P<0.15 的因素(腎上腺素用量、心源性心臟驟停、SOFA 評分、合并呼吸系統疾病、合并高血壓以及 ROSC 后首次 PLR、血紅蛋白、紅細胞計數、淋巴細胞計數、間接膽紅素、天門冬氨酸轉氨酶、血清白蛋白、膽固醇、活化部分凝血活酶時間)進一步通過多因素 logistic 回歸分析,以上變量中心源性心臟驟停、合并呼吸系統疾病、合并高血壓是二分類變量,其余變量均為連續變量,采用輸入法進行分析,結果發現,腎上腺素用量、SOFA 評分、ROSC 后首次 PLR 是 ROSC 患者 28 d 死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

2.4 各獨立危險因素及聯合評分對患者預后預測效能分析
ROC 曲線分析發現,腎上腺素用量、SOFA 評分、ROSC 后首次 PLR 對患者 28 d 結局預測效能均不高,曲線下面積分別為 0.702、0.703 和 0.737。將腎上腺素用量、ROSC 后首次 PLR 分別與 SOFA 評分聯合用于患者 28 d 結局預測,曲線下面積分別為 0.768 和 0.813。見表4、圖1。

a. 腎上腺素用量;b. SOFA 評分;c. ROSC 后首次 PLR;d. 腎上腺素用量聯合 SOFA 評分;e. ROSC 后首次 PLR 聯合 SOFA 評分

3 討論
本研究發現 IHCA 患者 ROSC 后首次 PLR 在 28 d 存活患者和死亡患者中存在顯著差異。通過多因素 logistic 回歸分析發現,ROSC 后首次 PLR 是患者 28 d 死亡的獨立危險因素。患者 ROSC 后首次 PLR 水平越高,IHCA 后患者 28 d 預后越差。
在慢性疾病如肝炎、糖尿病以及某些終末期疾病的研究中已證實,PLR 水平可用于預測疾病危重程度和預后[5, 8-10]。Patel 等[11]研究也發現 PLR 在急性心肌缺血再灌注損傷疾病中同樣具有重要預測價值。而本研究發現相比于存活組,死亡組患者 ROSC 后首次 PLR 更高,這可能與死亡組患者心肺復蘇后全身各臟器有更嚴重的缺血再灌注損傷,出現鈣超載、氧化應激產物和炎性因子大量釋放、免疫功能紊亂等病理生理過程有關[12-15]。氧化應激和炎癥因子的大量釋放可對機體造成嚴重損傷,導致機體血小板水平升高[16];淋巴細胞在調節機體免疫系統中起重要作用,淋巴細胞水平下降意味著炎癥反應和免疫功能紊亂對宿主的損害[17]。因此,PLR 水平顯著升高可一定程度提示缺血再灌注損傷對 ROSC 患者的機體損害更加嚴重,因而影響 ROSC 患者 28 d 預后。
SOFA 評分是反映患者病情危重程度的指標。在本研究中,ROSC 后首次 PLR 聯合 SOFA 評分對 ROSC 患者 28 d 死亡的預測效能顯著提高。考慮二者相結合既能反映機體炎癥免疫狀態,又能評估器官功能損害程度,故而臨床工作中,可將 ROSC 后首次 PLR 與 SOFA 評分聯合用于 IHCA 患者預后的早期快速評估。
另外,本研究還發現,腎上腺素用量是 IHCA 患者 28 d 死亡的獨立危險因素,這與當前國內研究結果[18]相符。腎上腺素使用頻率通常為每 3 分鐘 1 次,因此,其用量通常與心肺復蘇時長正相關。何光輝等[19]、江朋等[20]的研究已報道,心肺復蘇時間越長,患者預后越差。Wang 等[21]通過一項 meta 分析研究發現,心肺復蘇時間同時是患者生存預后和神經功能預后的獨立預測因素。心臟驟停發生后,機體處于整體缺血缺氧狀態,各臟器(如肝臟作為機體代謝旺盛的臟器),隨缺血時間延長而出現損傷范圍及程度增大[22],從而影響 ROSC 患者的預后。有研究指出,肝臟在機體炎癥反應調節中有重要作用[23-24],而血清白蛋白可反映肝功能情況[25]。本研究發現,兩組患者間 ROSC 后首次血清白蛋白具有明顯差異,但并非影響 28 d 死亡的獨立危險因素。該結果可能受靜脈輸入人血白蛋白治療影響,不能完全反映患者基礎情況,需要進一步對患者發病前血清白蛋白水平進行研究驗證。
本研究存在如下局限性。首先,本研究考慮患者到急診科就診與出現 IHCA 時間可能差異較大,故未將就診后首次實驗室指標進行分析,且未能將患者 ROSC 后首次實驗室指標檢測與心臟驟停發生的間隔時間納入分析。由于不同患者 ROSC 后 PLR 水平檢測時間距 IHCA 發生時間存在差別,對于危重患者來說,在這段時間內患者 PLR 水平可能發生較明顯的變化,因此該間隔時間可能是影響本研究結果的重要因素之一。其次,本研究并未探究 ROSC 患者實驗室檢查中其他與全身炎癥反應相關的指標,如 C 反應蛋白、白細胞介素-6、降鈣素原等與 28 d 死亡的關系。后續研究可進一步分析以上指標與患者預后關系,多種指標綜合使用有助于提高預測的準確性。最后,雖然本研究發現 IHCA 患者 ROSC 后首次 PLR 與 28 d 預后顯著相關,但由于是單中心回顧性研究,而且樣本量有限,因此該文章證據級別較低。未來應該有更多高質量、大樣本研究進一步探討患者就診首次的 PLR 與預后的關系。
綜上所述,ROSC 后首次 PLR 水平顯著升高是 ROSC 后患者 28 d 死亡的獨立危險因素。將 ROSC 后首次 PLR 與 SOFA 評分聯合用于患者 28 d 結局預測具有較好預測效能。