引用本文： 周皓嵐, 付英, 黃元慶. 血清脂質運載蛋白-2 與炎癥反應的關系及其對急性胰腺炎合并急性腎損傷的預測價值. 華西醫學, 2020, 35(11): 1350-1356. doi: 10.7507/1002-0179.201910043 復制
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胰腺消化酶引起的自身可逆性炎癥，年發病率為（4.9～35.0）/10 萬，其中約 1/4 發展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）而出現危及生命的并發癥，病死率在 5% 以上[1]。AP 患者由于缺氧、炎癥反應對腎臟微循環的損害、腹筋膜室綜合征導致腎灌注降低、內毒素及活性氧基對腎臟損害等多種原因，常常并發急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。在 SAP 中超過半數患者合并 AKI[2]，AKI 一旦出現即嚴重影響預后。因此及早預防和發現 AKI 是降低死亡率的重要環節。目前 AKI 的診斷依據尿量和血清肌酐、尿素氮水平，這些指標異常提示 AKI 已經發生；一些用于早期診斷 AKI 的蛋白分子如胱抑素-C、腎臟損傷分子-1、白細胞介素（interleukin，IL）-18 等雖然有一定的臨床價值，但總體而言特異性不盡如人意，研究顯示其診斷或預測 AKI 的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）小于 0.8[3-8]。因此臨床上需要特異性強的生物標志物用于早期診斷 AKI。脂質運載蛋白-2（lipocalin-2，LCN2）是一種共價結合于白明膠酶的多肽，廣泛分布于人體肺、肝、腎臟等，最初于活化的中性粒細胞中被發現，在缺血、缺氧、應激、損傷等條件下可由腎小管上皮細胞分泌，因此 LCN2 被認為是腎臟損傷的敏感標志物。已有研究顯示血清 LCN2 水平對判斷腎移植后 AKI、心臟外科術后合并 AKI 或重癥監護病房患者合并 AKI 均有重要的參考價值[9-11]。研究顯示血清 LCN2 水平與 AP 的嚴重程度及多器官功能衰竭具有相關性[1]。由于 AKI 是 AP 常見并發癥，因此我們假設血清 LCN2 水平可能成為 AP 患者并發 AKI 的預測指標。本研究旨在分析 AP 患者血清 LCN2 與 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6 等炎癥因子的關系以及探討 LCN2 對 AP 患者 1 周內并發 AKI 的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入 2016 年 6 月—2018 年 6 月巴中市中醫院收治的 AP 患者 91 例。根據文獻，LCN2 預測重癥患者 AKI 的靈敏度和特異度分別為 76.7% 和 78.9%[10]，容許誤差均為 10%，雙側檢驗 α=0.05，采用公式 
計算樣本量分別為 69 例和 64 例。納入標準：確診 AP 的患者。排除標準：① 入院時嚴重循環衰竭，需要血管活性藥物維持；② 入院時已確診發生 AKI；③ 合并慢性肝腎功能異常、心功能不全或慢性肺部疾病；④ 合并免疫系統疾病；⑤ 合并惡性腫瘤性疾病。AP 的診斷依據中華醫學會 2014 年《急性胰腺炎診治指南》[12]，簡述如下：① 與 AP 相符合的腹痛；② 血清淀粉酶高于正常上限值 3 倍；③ CT 檢查符合 AP 的影像學改變。AP 的嚴重程度分級參照指南[12]，本研究將中重癥 AP 和 SAP 統稱為 SAP。AKI 的診斷參照 2012 年改善全球腎臟病預后組織標準[13]。本研究通過巴中市中醫院醫學倫理委員會批準（審查號：20160013）。所有研究對象知情同意并由患者本人或其法定代理人簽署知情同意書。
1.2 標本采集及檢測
1.2.1 血常規及生化檢查
入院時采靜脈血標本保存及送檢。血常規及生化檢查包括白細胞計數、血小板計數、血淀粉酶、血糖、血鈣、血清白蛋白、CRP、血尿素氮、肌酐、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等在巴中市中醫院檢驗科完成。
1.2.2 血清 LCN2 及 IL-6 的檢測
入院時采靜脈血 5 mL 置于肝素抗凝管內，–4℃ 保存。血清 LCN2 和 IL-6 的檢測采用酶聯免疫吸附測定法，試劑盒購于武漢博士德公司，均遵照試劑盒說明書進行實驗操作。根據所測標本的吸光度值計算出各標本相應的 LCN2 和 IL-6 濃度。
1.3 AKI的監測
入院后所有患者均按 2014 年《急性胰腺炎診治指南》[12]治療，入院即監測每小時尿量，每日監測血肌酐。入院 1 周內任意時間出現尿量<0.5 mL/（kg·h），持續 6 h，或 48 h 內血肌酐上升≥26.5 μmol/L 定義為 AKI。
1.4 統計學方法
統計分析使用 SPSS 17.0 軟件。正態分布計量資料用均數±標準差表示，兩組均數比較用兩樣本 t 檢驗（方差不齊時用 t’ 檢驗）；非正態分布計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組分布比較用 Mann-Whitney 秩和檢驗。對血清 LCN2 與各檢測值的相關性行 Pearson 相關分析。采用多重線性回歸分析與血清 LCN2 水平有關的因素。采用 ROC 曲線評價血清 LCN2 濃度預測 AKI 的價值。各指標預測 AKI 的曲線下面積比較用 Delong 檢驗，使用 MedCalc 軟件計算。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 AP 患者 91 例，其中男 53 例，女 38 例；年齡（59±10）歲；SAP 37 例，占 40.7%；病因構成中，膽道結石 24 例，高脂血癥 30 例，暴飲暴食 10 例，其他原因 27 例。入院 1 周內共發生 AKI 29 例，占 31.9%。
2.2 AKI組和非AKI組各臨床資料的比較
兩組在性別、年齡、合并癥、誘因、白細胞計數、中性粒細胞絕對值、血小板計數、血淀粉酶、血糖、白蛋白方面差異無統計學意義（P>0.05）。與非 AKI 組比較，AKI 組住院時間明顯增加，SAP 的比例增加，血清 CRP、PCT、血尿素氮、肌酐、IL-6 和 LCN2 明顯增高，血鈣水平明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
AKI 組和非 AKI 組各臨床參數的比較
2.3 非SAP組和SAP組炎癥標志物水平的比較
與非 SAP 組比較，SAP 組 PCT、IL-6、LCN2 水平明顯增高，差異有統計學意義（P<0.05）；白細胞計數和 CRP 水平組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
非 SAP 組和 SAP 組炎癥標志物水平的比較
2.4 血清LCN2與各炎癥標志物的關系
Pearson 相關分析顯示，血清 LCN2 與血鈣、白細胞計數、肌酐、血尿素氮無直線相關性（P>0.05），與 CRP、IL-6 及 PCT 呈正相關（r=0.694，P<0.001；r=0.762，P<0.001；r=0.555，P<0.001），見圖 1。AKI 組中入院至確診 AKI 的時間為（31.2±6.8）h，其與血清 LCN2 的相關性無統計學意義（P=0.083）。以 LCN2 為因變量，以炎癥標志物（白細胞計數、血鈣、肌酐、IL-6、PCT 等為自變量，多重線性回歸分析示 CRP、IL-6 及 PCT 是 LCN2 的獨立影響因素（P<0.05），見表 3。
圖1
血清LCN2與各指標的相關分析散點圖
a～h. 分別為 LCN2 與血鈣、血肌酐、白細胞計數、CRP、IL-6、PCT、血尿素氮及入院至診斷 AKI 時間的散點圖
表3
LCN2 相關因素的多重線性回歸分析
2.5 血清肌酐、血鈣、PCT、CRP、IL-6及LCN2濃度預測AKI的ROC分析結果
血清 PCT、CRP、IL-6、LCN2 預測 AKI 的 ROC 曲線有統計學意義（P<0.05），曲線下面積分別為 0.653、0.689、0.679 和 0.844，而血清肌酐、血鈣預測 AKI 的 ROC 曲線無統計學意義（P>0.05），見表 4、圖 2。Delong 檢驗顯示 LCN2 預測 AKI 的曲線下面積與血清 PCT、CRP、IL-6 差異有統計學意義（P<0.01）。根據 Youden 指數的最大值選取截斷值為 210.2 ng/mL，預測 AKI 的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為 81.3%、81.4%、85.1% 和 89.3%。
圖2
各指標預測 AKI 的 ROC 分析
表4
血清肌酐、血鈣、PCT、CRP、IL-6 及 LCN2 濃度預測 AKI 的 ROC 分析結果
3 討論
AP 是臨床上常見的急危重癥，容易導致器官衰竭，SAP 發生率及死亡率高，而且呈逐漸上升趨勢[2, 14]。本研究顯示，本組共 91 例 AP 患者中 SAP 發生率為 31.9%，高于 Park 等[15]的報道，是由于本研究納入對象均為需要住院的患者，且相當部分來源于重癥監護病房。這同時說明 AKI 是 AP 的常見并發癥。AKI 被認為是 AP 發生多器官功能障礙綜合征的始動因素，其發生提示預后不良。本研究中，AKI 組在住院時間和 SAP 的比例等方面明顯增高，說明 AKI 既是影響 AP 患者的預后因素，同時也可以是 SAP 的表現。
為了探討血清 LCN2 對 AP 并發 AKI 的預測價值，本研究首先將入院時已經發生 AKI 的患者剔除，所有血常規、生化指標均為 AKI 發生前的水平，由此保證本研究的科學性。本研究對 AKI 和非 AKI 入院時臨床參數進行了比較，結果顯示 AKI 組血清 CRP、PCT、IL-6 和 LCN2 明顯增高，說明炎癥反應可能是誘發 AKI 的一種機制。為了分析 LCN2 與炎癥水平的相關性，我們將兩組中有統計學差異的實驗室指標與血清 LCN2 的關系作了相關分析及多重線性回歸分析，同時因白細胞計數是炎癥反應的一項基本指標[16]，雖然在 AKI 組和非 AKI 組中差異無統計學意義，我們也將其納入分析。結果顯示 CRP、IL-6 及 PCT 與 LCN2 水平呈正相關，是 LCN2 的獨立影響因素。CRP、PCT 和 IL-6 是常用的炎癥反應評價指標，在全身炎癥反應時明顯增高。研究顯示 IL-6 可用于預測 AP 的預后（包括腎功能損害）[17]。LCN2 主要在各種上皮細胞中表達，當腎小管上皮細胞受損時 LCN2 的表達增高，其水平增高為腎臟損傷提供直接證據，因此理論上對腎臟損害的靈敏度和特異度高于一般炎癥反應標志物，有學者認為 LCN2 是腎臟受損的特異性指標，被稱為腎臟的“肌鈣蛋白”[18]。本研究還發現盡管 AKI 組入院時肌酐及血尿素氮水平明顯高于非 AKI 組，但肌酐和血尿素氮與 LCN2 水平無相關性，LCN2 主要反映上皮細胞損傷及炎癥反應水平，而肌酐和血尿素氮反映的是腎臟排泄功能，在疾病早期即使已發生腎臟受損，肌酐和血尿素氮與 LCN2 水平并不一致。這可能是本研究中 LCN2 與肌酐和血尿素氮無相關關系的原因。
目前診斷 AKI 是通過尿量（少尿或無尿）、血清肌酐濃度或 48 h 上升幅度，這些指標不但受多種因素干擾，而且是 AKI 的結果而不是原因，因此不能早期反映 AKI[19]。本研究所有生化指標均為入院時檢測，AKI 組和非 AKI 組入院時肌酐和血尿素氮差異均有統計學意義，但此時的檢測結果對預測是否發生 AKI 是不足的。我們的診斷性試驗說明入院時肌酐不是預測 AKI 的可靠指標。因此臨床上需要特異性更高的腎臟損傷標志物及時對 AP 尤其是 SAP 的腎臟并發癥作出評估。本研究顯示，血清 PCT、CRP、IL-6、LCN2 預測 AKI 的 ROC 曲線有統計學意義，但其中以 LCN2 最為理想，其曲線下面積為 0.844，明顯高于血清 PCT、CRP、IL-6。雖然這 3 項指標的 ROC 曲線有統計學意義，但診斷效能不足。一項大樣本的研究顯示，入院時血清 CRP 水平預測死亡和 SAP 的 ROC 曲線下面積分別 0.668 和 0.681[16]，說明 CRP 這類非特異性炎癥介質對 AKI 的診斷的準確性是不足的。本研究顯示以血清 LCN2≥210.2 ng/mL 為診斷臨界值，靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為 81.3%、81.4%、85.1% 和 89.3%。這意味著對于血清 LCN2<210.2 ng/mL 的 AP 患者，可以認為并發 AKI 的可能性較低。LCN2 除了主要由上皮細胞分泌之外，仍有部分來源于活化的中性粒細胞或其他組織。AP 患者機體一系列復雜病理生理改變，炎癥反應、氧化應激、代謝異常、血流動力學紊亂、多器官受損等諸多因素參與，可導致多系統上皮細胞受累。雖然 AKI 時腎小管上皮細胞受損分泌大量 LCN2 并使其水平增高，AP 合并系統性損害可以使腎臟以外的上皮細胞分泌增加，從而影響其對 AP 患者 AKI 診斷的準確性[1]。Jonsson 等[11]對因感染入住重癥監護病房的患者進行研究，結果顯示 LCN2 的水平與細菌感染相關，但與是否合并 AKI 無明確相關性，說明使用該指標判斷 AKI 不適用于臨床所有情況。因為 AP 的發病機制是消化酶引起的自身機體損傷，感染并不是始動因素，因此本研究結果與其他非感染性疾病的研究結果一致[10]。
本研究的不足之處在于：① 患者發病至第 1 次采血的時間不統一，勢必影響結果；② LCN2 是與上皮細胞和活化的嗜中性粒細胞相關的蛋白質，合并全身炎癥反應和感染等因素可能影響其結果[20]，由于臨床判斷的復雜性本研究未能將合并感染的 AP 患者剔除。
綜上所述，AP 合并 AKI 患者血清 LCN2 水平明顯增高，血清 LCN2 水平與炎癥反應水平呈正相關，血清 LCN2 水平可作為診斷 AP 患者并發 AKI 的可靠參照指標。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胰腺消化酶引起的自身可逆性炎癥，年發病率為（4.9～35.0）/10 萬，其中約 1/4 發展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）而出現危及生命的并發癥，病死率在 5% 以上[1]。AP 患者由于缺氧、炎癥反應對腎臟微循環的損害、腹筋膜室綜合征導致腎灌注降低、內毒素及活性氧基對腎臟損害等多種原因，常常并發急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。在 SAP 中超過半數患者合并 AKI[2]，AKI 一旦出現即嚴重影響預后。因此及早預防和發現 AKI 是降低死亡率的重要環節。目前 AKI 的診斷依據尿量和血清肌酐、尿素氮水平，這些指標異常提示 AKI 已經發生；一些用于早期診斷 AKI 的蛋白分子如胱抑素-C、腎臟損傷分子-1、白細胞介素（interleukin，IL）-18 等雖然有一定的臨床價值，但總體而言特異性不盡如人意，研究顯示其診斷或預測 AKI 的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）小于 0.8[3-8]。因此臨床上需要特異性強的生物標志物用于早期診斷 AKI。脂質運載蛋白-2（lipocalin-2，LCN2）是一種共價結合于白明膠酶的多肽，廣泛分布于人體肺、肝、腎臟等，最初于活化的中性粒細胞中被發現，在缺血、缺氧、應激、損傷等條件下可由腎小管上皮細胞分泌，因此 LCN2 被認為是腎臟損傷的敏感標志物。已有研究顯示血清 LCN2 水平對判斷腎移植后 AKI、心臟外科術后合并 AKI 或重癥監護病房患者合并 AKI 均有重要的參考價值[9-11]。研究顯示血清 LCN2 水平與 AP 的嚴重程度及多器官功能衰竭具有相關性[1]。由于 AKI 是 AP 常見并發癥，因此我們假設血清 LCN2 水平可能成為 AP 患者并發 AKI 的預測指標。本研究旨在分析 AP 患者血清 LCN2 與 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6 等炎癥因子的關系以及探討 LCN2 對 AP 患者 1 周內并發 AKI 的預測價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入 2016 年 6 月—2018 年 6 月巴中市中醫院收治的 AP 患者 91 例。根據文獻，LCN2 預測重癥患者 AKI 的靈敏度和特異度分別為 76.7% 和 78.9%[10]，容許誤差均為 10%，雙側檢驗 α=0.05，采用公式 計算樣本量分別為 69 例和 64 例。納入標準：確診 AP 的患者。排除標準：① 入院時嚴重循環衰竭，需要血管活性藥物維持；② 入院時已確診發生 AKI；③ 合并慢性肝腎功能異常、心功能不全或慢性肺部疾病；④ 合并免疫系統疾病；⑤ 合并惡性腫瘤性疾病。AP 的診斷依據中華醫學會 2014 年《急性胰腺炎診治指南》[12]，簡述如下：① 與 AP 相符合的腹痛；② 血清淀粉酶高于正常上限值 3 倍；③ CT 檢查符合 AP 的影像學改變。AP 的嚴重程度分級參照指南[12]，本研究將中重癥 AP 和 SAP 統稱為 SAP。AKI 的診斷參照 2012 年改善全球腎臟病預后組織標準[13]。本研究通過巴中市中醫院醫學倫理委員會批準（審查號：20160013）。所有研究對象知情同意并由患者本人或其法定代理人簽署知情同意書。
1.2 標本采集及檢測
1.2.1 血常規及生化檢查
入院時采靜脈血標本保存及送檢。血常規及生化檢查包括白細胞計數、血小板計數、血淀粉酶、血糖、血鈣、血清白蛋白、CRP、血尿素氮、肌酐、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等在巴中市中醫院檢驗科完成。
1.2.2 血清 LCN2 及 IL-6 的檢測
入院時采靜脈血 5 mL 置于肝素抗凝管內，–4℃ 保存。血清 LCN2 和 IL-6 的檢測采用酶聯免疫吸附測定法，試劑盒購于武漢博士德公司，均遵照試劑盒說明書進行實驗操作。根據所測標本的吸光度值計算出各標本相應的 LCN2 和 IL-6 濃度。
1.3 AKI的監測
入院后所有患者均按 2014 年《急性胰腺炎診治指南》[12]治療，入院即監測每小時尿量，每日監測血肌酐。入院 1 周內任意時間出現尿量<0.5 mL/（kg·h），持續 6 h，或 48 h 內血肌酐上升≥26.5 μmol/L 定義為 AKI。
1.4 統計學方法
統計分析使用 SPSS 17.0 軟件。正態分布計量資料用均數±標準差表示，兩組均數比較用兩樣本 t 檢驗（方差不齊時用 t’ 檢驗）；非正態分布計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組分布比較用 Mann-Whitney 秩和檢驗。對血清 LCN2 與各檢測值的相關性行 Pearson 相關分析。采用多重線性回歸分析與血清 LCN2 水平有關的因素。采用 ROC 曲線評價血清 LCN2 濃度預測 AKI 的價值。各指標預測 AKI 的曲線下面積比較用 Delong 檢驗，使用 MedCalc 軟件計算。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 AP 患者 91 例，其中男 53 例，女 38 例；年齡（59±10）歲；SAP 37 例，占 40.7%；病因構成中，膽道結石 24 例，高脂血癥 30 例，暴飲暴食 10 例，其他原因 27 例。入院 1 周內共發生 AKI 29 例，占 31.9%。
2.2 AKI組和非AKI組各臨床資料的比較
兩組在性別、年齡、合并癥、誘因、白細胞計數、中性粒細胞絕對值、血小板計數、血淀粉酶、血糖、白蛋白方面差異無統計學意義（P>0.05）。與非 AKI 組比較，AKI 組住院時間明顯增加，SAP 的比例增加，血清 CRP、PCT、血尿素氮、肌酐、IL-6 和 LCN2 明顯增高，血鈣水平明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
AKI 組和非 AKI 組各臨床參數的比較
2.3 非SAP組和SAP組炎癥標志物水平的比較
與非 SAP 組比較，SAP 組 PCT、IL-6、LCN2 水平明顯增高，差異有統計學意義（P<0.05）；白細胞計數和 CRP 水平組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
非 SAP 組和 SAP 組炎癥標志物水平的比較
2.4 血清LCN2與各炎癥標志物的關系
Pearson 相關分析顯示，血清 LCN2 與血鈣、白細胞計數、肌酐、血尿素氮無直線相關性（P>0.05），與 CRP、IL-6 及 PCT 呈正相關（r=0.694，P<0.001；r=0.762，P<0.001；r=0.555，P<0.001），見圖 1。AKI 組中入院至確診 AKI 的時間為（31.2±6.8）h，其與血清 LCN2 的相關性無統計學意義（P=0.083）。以 LCN2 為因變量，以炎癥標志物（白細胞計數、血鈣、肌酐、IL-6、PCT 等為自變量，多重線性回歸分析示 CRP、IL-6 及 PCT 是 LCN2 的獨立影響因素（P<0.05），見表 3。
圖1
血清LCN2與各指標的相關分析散點圖
a～h. 分別為 LCN2 與血鈣、血肌酐、白細胞計數、CRP、IL-6、PCT、血尿素氮及入院至診斷 AKI 時間的散點圖
表3
LCN2 相關因素的多重線性回歸分析
2.5 血清肌酐、血鈣、PCT、CRP、IL-6及LCN2濃度預測AKI的ROC分析結果
血清 PCT、CRP、IL-6、LCN2 預測 AKI 的 ROC 曲線有統計學意義（P<0.05），曲線下面積分別為 0.653、0.689、0.679 和 0.844，而血清肌酐、血鈣預測 AKI 的 ROC 曲線無統計學意義（P>0.05），見表 4、圖 2。Delong 檢驗顯示 LCN2 預測 AKI 的曲線下面積與血清 PCT、CRP、IL-6 差異有統計學意義（P<0.01）。根據 Youden 指數的最大值選取截斷值為 210.2 ng/mL，預測 AKI 的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為 81.3%、81.4%、85.1% 和 89.3%。
圖2
各指標預測 AKI 的 ROC 分析
表4
血清肌酐、血鈣、PCT、CRP、IL-6 及 LCN2 濃度預測 AKI 的 ROC 分析結果
3 討論
AP 是臨床上常見的急危重癥，容易導致器官衰竭，SAP 發生率及死亡率高，而且呈逐漸上升趨勢[2, 14]。本研究顯示，本組共 91 例 AP 患者中 SAP 發生率為 31.9%，高于 Park 等[15]的報道，是由于本研究納入對象均為需要住院的患者，且相當部分來源于重癥監護病房。這同時說明 AKI 是 AP 的常見并發癥。AKI 被認為是 AP 發生多器官功能障礙綜合征的始動因素，其發生提示預后不良。本研究中，AKI 組在住院時間和 SAP 的比例等方面明顯增高，說明 AKI 既是影響 AP 患者的預后因素，同時也可以是 SAP 的表現。
為了探討血清 LCN2 對 AP 并發 AKI 的預測價值，本研究首先將入院時已經發生 AKI 的患者剔除，所有血常規、生化指標均為 AKI 發生前的水平，由此保證本研究的科學性。本研究對 AKI 和非 AKI 入院時臨床參數進行了比較，結果顯示 AKI 組血清 CRP、PCT、IL-6 和 LCN2 明顯增高，說明炎癥反應可能是誘發 AKI 的一種機制。為了分析 LCN2 與炎癥水平的相關性，我們將兩組中有統計學差異的實驗室指標與血清 LCN2 的關系作了相關分析及多重線性回歸分析，同時因白細胞計數是炎癥反應的一項基本指標[16]，雖然在 AKI 組和非 AKI 組中差異無統計學意義，我們也將其納入分析。結果顯示 CRP、IL-6 及 PCT 與 LCN2 水平呈正相關，是 LCN2 的獨立影響因素。CRP、PCT 和 IL-6 是常用的炎癥反應評價指標，在全身炎癥反應時明顯增高。研究顯示 IL-6 可用于預測 AP 的預后（包括腎功能損害）[17]。LCN2 主要在各種上皮細胞中表達，當腎小管上皮細胞受損時 LCN2 的表達增高，其水平增高為腎臟損傷提供直接證據，因此理論上對腎臟損害的靈敏度和特異度高于一般炎癥反應標志物，有學者認為 LCN2 是腎臟受損的特異性指標，被稱為腎臟的“肌鈣蛋白”[18]。本研究還發現盡管 AKI 組入院時肌酐及血尿素氮水平明顯高于非 AKI 組，但肌酐和血尿素氮與 LCN2 水平無相關性，LCN2 主要反映上皮細胞損傷及炎癥反應水平，而肌酐和血尿素氮反映的是腎臟排泄功能，在疾病早期即使已發生腎臟受損，肌酐和血尿素氮與 LCN2 水平并不一致。這可能是本研究中 LCN2 與肌酐和血尿素氮無相關關系的原因。
目前診斷 AKI 是通過尿量（少尿或無尿）、血清肌酐濃度或 48 h 上升幅度，這些指標不但受多種因素干擾，而且是 AKI 的結果而不是原因，因此不能早期反映 AKI[19]。本研究所有生化指標均為入院時檢測，AKI 組和非 AKI 組入院時肌酐和血尿素氮差異均有統計學意義，但此時的檢測結果對預測是否發生 AKI 是不足的。我們的診斷性試驗說明入院時肌酐不是預測 AKI 的可靠指標。因此臨床上需要特異性更高的腎臟損傷標志物及時對 AP 尤其是 SAP 的腎臟并發癥作出評估。本研究顯示，血清 PCT、CRP、IL-6、LCN2 預測 AKI 的 ROC 曲線有統計學意義，但其中以 LCN2 最為理想，其曲線下面積為 0.844，明顯高于血清 PCT、CRP、IL-6。雖然這 3 項指標的 ROC 曲線有統計學意義，但診斷效能不足。一項大樣本的研究顯示，入院時血清 CRP 水平預測死亡和 SAP 的 ROC 曲線下面積分別 0.668 和 0.681[16]，說明 CRP 這類非特異性炎癥介質對 AKI 的診斷的準確性是不足的。本研究顯示以血清 LCN2≥210.2 ng/mL 為診斷臨界值，靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為 81.3%、81.4%、85.1% 和 89.3%。這意味著對于血清 LCN2<210.2 ng/mL 的 AP 患者，可以認為并發 AKI 的可能性較低。LCN2 除了主要由上皮細胞分泌之外，仍有部分來源于活化的中性粒細胞或其他組織。AP 患者機體一系列復雜病理生理改變，炎癥反應、氧化應激、代謝異常、血流動力學紊亂、多器官受損等諸多因素參與，可導致多系統上皮細胞受累。雖然 AKI 時腎小管上皮細胞受損分泌大量 LCN2 并使其水平增高，AP 合并系統性損害可以使腎臟以外的上皮細胞分泌增加，從而影響其對 AP 患者 AKI 診斷的準確性[1]。Jonsson 等[11]對因感染入住重癥監護病房的患者進行研究，結果顯示 LCN2 的水平與細菌感染相關，但與是否合并 AKI 無明確相關性，說明使用該指標判斷 AKI 不適用于臨床所有情況。因為 AP 的發病機制是消化酶引起的自身機體損傷，感染并不是始動因素，因此本研究結果與其他非感染性疾病的研究結果一致[10]。
本研究的不足之處在于：① 患者發病至第 1 次采血的時間不統一，勢必影響結果；② LCN2 是與上皮細胞和活化的嗜中性粒細胞相關的蛋白質，合并全身炎癥反應和感染等因素可能影響其結果[20]，由于臨床判斷的復雜性本研究未能將合并感染的 AP 患者剔除。
綜上所述，AP 合并 AKI 患者血清 LCN2 水平明顯增高，血清 LCN2 水平與炎癥反應水平呈正相關，血清 LCN2 水平可作為診斷 AP 患者并發 AKI 的可靠參照指標。
