病例介紹　患者，男，52 歲，因“發現左肺占位 1 個月余”于 2019 年 6 月就診于四川大學華西醫院。入院體格檢查：體溫 36.5℃，脈搏 101 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 142/111 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），胸部 CT 提示左肺內及左側胸膜下見多個大小不等軟組織密度結節影，肺門、縱隔及心膈角淋巴結增多增大，左側胸腔少量積液（圖 1）。腹部 CT、頭部 MRI、骨掃描未見腫瘤轉移征象。左側胸膜活組織檢查示惡性腫瘤，免疫組織化學檢查示甲狀腺轉錄因子 1（+）、新天門冬氨酸蛋白酶 A（+）、程序性死亡配體-1（+，90%），支持肺腺癌累及。診斷考慮左肺腺癌伴雙側肺門、縱隔、心膈角淋巴結、左肺內、左側胸膜轉移（臨床 T4N3M1a Ⅳ期），體能狀況評分為 1 分。組織二代測序檢測示：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑錯義突變，腫瘤突變負荷為 0.8 個突變/百萬堿基。患者自 2019 年 6 月 29 日開始行第 1 周期培美曲塞聯合卡鉑化學治療聯合帕博利珠單抗免疫治療。

圖1 患者治療前基線與 2 個周期帕博利珠單抗治療后腫瘤 CT 對比圖

a～d. 治療前；e～h. 2 個周期帕博利珠單抗治療后。e 與 a 相比，CT 肺窗左肺病灶治療后明顯縮小；f 與 b 相比，胸腔積液明顯減少；g 與 c 相比，左側胸膜結節明顯縮小；h 與 d 相比，縱隔淋巴結稍有縮小

圖選項

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治療結束后 2 周，患者自覺胸悶、氣緊癥狀明顯，未訴其他不適，當地醫院復查胸部 CT 提示左肺大量胸腔積液，左肺組織被完全壓縮（圖 2）。行急診胸腔穿刺引流，引流出清亮胸水約 3 000 mL。患者治療 1 個周期后出現大量胸腔積液，腫瘤進展、免疫反應及病原菌感染均不能排除。完善血液常規及生化提示白蛋白正常、炎性因子未見明顯升高表現，胸水常規及生化提示漏出液，未見膿細胞及有核細胞，涂片未查見抗酸桿菌。2 次胸水涂片細胞學均查見大量淋巴細胞、中性粒細胞及少許間皮細胞，未查見腫瘤細胞（圖 3）。考慮患者基線基因狀態無腫瘤超進展相關的分子標志物，同時癌胚抗原較基線明顯下降（從 134 ng/mL 下降至 57.8 ng/mL），病理學不支持胸腔廣泛進展表現，帕博利珠單抗暫無胸腔積液副反應的報道，綜合考慮患者為免疫治療假性進展可能性大，與患者充分溝通后，于 2019 年 7 月 31 日行第 2 周期化學治療聯合免疫治療。

圖2 患者首次帕博利珠單抗治療后 2 周 CT 圖像

a. CT 肺窗圖像；b. CT 縱隔窗圖像

圖選項

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圖3 患者 2 次胸水涂片細胞學（蘇木精-伊紅染色　×200）　

a、b. 2 次胸水涂片細胞學檢查均提示大量炎性細胞背景中有少許間皮細胞

圖選項

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之后多次復查彩色多普勒超聲均未見胸腔積液增多表現。治療 2 個周期后復查胸部 CT 提示左肺病灶、縱隔淋巴結及胸膜結節縮小，左側胸腔積液減少（圖 1）。癌胚抗原持續下降（ 從 57.8 ng/mL 下降至 49.85 ng/mL）。療效評價為部分緩解，繼續原方案治療。

討論　隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）藥物的研究及臨床運用，抗腫瘤治療進入了全新的階段。KEYNOTE-001 研究中初治晚期非小細胞肺癌 5 年總生存率高達 23.2%，數據的公布顛覆了傳統觀點對晚期肺癌的認識^[1]。但隨之而來的關于免疫治療的困惑也越來越多，“假性進展”即為其中之一。假性進展是指治療后腫瘤負荷增大或出現新病灶，但患者仍可獲益，甚至達到腫瘤客觀緩解。最早 Kelly 等^[2]發現一例腎癌腦轉移患者接受舒尼替尼及全腦放射治療后頭部病灶長大，繼續用藥后病灶縮小，從而提出這一概念。隨著 ICI 的研究與運用，假性進展這一名詞在抗腫瘤治療中越來越頻繁出現，如何識別及處理假性進展，成為免疫治療的一大挑戰。目前應用較成熟的靶向作用于細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4、程序性死亡受體-1 或程序性死亡配體-1 的 ICI 藥物，其主要作用原理是通過對 T 淋巴細胞免疫抑制信號的解除，激活腫瘤患者的自身免疫系統來達到殺滅腫瘤細胞的目的^[3]。激活免疫的過程中，由于免疫反應引起影像學上腫瘤體積增大、新病灶形成等類似腫瘤進展表現，而活檢證實為壞死或炎性細胞浸潤，隨后腫瘤負荷減輕，這一現象被研究者定義為免疫治療的假性進展^[4]。

根據目前報道，非小細胞肺癌中免疫治療假性進展發生率為 0.6%～5.8%^[5]，常見的臨床表現有肺部原發灶的長大或新病灶的出現^[6]。罕見的幾例報道提示免疫治療期間短期內出現大量漿膜腔積液，病理學以炎性細胞浸潤為表現，患者全身狀態無明顯惡化表現，排除炎癥或低蛋白血癥等繼發性漿膜腔積液，繼續治療后漿膜腔積液得到控制，被證實為假性進展的一種表現^[7-8]。有研究認為惡性胸腔積液中高表達轉化生長因子-β 可能會增加程序性死亡配體-1 的表達^[9]，這可能是胸膜腔內出現更強的免疫反應從而出現無菌性炎性病變的原因。經臨床分析，本患者無免疫治療負向基因，胸腔積液病理以炎性細胞浸潤為主，相關檢查排除繼發性胸腔積液可能，以及無全身癥狀惡化表現，考慮患者為假性進展，并在后續治療中得到驗證。

抗腫瘤治療過程中，識別腫瘤進展并及時調整治療方案是醫療決策的重點，免疫治療的復雜性加大了這一難度。由于免疫治療中假性進展的發生率不容忽視，實體腫瘤反應評價標準作出了相應的更新，發布了獨特的免疫治療相關實體腫瘤反應評價標準，規定其療效評定需要通過不少于 4 周的連續觀察進行重復確認^[10]。關于如何精確地識別免疫治療中的“真性進展”及“假性進展”的研究已初具雛形，有研究提示可以通過血液中循環腫瘤 DNA 的檢測及與基線對比，來早期識別無反應者及對疑似患者進行鑒別，但并非所有患者均能在血液中測出循環腫瘤 DNA。因此，存在一定的局限性^[11-12]。另外關于正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）-CT 在免疫治療過程中的療效評估作用也在進一步研究中，由此衍生了一套針對基于 PET 的實體腫瘤病灶免疫治療的療效評價標準^[13]。

隨著 ICI 藥物在國內上市并大量運用，類似的案例將會越來越多，在輔助檢查無法給出確切的答案時，需要醫生做出準備的臨床判斷，結合本文的個案及既往的報道，我們認為以胸腔積液為假性進展表現可能具備以下特點：① 基線有胸膜惡性病變基礎；② 免疫治療后短時間內大量胸腔積液形成，且可能需要急診處理；③ 胸腔積液病理學多表現為炎性細胞浸潤；④ 繼續治療后胸腔積液穩定或消失；⑤ 患者無明顯全身癥狀惡化表現。上述特點可以在臨床醫生針對類似的患者行治療決策時作為參考。

病例介紹　患者，男，52 歲，因“發現左肺占位 1 個月余”于 2019 年 6 月就診于四川大學華西醫院。入院體格檢查：體溫 36.5℃，脈搏 101 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 142/111 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），胸部 CT 提示左肺內及左側胸膜下見多個大小不等軟組織密度結節影，肺門、縱隔及心膈角淋巴結增多增大，左側胸腔少量積液（圖 1）。腹部 CT、頭部 MRI、骨掃描未見腫瘤轉移征象。左側胸膜活組織檢查示惡性腫瘤，免疫組織化學檢查示甲狀腺轉錄因子 1（+）、新天門冬氨酸蛋白酶 A（+）、程序性死亡配體-1（+，90%），支持肺腺癌累及。診斷考慮左肺腺癌伴雙側肺門、縱隔、心膈角淋巴結、左肺內、左側胸膜轉移（臨床 T4N3M1a Ⅳ期），體能狀況評分為 1 分。組織二代測序檢測示：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑錯義突變，腫瘤突變負荷為 0.8 個突變/百萬堿基。患者自 2019 年 6 月 29 日開始行第 1 周期培美曲塞聯合卡鉑化學治療聯合帕博利珠單抗免疫治療。

圖1 患者治療前基線與 2 個周期帕博利珠單抗治療后腫瘤 CT 對比圖

a～d. 治療前；e～h. 2 個周期帕博利珠單抗治療后。e 與 a 相比，CT 肺窗左肺病灶治療后明顯縮小；f 與 b 相比，胸腔積液明顯減少；g 與 c 相比，左側胸膜結節明顯縮小；h 與 d 相比，縱隔淋巴結稍有縮小

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治療結束后 2 周，患者自覺胸悶、氣緊癥狀明顯，未訴其他不適，當地醫院復查胸部 CT 提示左肺大量胸腔積液，左肺組織被完全壓縮（圖 2）。行急診胸腔穿刺引流，引流出清亮胸水約 3 000 mL。患者治療 1 個周期后出現大量胸腔積液，腫瘤進展、免疫反應及病原菌感染均不能排除。完善血液常規及生化提示白蛋白正常、炎性因子未見明顯升高表現，胸水常規及生化提示漏出液，未見膿細胞及有核細胞，涂片未查見抗酸桿菌。2 次胸水涂片細胞學均查見大量淋巴細胞、中性粒細胞及少許間皮細胞，未查見腫瘤細胞（圖 3）。考慮患者基線基因狀態無腫瘤超進展相關的分子標志物，同時癌胚抗原較基線明顯下降（從 134 ng/mL 下降至 57.8 ng/mL），病理學不支持胸腔廣泛進展表現，帕博利珠單抗暫無胸腔積液副反應的報道，綜合考慮患者為免疫治療假性進展可能性大，與患者充分溝通后，于 2019 年 7 月 31 日行第 2 周期化學治療聯合免疫治療。

圖2 患者首次帕博利珠單抗治療后 2 周 CT 圖像

a. CT 肺窗圖像；b. CT 縱隔窗圖像

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圖3 患者 2 次胸水涂片細胞學（蘇木精-伊紅染色　×200）　

a、b. 2 次胸水涂片細胞學檢查均提示大量炎性細胞背景中有少許間皮細胞

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之后多次復查彩色多普勒超聲均未見胸腔積液增多表現。治療 2 個周期后復查胸部 CT 提示左肺病灶、縱隔淋巴結及胸膜結節縮小，左側胸腔積液減少（圖 1）。癌胚抗原持續下降（ 從 57.8 ng/mL 下降至 49.85 ng/mL）。療效評價為部分緩解，繼續原方案治療。

討論　隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）藥物的研究及臨床運用，抗腫瘤治療進入了全新的階段。KEYNOTE-001 研究中初治晚期非小細胞肺癌 5 年總生存率高達 23.2%，數據的公布顛覆了傳統觀點對晚期肺癌的認識^[1]。但隨之而來的關于免疫治療的困惑也越來越多，“假性進展”即為其中之一。假性進展是指治療后腫瘤負荷增大或出現新病灶，但患者仍可獲益，甚至達到腫瘤客觀緩解。最早 Kelly 等^[2]發現一例腎癌腦轉移患者接受舒尼替尼及全腦放射治療后頭部病灶長大，繼續用藥后病灶縮小，從而提出這一概念。隨著 ICI 的研究與運用，假性進展這一名詞在抗腫瘤治療中越來越頻繁出現，如何識別及處理假性進展，成為免疫治療的一大挑戰。目前應用較成熟的靶向作用于細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4、程序性死亡受體-1 或程序性死亡配體-1 的 ICI 藥物，其主要作用原理是通過對 T 淋巴細胞免疫抑制信號的解除，激活腫瘤患者的自身免疫系統來達到殺滅腫瘤細胞的目的^[3]。激活免疫的過程中，由于免疫反應引起影像學上腫瘤體積增大、新病灶形成等類似腫瘤進展表現，而活檢證實為壞死或炎性細胞浸潤，隨后腫瘤負荷減輕，這一現象被研究者定義為免疫治療的假性進展^[4]。

根據目前報道，非小細胞肺癌中免疫治療假性進展發生率為 0.6%～5.8%^[5]，常見的臨床表現有肺部原發灶的長大或新病灶的出現^[6]。罕見的幾例報道提示免疫治療期間短期內出現大量漿膜腔積液，病理學以炎性細胞浸潤為表現，患者全身狀態無明顯惡化表現，排除炎癥或低蛋白血癥等繼發性漿膜腔積液，繼續治療后漿膜腔積液得到控制，被證實為假性進展的一種表現^[7-8]。有研究認為惡性胸腔積液中高表達轉化生長因子-β 可能會增加程序性死亡配體-1 的表達^[9]，這可能是胸膜腔內出現更強的免疫反應從而出現無菌性炎性病變的原因。經臨床分析，本患者無免疫治療負向基因，胸腔積液病理以炎性細胞浸潤為主，相關檢查排除繼發性胸腔積液可能，以及無全身癥狀惡化表現，考慮患者為假性進展，并在后續治療中得到驗證。

抗腫瘤治療過程中，識別腫瘤進展并及時調整治療方案是醫療決策的重點，免疫治療的復雜性加大了這一難度。由于免疫治療中假性進展的發生率不容忽視，實體腫瘤反應評價標準作出了相應的更新，發布了獨特的免疫治療相關實體腫瘤反應評價標準，規定其療效評定需要通過不少于 4 周的連續觀察進行重復確認^[10]。關于如何精確地識別免疫治療中的“真性進展”及“假性進展”的研究已初具雛形，有研究提示可以通過血液中循環腫瘤 DNA 的檢測及與基線對比，來早期識別無反應者及對疑似患者進行鑒別，但并非所有患者均能在血液中測出循環腫瘤 DNA。因此，存在一定的局限性^[11-12]。另外關于正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）-CT 在免疫治療過程中的療效評估作用也在進一步研究中，由此衍生了一套針對基于 PET 的實體腫瘤病灶免疫治療的療效評價標準^[13]。

隨著 ICI 藥物在國內上市并大量運用，類似的案例將會越來越多，在輔助檢查無法給出確切的答案時，需要醫生做出準備的臨床判斷，結合本文的個案及既往的報道，我們認為以胸腔積液為假性進展表現可能具備以下特點：① 基線有胸膜惡性病變基礎；② 免疫治療后短時間內大量胸腔積液形成，且可能需要急診處理；③ 胸腔積液病理學多表現為炎性細胞浸潤；④ 繼續治療后胸腔積液穩定或消失；⑤ 患者無明顯全身癥狀惡化表現。上述特點可以在臨床醫生針對類似的患者行治療決策時作為參考。