病例介紹　患者，女，81 歲，孕 5 產 2，絕經 32 年。因“發現右附件區占位 1⁺個月”于 2018 年 3 月 5 日入四川大學華西第二醫院。患者于 2018 年 1 月 29 日在四川大學華西醫院檢查發現腫瘤標志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）>1 210.0 ng/mL，腹部彩色多普勒超聲提示：右附件查見 4.0 cm×3.2 cm×3.5 cm 的不均質弱回聲，無腹痛、腹脹、陰道流血等不適，考慮“盆腔惡性腫瘤？”。患者于 2018 年 2 月 6 日行正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）/CT ，結果提示：右側附件區查見大小約 4.7 cm×2.7 cm×3.5 cm 的軟組織腫塊，局部氟-18（fluorine-18，¹⁸F）-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）攝取異常升高，最大標準攝取值（standard uptake value，SUV）為 7.69；左側附件及子宮未見 ¹⁸F-FDG 攝取異常增高；下腔靜脈旁數個淋巴結攝取 ¹⁸F-FDG 異常增高，最大 SUV 為 6.12，體積最大者短徑約 20 mm，考慮右附件腫塊及腹膜后淋巴結病變多系卵巢惡性腫瘤伴淋巴結轉移（圖1）。為求進一步診治，患者于 2018 年 3 月 5 日就診于四川大學華西第二醫院，接受建議入院治療。入院后體格檢查：體溫 36.8℃，脈搏 84 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 136/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。婦科體格檢查：右下腹部觸及一直徑約 4 cm 的實性包塊，邊界欠清，活動度差，質韌硬。腫瘤標志物：AFP 2 594.5 ng/mL，糖類抗原 125、糖類抗原 199、人附睪蛋白 4、癌胚抗原均正常。陰道彩色多普勒超聲提示：右附件區查見大小 4.3 cm×3.4 cm×3.6 cm 的不均質弱回聲，邊界欠清，形態不規則，內探及血流信號。入院后經多學科共同討論后決定：完善術前檢查及準備，無明顯手術禁忌后行探查術。患者于 2018 年 3 月 6 日在全身麻醉下行“腹腔鏡探查術”，術中右附件區查見大小約5 cm×5 cm×4 cm 包塊，質脆，表面見壞死組織，腫物與闌尾、右側盆壁、腸管粘連。切除右側附件取部分組織送冰凍病理檢查結果回示：右附件查見惡性腫瘤，考慮低分化黏液腺癌。患者因年齡大，與患者家屬商量后決定行“腹腔鏡下雙附件切除術+闌尾切除術”，術后病理結果示：（右附件包塊）實為“右輸卵管”肝樣腺癌轉移至“右卵巢”及闌尾系膜（圖2）。免疫組織化學示：AFP（+++）、上皮膜抗原（+++）、胎盤堿性磷酸酶（++）、SALL4（Sal-like protein 4）（+++）、Sox-2（Sry-related hight mobility group box-2）（+）、白細胞分化抗原 15 灶（+）、P53（protein 53）（++）、P16（protein 16）（+++）、Ki67 陽性率約 85%；細胞角蛋白 20（–）、雌激素受體（–）、孕激素受體（–）、WT-1（Wilms tumor 1）（–）、細胞角蛋白 7（–）、melan-A（–）、Podoplanin（–）。該患者術后 2014 版國際婦產科聯盟分期為ⅢB 期，術后先后予脂質體紫杉醇+卡鉑（taxanes + carboplatin，TC）方案周療 3 個療程，因 AFP 下降不滿意，與患者及家屬溝通后換用長春新堿+放線菌素 D+環磷酰胺（vincristine + dactinomycin + cyclophosphamide，VAC）方案化學治療（化療）2 次，AFP 下降仍然不滿意。換用多西他賽+奧沙利鉑+貝伐珠單抗，效果仍欠佳，血清 AFP 波動，盆腹腔 CT 提示病情進展，擬進一步行基因檢測指導治療。2019 年 6 月患者因病情無明顯好轉而轉入四川大學華西醫院，轉院后多次電話隨訪患者，但患者均拒絕進行基因檢測。

圖1 患者術前 PET/CT 圖像

a. 右側附件區查見大小約 4.7 cm×2.7 cm×3.5 cm 的軟組織腫塊，¹⁸F-FDG 攝取異常升高，SUV 為 7.69；b. 下腔靜脈旁數個淋巴結攝取 ¹⁸F-FDG 異常增高，最大 SUV 為 6.12，體積最大者短徑約 20 mm

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圖2 患者術后病理檢查圖像（蘇木精-伊紅染色 ×400）

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討論　胃、肝、肺以及膽囊等均在胚胎發育的過程中從原始前腸衍化而來。部分組織器官很有可能會在分化過程中產生一些異常的現象（如產生 AFP 升高傾向），此類腫瘤通常被稱為肝樣腺癌。而腫瘤內原始多潛能細胞向干細胞分化可能是導致原始前腸衍生器官發生肝樣腺癌的主要因素。肝樣腺癌的發生部位以胃最多，但大腸、肺、胰腺、膽道、十二指腸、膀胱、腎盂、卵巢、輸卵管、子宮內膜等許多內胚層臟器、泌尿生殖器系統臟器也有發生。肝樣腺癌是肝外器官或組織中發生的具有肝細胞樣結構和細胞學特征的腺癌，有明顯的肝樣分化特征。這類患者通常無明顯的臨床癥狀，因此臨床診斷非常困難^[1-3]。多數肝樣腺癌伴有血 AFP 升高，臨床病理特征與肝癌相似^[4-5]。輸卵管肝樣腺癌分化程度低、侵襲能力強，源于肝外，但在病理組織學類型及免疫表型方面類似于肝癌。輸卵管肝樣腺癌十分罕見，目前國內外少有病例報道。

肝樣腺癌組織學的特殊性在于可以對腺癌區和肝樣分化區同時進行觀察和研究，兩者間相互移行過渡。乳頭狀腺癌和管狀腺癌是腺癌最為常見的表現形式，而在細胞性肝癌方面，肝樣分化區和低分化肝細胞性肝癌基本相同^[6]。免疫組織化學證實肝樣分化區表達肝細胞標志物，如肝細胞石蠟單克隆抗體-1（HepPar l）、AFP 等^[7]。本例輸卵管肝樣腺癌患者的病理組織學特點為腫瘤細胞在鏡頭下以小梁狀、片狀以及巢狀的形式排列出來，血竇豐富，排列方式與肝細胞腫瘤類似，含豐富的嗜酸性胞漿，大小均一，可見瘤細胞胞質內外過碘酸希夫反應陽性的玻璃小體和瘤巨細胞及多核瘤細胞。AFP 陽性的免疫表型是輸卵管肝樣腺癌病例的腫瘤組織最為顯著的表現形式。除 AFP 為陽性的表現形式之外，本例患者腫瘤組織中的 SALL-4 也呈陽性，作為生殖細胞腫瘤最為重要且顯著的標志，SALL-4 在肝細胞腫瘤中不表達^[8]。與此同時還有部分實驗結果表明，SALL-4 也在其他部位肝樣腺癌中表達^[9]。由此可見在鑒別輸卵管肝樣腺癌與肝轉移癌的過程中可以將 SALL-4 作為一個重要的鑒別指標。

肝樣腺癌中，肝樣分化細胞通常隱藏在癌組織深處，且僅占其小部分比例，通過組織活檢較難檢出肝樣分化細胞，肝樣腺癌通常是在術后病理學檢查中得到確診。鑒別診斷包括^[10]：①肝外組織原發的低分化癌，在組織學局部區域一般以島狀或者梁狀的形式排列并呈現，但免疫組織化學不表達肝細胞標志物 (如 HepPar l 等)，與此同時該部分患者也不會出現血清 AFP 異常升高的現象；② 原發性肝細胞肝癌向周圍臟器轉移，這種現象較為常見，所以這部分患者的腫瘤常繼發于病毒性肝炎且大多合并肝硬化，所以此類型肝癌來源的確定較為簡單，可以通過實驗室、術中和臨床表現等各種形式體現出來，并且原發性肝細胞肝癌和乳頭狀腺癌、管狀腺癌混合的病理組織學改變十分罕見。

通過血清生化檢測、病理組織學等均能夠診斷出肝樣腺癌。本例患者在免疫組織化學以及病理組織學形態等各個方面均與肝樣腺癌相吻合。血清 AFP 的檢測能夠進一步明確產生 AFP 的肝樣腺癌的診斷結果，但是無法產生 AFP 的肝樣腺癌占到了 20%～30% 的比例，但是只要其他的主要條件與相關條件相吻合也可以確診為肝樣腺癌，這類情況被稱之為 AFP 陰性肝樣癌。本例患者術前伴血清 AFP 升高，結合術后組織病理學及免疫組織化學考慮診斷輸卵管肝樣腺癌。

肝樣腺癌目前尚無有效的治療策略，腫瘤根治術依然是首選。有文獻報道稱，通過給予腫瘤細胞減滅術，之后予卵巢癌常規的化療方案紫杉醇聯合鉑類，部分卵巢肝樣腺癌患者的病情可以得到很好的控制，但是有試驗表明化療雖然可以對少部分患者起到積極的作用，多數患者仍然沒有明顯的療效^[11]。在針對卵巢肝樣腺癌患者術后的治療方面，Pandey 等^[12]應用了肝細胞腫瘤的化療藥物索拉非尼，從結果來看療效十分顯著，值得推廣。迄今為止國內外罕見有原發性輸卵管肝樣腺癌的病例報道，尚未篩選出此類腫瘤最佳的治療方案，根據世界衛生組織制定的女性生殖器腫瘤組織學分類（2014 版）^[13]，本例病例歸為上皮性腫瘤，術后給予上皮性輸卵管癌一線化療方案紫杉醇聯合鉑類，后陸續更換了多種二線化療方案，均未取得好的療效。患者血清 AFP 及盆腹腔 CT 提示疾病進展，擬進一步行基因檢測指導治療。但患者之后轉院且拒絕進行基因檢測。若條件允許，這類患者治療效果欠佳時行基因檢測指導治療或許會有幫助。

總之，輸卵管肝樣腺癌臨床上比較罕見，臨床癥狀和體征表現不典型，以術后病理組織學檢查結果為確診依據。臨床上對存在附件包塊且 AFP 升高的婦女需要考慮輸卵管肝樣腺癌的可能。目前輸卵管肝樣腺癌的治療參照上皮性卵巢癌的治療方案，具體有效治療方案尚需要更多的研究來進一步探討。

病例介紹　患者，女，81 歲，孕 5 產 2，絕經 32 年。因“發現右附件區占位 1⁺個月”于 2018 年 3 月 5 日入四川大學華西第二醫院。患者于 2018 年 1 月 29 日在四川大學華西醫院檢查發現腫瘤標志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）>1 210.0 ng/mL，腹部彩色多普勒超聲提示：右附件查見 4.0 cm×3.2 cm×3.5 cm 的不均質弱回聲，無腹痛、腹脹、陰道流血等不適，考慮“盆腔惡性腫瘤？”。患者于 2018 年 2 月 6 日行正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）/CT ，結果提示：右側附件區查見大小約 4.7 cm×2.7 cm×3.5 cm 的軟組織腫塊，局部氟-18（fluorine-18，¹⁸F）-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）攝取異常升高，最大標準攝取值（standard uptake value，SUV）為 7.69；左側附件及子宮未見 ¹⁸F-FDG 攝取異常增高；下腔靜脈旁數個淋巴結攝取 ¹⁸F-FDG 異常增高，最大 SUV 為 6.12，體積最大者短徑約 20 mm，考慮右附件腫塊及腹膜后淋巴結病變多系卵巢惡性腫瘤伴淋巴結轉移（圖1）。為求進一步診治，患者于 2018 年 3 月 5 日就診于四川大學華西第二醫院，接受建議入院治療。入院后體格檢查：體溫 36.8℃，脈搏 84 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 136/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。婦科體格檢查：右下腹部觸及一直徑約 4 cm 的實性包塊，邊界欠清，活動度差，質韌硬。腫瘤標志物：AFP 2 594.5 ng/mL，糖類抗原 125、糖類抗原 199、人附睪蛋白 4、癌胚抗原均正常。陰道彩色多普勒超聲提示：右附件區查見大小 4.3 cm×3.4 cm×3.6 cm 的不均質弱回聲，邊界欠清，形態不規則，內探及血流信號。入院后經多學科共同討論后決定：完善術前檢查及準備，無明顯手術禁忌后行探查術。患者于 2018 年 3 月 6 日在全身麻醉下行“腹腔鏡探查術”，術中右附件區查見大小約5 cm×5 cm×4 cm 包塊，質脆，表面見壞死組織，腫物與闌尾、右側盆壁、腸管粘連。切除右側附件取部分組織送冰凍病理檢查結果回示：右附件查見惡性腫瘤，考慮低分化黏液腺癌。患者因年齡大，與患者家屬商量后決定行“腹腔鏡下雙附件切除術+闌尾切除術”，術后病理結果示：（右附件包塊）實為“右輸卵管”肝樣腺癌轉移至“右卵巢”及闌尾系膜（圖2）。免疫組織化學示：AFP（+++）、上皮膜抗原（+++）、胎盤堿性磷酸酶（++）、SALL4（Sal-like protein 4）（+++）、Sox-2（Sry-related hight mobility group box-2）（+）、白細胞分化抗原 15 灶（+）、P53（protein 53）（++）、P16（protein 16）（+++）、Ki67 陽性率約 85%；細胞角蛋白 20（–）、雌激素受體（–）、孕激素受體（–）、WT-1（Wilms tumor 1）（–）、細胞角蛋白 7（–）、melan-A（–）、Podoplanin（–）。該患者術后 2014 版國際婦產科聯盟分期為ⅢB 期，術后先后予脂質體紫杉醇+卡鉑（taxanes + carboplatin，TC）方案周療 3 個療程，因 AFP 下降不滿意，與患者及家屬溝通后換用長春新堿+放線菌素 D+環磷酰胺（vincristine + dactinomycin + cyclophosphamide，VAC）方案化學治療（化療）2 次，AFP 下降仍然不滿意。換用多西他賽+奧沙利鉑+貝伐珠單抗，效果仍欠佳，血清 AFP 波動，盆腹腔 CT 提示病情進展，擬進一步行基因檢測指導治療。2019 年 6 月患者因病情無明顯好轉而轉入四川大學華西醫院，轉院后多次電話隨訪患者，但患者均拒絕進行基因檢測。

圖1 患者術前 PET/CT 圖像

a. 右側附件區查見大小約 4.7 cm×2.7 cm×3.5 cm 的軟組織腫塊，¹⁸F-FDG 攝取異常升高，SUV 為 7.69；b. 下腔靜脈旁數個淋巴結攝取 ¹⁸F-FDG 異常增高，最大 SUV 為 6.12，體積最大者短徑約 20 mm

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圖2 患者術后病理檢查圖像（蘇木精-伊紅染色 ×400）

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討論　胃、肝、肺以及膽囊等均在胚胎發育的過程中從原始前腸衍化而來。部分組織器官很有可能會在分化過程中產生一些異常的現象（如產生 AFP 升高傾向），此類腫瘤通常被稱為肝樣腺癌。而腫瘤內原始多潛能細胞向干細胞分化可能是導致原始前腸衍生器官發生肝樣腺癌的主要因素。肝樣腺癌的發生部位以胃最多，但大腸、肺、胰腺、膽道、十二指腸、膀胱、腎盂、卵巢、輸卵管、子宮內膜等許多內胚層臟器、泌尿生殖器系統臟器也有發生。肝樣腺癌是肝外器官或組織中發生的具有肝細胞樣結構和細胞學特征的腺癌，有明顯的肝樣分化特征。這類患者通常無明顯的臨床癥狀，因此臨床診斷非常困難^[1-3]。多數肝樣腺癌伴有血 AFP 升高，臨床病理特征與肝癌相似^[4-5]。輸卵管肝樣腺癌分化程度低、侵襲能力強，源于肝外，但在病理組織學類型及免疫表型方面類似于肝癌。輸卵管肝樣腺癌十分罕見，目前國內外少有病例報道。

肝樣腺癌組織學的特殊性在于可以對腺癌區和肝樣分化區同時進行觀察和研究，兩者間相互移行過渡。乳頭狀腺癌和管狀腺癌是腺癌最為常見的表現形式，而在細胞性肝癌方面，肝樣分化區和低分化肝細胞性肝癌基本相同^[6]。免疫組織化學證實肝樣分化區表達肝細胞標志物，如肝細胞石蠟單克隆抗體-1（HepPar l）、AFP 等^[7]。本例輸卵管肝樣腺癌患者的病理組織學特點為腫瘤細胞在鏡頭下以小梁狀、片狀以及巢狀的形式排列出來，血竇豐富，排列方式與肝細胞腫瘤類似，含豐富的嗜酸性胞漿，大小均一，可見瘤細胞胞質內外過碘酸希夫反應陽性的玻璃小體和瘤巨細胞及多核瘤細胞。AFP 陽性的免疫表型是輸卵管肝樣腺癌病例的腫瘤組織最為顯著的表現形式。除 AFP 為陽性的表現形式之外，本例患者腫瘤組織中的 SALL-4 也呈陽性，作為生殖細胞腫瘤最為重要且顯著的標志，SALL-4 在肝細胞腫瘤中不表達^[8]。與此同時還有部分實驗結果表明，SALL-4 也在其他部位肝樣腺癌中表達^[9]。由此可見在鑒別輸卵管肝樣腺癌與肝轉移癌的過程中可以將 SALL-4 作為一個重要的鑒別指標。

肝樣腺癌中，肝樣分化細胞通常隱藏在癌組織深處，且僅占其小部分比例，通過組織活檢較難檢出肝樣分化細胞，肝樣腺癌通常是在術后病理學檢查中得到確診。鑒別診斷包括^[10]：①肝外組織原發的低分化癌，在組織學局部區域一般以島狀或者梁狀的形式排列并呈現，但免疫組織化學不表達肝細胞標志物 (如 HepPar l 等)，與此同時該部分患者也不會出現血清 AFP 異常升高的現象；② 原發性肝細胞肝癌向周圍臟器轉移，這種現象較為常見，所以這部分患者的腫瘤常繼發于病毒性肝炎且大多合并肝硬化，所以此類型肝癌來源的確定較為簡單，可以通過實驗室、術中和臨床表現等各種形式體現出來，并且原發性肝細胞肝癌和乳頭狀腺癌、管狀腺癌混合的病理組織學改變十分罕見。

通過血清生化檢測、病理組織學等均能夠診斷出肝樣腺癌。本例患者在免疫組織化學以及病理組織學形態等各個方面均與肝樣腺癌相吻合。血清 AFP 的檢測能夠進一步明確產生 AFP 的肝樣腺癌的診斷結果，但是無法產生 AFP 的肝樣腺癌占到了 20%～30% 的比例，但是只要其他的主要條件與相關條件相吻合也可以確診為肝樣腺癌，這類情況被稱之為 AFP 陰性肝樣癌。本例患者術前伴血清 AFP 升高，結合術后組織病理學及免疫組織化學考慮診斷輸卵管肝樣腺癌。

肝樣腺癌目前尚無有效的治療策略，腫瘤根治術依然是首選。有文獻報道稱，通過給予腫瘤細胞減滅術，之后予卵巢癌常規的化療方案紫杉醇聯合鉑類，部分卵巢肝樣腺癌患者的病情可以得到很好的控制，但是有試驗表明化療雖然可以對少部分患者起到積極的作用，多數患者仍然沒有明顯的療效^[11]。在針對卵巢肝樣腺癌患者術后的治療方面，Pandey 等^[12]應用了肝細胞腫瘤的化療藥物索拉非尼，從結果來看療效十分顯著，值得推廣。迄今為止國內外罕見有原發性輸卵管肝樣腺癌的病例報道，尚未篩選出此類腫瘤最佳的治療方案，根據世界衛生組織制定的女性生殖器腫瘤組織學分類（2014 版）^[13]，本例病例歸為上皮性腫瘤，術后給予上皮性輸卵管癌一線化療方案紫杉醇聯合鉑類，后陸續更換了多種二線化療方案，均未取得好的療效。患者血清 AFP 及盆腹腔 CT 提示疾病進展，擬進一步行基因檢測指導治療。但患者之后轉院且拒絕進行基因檢測。若條件允許，這類患者治療效果欠佳時行基因檢測指導治療或許會有幫助。

總之，輸卵管肝樣腺癌臨床上比較罕見，臨床癥狀和體征表現不典型，以術后病理組織學檢查結果為確診依據。臨床上對存在附件包塊且 AFP 升高的婦女需要考慮輸卵管肝樣腺癌的可能。目前輸卵管肝樣腺癌的治療參照上皮性卵巢癌的治療方案，具體有效治療方案尚需要更多的研究來進一步探討。