高級別膠質瘤是最常見的惡性原發性中樞神經系統腫瘤，惡性程度高，最大范圍安全切除腫瘤為原則的手術聯合放射治療和化學治療是目前的主要治療手段，該治療模式僅能延緩高級別膠質瘤的進程，幾乎所有患者最終會出現疾病進展或復發。隨著分子生物學、免疫學及基因組學的發展，人們對其發病機制有了更深的認識，靶向治療、免疫治療等內科綜合治療有望成為高級別膠質瘤極具潛力的治療方式。該文就初發及復發高級別膠質瘤的內科治療現狀和高級別膠質瘤在靶向治療及免疫治療方面的研究進展作一綜述。
引用本文： 曾圓圓, 劉磊. 高級別膠質瘤內科治療現狀及研究進展. 華西醫學, 2019, 34(10): 1184-1191. doi: 10.7507/1002-0179.201908057 復制
膠質瘤主要發生于腦神經膠質組織中，是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤[1]，目前我國的年發病率為（5～8）/10 萬，5 年死亡率在全身腫瘤中位居第三，僅次于胰腺癌和肺癌[2]。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）分級，膠質瘤可分為Ⅰ～Ⅳ級，通常將Ⅰ、Ⅱ級腦膠質瘤歸為低級別腦膠質瘤，Ⅲ、Ⅳ級歸為高級別腦膠質瘤，Ⅲ級腦膠質瘤主要指間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤和間變性少突星形細胞瘤，Ⅳ級腦膠質瘤以膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）為主。與低級別膠質瘤相比，高級別腦膠質瘤具有生長更快、更具侵襲性、好發于老年人的特點[2]。其中，GBM 發病率最高（約占所有膠質瘤的 45%），預后極差[3]，盡管手術聯合放射治療（放療）和化學治療（化療）的綜合治療模式已讓部分高級別膠質瘤獲益，但 GBM 的預后仍不理想，幾乎所有患者會在短期內進展或復發，中位生存時間僅約 15 個月，2 年生存率僅為 26%～33%[4]。近年來，隨著對與膠質瘤發生發展相關的分子機制的深入理解，以及對中樞神經系統和免疫系統的全新認識，膠質瘤的靶向及免疫治療已成為目前臨床研究的熱點，為高級別膠質瘤患者的治療帶來了新的曙光。本文就高級別膠質瘤內科治療的現狀、研究進展及所面臨的挑戰作一綜述。
1 初發高級別膠質瘤的內科治療現狀
最大范圍安全切除腫瘤的手術治療是膠質瘤的首選治療方法，但由于高級別膠質瘤呈侵襲性生長，手術很難做到生物學意義上的完全切除。放療是高級別膠質瘤術后不可或缺的輔助治療手段，可以明顯改善高級別膠質瘤患者術后的生存[5]。
另一方面，術后化療可進一步殺死殘留腫瘤細胞，已成為高級別膠質瘤的重要治療手段之一。Stupp 等[6]進行的一項國際Ⅲ期多中心臨床試驗 EORTC/NCIC，奠定了放療聯合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療在 GBM 術后輔助治療的金標準地位，該研究結果顯示 TMZ 同步放療后繼以 TMZ 化療（STUPP 方案）較單純放療顯著延長了患者的無疾病進展生存期（6.9 vs. 5.0 個月，P<0.001）及中位生存期（14.6 vs. 12.1 個月，P<0.001）。該研究的長期隨訪結果顯示，TMZ 聯合放療組可將 GBM 患者 5 年生存率由 2% 提高至 10%[7]。雖然 TMZ 治療膠質瘤的療效總體上優于以往的化療藥物，但因為中樞神經系統血腦屏障的存在及腫瘤自身誘導的耐藥性，臨床上部分患者使用 TMZ 后獲益仍有限，所以進一步篩選優勢人群，實現個體化精準治療尤為重要。
近年來，隨著基因組測序技術的快速發展，膠質瘤發生、發展所涉及的生物學分子標志物及其信號通路的相關研究[8-10]取得了實質性進展。繼異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變狀態被研究證實與 GBM 患者預后相關[8]后，多個研究相繼發現染色體 1p/19q 聯合缺失狀態、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動子區甲基化、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴增和 EGFRⅢ型突變體（EGFR variant Ⅲ，EGFRvⅢ）重排、磷酸酶和張力蛋白樣同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）基因突變等分子表型對膠質瘤的預后及治療預測起到了較為重要的作用[9-10]。2016 年 WHO 發布的第 4 版《中樞神經系統腫瘤分類標準》[11]首次在組織學分型基礎上增加了分子病理診斷，構建了分子時代中樞神經系統腫瘤診斷的新理念，對指導精準診療具有重大意義。
已有研究證實，MGMT 啟動子甲基化不僅是 GBM 重要的預后因子，同時也是 GBM 患者對烷化劑治療敏感性的重要預測因子，MGMT 啟動子甲基化后可使 MGMT 蛋白的表達減少，從而提高患者對 TMZ 等烷化劑治療的反應[12]。Hegi 等[13]對 EORTC/NCIC 試驗中的患者進行了回顧性分析，結果顯示在 MGMT 甲基化的 GBM 患者中，與單純放療組比較，TMZ 聯合放療組可使 2 年生存率增加 1 倍（46% vs. 23%），且中位生存期明顯延長（21.7 vs. 15.3 個月）；而對于沒有 MGMT 甲基化的 GBM 患者，TMZ 聯合放療較單純放療并未明顯改善患者生存，兩者中位生存期分別為 12.7 個月和 11.8 個月，差異無統計學意義。為了進一步使 MGMT 甲基化 GBM 從烷化劑中盡可能獲益，有一項Ⅲ期隨機對照臨床研究對 TMZ 聯合放療標準方案與 TMZ 加洛莫司汀雙藥聯合放療方案在 MGMT 甲基化 GBM 術后患者中的療效進行了探索，結果顯示，雙藥聯合放療組較 TMZ 聯合放療組總生存期延長（48.1 vs. 31.4 個月），但無進展生存期并未延長（兩組均為 16.7 個月），且發現 3/4 級血液反應及胃腸道反應在雙藥組中發生率更高[14]。雖然該試驗規模較小，但可為 MGMT 甲基化 GBM 實現個體化精準治療提供新的思路，提示年齡小、一般情況良好的患者可能從 TMZ 加洛莫司汀雙藥聯合放療中實現最大獲益。目前，無論 MGMT 狀態如何，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南都建議對于 Karnofsky 體能狀況評分<60 分且年齡<70 歲的患者，放療同步和輔助 TMZ 為 GBM 患者術后首選方案，對于年齡>70 歲的患者可單用 TMZ 輔助治療。
同時，有研究發現，間變性少突膠質細胞瘤患者的預后與 1p/19q 聯合缺失相關，具有 1p/19q 聯合缺失的間變性少突膠質細胞瘤患者的臨床預后顯著好于非 1p/19q 缺失患者[15]。一項大型Ⅲ期臨床試驗對比了放療后聯合 PCV（甲基芐肼、洛莫司汀、長春新堿）方案化療與單純放療在間變性少突膠質細胞瘤患者中的療效，共納入 368 例患者，放療聯合 PCV 化療組較單純放療組總生存期明顯延長（42.3 vs. 30.6 個月），且 80 例 1p/19q 聯合缺失的患者預后明顯優于非 1p/19q 聯合缺失患者，也有從 PCV 化療中獲益更多的趨勢（PCV 化療聯合放療組中位總生存期未達到 vs. 單純放療組 112 個月）[15]。基于該研究，NCCN 指南將放療聯合 PCV 化療方案推至 1p/19q 聯合缺失的間變性少突膠質瘤的一線治療方案。而對于非 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤患者，我們在臨床上更傾向于選擇放療聯合 TMZ 化療，而并非 PCV 方案化療，該選擇主要基于 CATNON 研究[16]結果和 EORTC 26951[17]、RTOG 9402 研究[18]亞組分析結果，CATNON 研究的中期結果顯示，放療后輔助 TMZ 治療較單純放療明顯改善了間變性膠質瘤患者的生存，同時，EORTC 26951、RTOG 9402 研究的亞組分析結果證明，PCV 與放療聯合的益處在非 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤患者中減弱或消失。目前并無放療聯合 PVC 化療與放療聯合 TMZ 在間變性膠質瘤中頭對頭比較的研究結果公布。一項在 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤中比較放療聯合 PCV 化療與放療聯合 TMZ 化療療效的臨床研究 CODEL（NCT00887146）正在進行。由于 TMZ 具有容易給藥、患者耐受性更佳的特點，臨床上 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤患者也可考慮放療加同步或者輔助 TMZ 化療。
2 復發高級別膠質瘤的內科治療現狀
盡管 TMZ 相對其他化療藥更容易通過血-腦屏障，但由于腫瘤細胞易對化療藥物產生耐藥性，即使予以積極的綜合治療，幾乎所有高級別膠質瘤患者仍會出現進展或者復發。復發高級別膠質瘤患者預后差，治療應結合患者年齡、機體狀態、腫瘤組織學類型等制定個體化治療方案。目前 NCCN 指南推薦的復發高級別膠質瘤的常規治療包括二次手術、再放療、化療以及放療和化療的聯合治療。一般認為，具有顯著腫瘤占位效應和一般狀況良好的患者可考慮進行外科治療，減輕占位效應，但目前對于再次手術能否使復發高級別膠質瘤患者生存獲益并未達成共識[19]。再放療在復發高級別膠質瘤患者中的作用尚不確定，目前缺乏前瞻性數據。基于回顧性研究[20]，使用精準放療技術，例如立體定向放療可作為復發病灶較小或 Karnofsky 體能狀況評分較高的病例的姑息治療選擇。對于不適合手術、放療后短期復發或年幼這 3 類不建議行放療的患者，可選擇化療作為輔助治療，但目前尚無針對標準治療后復發腦膠質瘤的標準化療方案。目前已有多個研究探索不同 TMZ 給藥模式在復發高級別膠質瘤中的療效[21-23]。Perry 等[22]開展了一項多中心Ⅱ期臨床試驗（RESCUE 研究），評估了 TMZ 劑量密集型方案在復發高級別膠質瘤患者中的有效性及安全性。對于間變性膠質瘤患者，劑量密集的 TMZ 治療后 6 個月無進展生存率為 36%；對于 GBM 患者，6 個月無進展生存率為 15%～29%，腫瘤進展所發生的時機與無進展生存期相關，完成輔助 TMZ 化療幾個月后復發的 GBM 最有可能從再次 TMZ化療中獲益。但有研究結果進一步顯示在復發 GBM 患者中劑量密集型方案似乎沒有優于標準劑量方案，而療效最重要的預測因素是 MGMT 狀態，MGMT 甲基化腫瘤患者的 6 個月無進展生存率明顯優于 MGMT 未甲基化腫瘤患者（40% vs. 7%）[24]。以上研究表明，在完成 TMZ 輔助治療幾個月后復發且腫瘤中有甲基化 MGMT 啟動子的復發高級別膠質瘤患者是 TMZ 再治療的最佳候選人。然而，對于其他類型的復發高級別膠質瘤患者，亟需另一種替代方案。此外，有多個臨床研究表明以亞硝基脲類為基礎的化療（卡莫司汀/洛莫司汀、PCV 聯合方案治療）也是復發高級別膠質瘤患者合理的選擇[25-29]。
然而，傳統的標準治療對復發高級別膠質瘤的療效有限。其他新的輔助治療方法，包括免疫治療、分子靶向治療等已逐漸成為研究熱點。
3 高級別膠質瘤的內科治療研究進展
3.1 靶向治療進展
當前不斷發展的分子生物學揭示了膠質瘤生物學發展過程中許多潛在的分子治療靶點。近年來，針對高級別膠質瘤靶向治療的眾多研究正在如火如荼地開展中，這些研究結果對改善高級別膠質瘤患者生存具有深遠的意義。
3.1.1 貝伐珠單抗靶向治療
高級別膠質瘤復發率高及預后不良與促血管生長的腫瘤微環境密切相關。腫瘤細胞及周圍組織中的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）一直處于高表達狀態，VEGF 可通過生成腫瘤血管，加快細胞增殖，從而促進腫瘤細胞生長，這為抗血管生成藥物在高級別膠質瘤中的臨床應用奠定了生物學理論基礎。貝伐珠單抗是一種人源化抗 VEGF 單克隆抗體，可特異性與循環中的 VEGF 拮抗，減少腫瘤血管生成，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。
有學者對貝伐珠單抗在初診 GBM 患者中的療效進行了探索。RTOG-0825 及 AVAglio 這 2 項Ⅲ期臨床研究均證實，在新診斷的 GBM 患者中，TMZ 化療聯合貝伐珠單抗只能將無進展生存期延長 3 個月左右，且并未改善初診 GBM 患者的總生存情況[30-31]。貝伐珠單抗在初診高級別膠質瘤患者中尚缺乏高級別前瞻性研究數據，目前并不推薦將貝伐珠單抗加入初診高級別膠質瘤的標準治療方案中。
然而，不同于初診 GBM，已有研究顯示貝伐珠單抗聯合化療（伊立替康[32-34]、洛莫司汀[35-36]、TMZ[37]、卡鉑[38-39]）可改善部分復發高級別膠質瘤患者的生存。貝伐珠單抗于 2009 年被美國食品藥品監督管理局批準用于復發 GBM 治療，是基于一項評估貝伐珠單抗單藥和與伊立替康聯合治療復發 GBM 患者的療效的多中心Ⅱ期臨床研究[34]，該研究結果顯示，貝伐珠單抗單藥組和貝伐珠單抗聯合伊立替康組的 6 個月無進展生存率分別為 42.6% 和 50.3%，客觀緩解率分別為 28.2% 和 37.8%，中位總生存時間分別為 9.2 個月和 8.7 個月。為進一步探索貝伐珠單抗聯合其他化療藥在復發高級別膠質瘤中的療效，有學者將貝伐珠單抗單藥與貝伐珠單抗聯合洛莫司汀或卡鉑的臨床療效分別作了對比。Taal 等[35]開展的多中心Ⅱ期 BELOB 研究將 TMZ 治療后首次復發的 GBM 患者分為洛莫司汀單藥組、貝伐珠單抗單藥組及貝伐珠單抗聯合洛莫司汀組，洛莫司汀組 9 個月總生存率為 43%，貝伐珠單抗組為 38%，兩藥聯合組為 59%（洛莫司汀 90 mg 組）、87%（洛莫司汀 110 mg 組）。但隨后進行的一項大型隨機對照試驗-EORTC-26101 研究顯示，與單藥洛莫司汀相比，洛莫司汀聯合貝伐珠單抗可改善客觀緩解率（41.5% vs. 13.9%）和無進展生存期（4.2 vs. 1.5 個月），但兩者的總生存期并無明顯差異（9.1 vs. 8.6 個月）[36]。以上研究表明貝伐珠單抗可減輕腫瘤引起的腦組織水腫，緩解癥狀，改善復發高級別膠質瘤患者的無進展生存期，但對改善總生存期的作用似乎有限。
雖然現有研究顯示貝伐珠單抗在復發高級別膠質瘤治療中略見成效，但目前針對血小板衍生生長因子、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素機能靶蛋白、磷脂酰肌醇 3-激酶、蛋白激酶 C 和肝細胞生長因子受體等靶點的其他抗血管生成藥物未能得到相似的結果[40-43]。
3.1.2 抗 EGFR 類藥物
EGFR 基因擴增是 GBM 發生發展中的一種激活機制，其在大部分 GBM 中呈高表達[44]，其中有約 40% 的 EGFR 基因擴增的 GBM 存在 EGFR 基因特異性突變（EGFRvⅢ 重排）。有早期的研究顯示攜帶 EGFR 基因特異性突變（EGFRvⅢ 重排）及 PTEN 基因突變的膠質瘤可能對抗 EGFR 藥物有良好的反應[45]，故針對 EGFR 擴增及 EGFRvⅢ 重排的分子靶向藥物可能是 GBM 極具前景的藥物，但目前國內外多個抗 EGFR 分子靶向藥治療 GBM 的研究中，包括吉非替尼[46]、厄洛替尼[47]、阿法替尼[48]、單克隆抗體西妥昔單抗[49]、尼妥珠單抗[50]等并未在膠質瘤中獲得理想的結果。有學者認為，這可能與抗 EGFR 分子靶向藥中樞神經系統滲透性差有關[51]。為了打破血腦屏障對于靶向藥物的限制，盡可能提高顱內腫瘤部位的藥物濃度，有學者對抗 EGFR 單克隆抗體藕聯物 ABT-414 在膠質瘤中的療效進行了探索。雖然 ABT-414 在 GBM 中的初步研究[52]取得了令人鼓舞的結果，但隨后進行的一項Ⅲ期 INTELLANCE-1 研究（NCT02573324）的中期分析顯示，在 EGFR 陽性 GBM 患者中，接受 ABT-414+標準治療（放療+TMZ）的患者相比安慰劑+標準治療并沒有獲得生存期方面的益處[53]。
雖然抗 EGFR 類藥物有明確的靶點，但目前并無證據證實抗 EGFR 藥物是否能使高級別膠質瘤患者生存獲益，還需結合分子標志物進行大量的體外和體內實驗以及臨床試驗，找出可能的靶向藥物及獲益者。
3.2 免疫治療進展
腫瘤免疫治療抑制腫瘤細胞生長或殺傷腫瘤細胞的主要方式是重啟和增強機體的抗腫瘤免疫反應，已在某些血液系統和實體惡性腫瘤中取得了突破性進展，其治療方式主要包括免疫檢查點抑制劑、細胞免疫治療、腫瘤疫苗等。長期以來，人們認為由于缺乏免疫器官及存在血腦屏障，中樞神經系統是機體中的“免疫豁免”區，而近期有項研究在硬腦膜靜脈竇周邊發現了功能性淋巴管[54]，打破了中樞神經系統無免疫系統的傳統認知。同時，高級別膠質瘤可分泌 VEGF，下調封閉蛋白并增加內皮細胞通透性，降低血腦屏障緊密性[55]，故中樞神經系統仍具一定的免疫功能，這為高級別膠質瘤的免疫治療奠定了生物學理論基礎。
3.2.1 免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑主要通過避免 T 細胞失活，使 T 細胞能夠持續對腫瘤細胞進行免疫監視殺傷，從而阻止腫瘤的免疫逃逸。目前臨床研究最廣泛的免疫檢查點抑制劑是細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑和程序性死亡受體（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑，雖然它們已在非中樞神經腫瘤治療中取得突破性進展，但在膠質瘤治療上仍面臨重重挑戰。
CTLA-4 抑制劑可阻止 CTLA-4 與抗原提呈細胞表面的分化抗原群（cluster of differentiation，CD）80 和 CD86 結合，使 T 細胞發揮免疫監視殺傷腫瘤細胞的功能，主要包括伊匹木單抗和 tremelimumab。Omuro 等[56]開展的一項針對免疫檢查點抑制劑治療復發 GBM 的Ⅰ期臨床研究中，NIVO3（納武單抗 3 mg/kg）、NIVO1+IPI3（納武單抗 1 mg/kg+伊匹木單抗 3 mg/kg）及 NIVO3+IPI1（納武單抗 3 mg/kg+伊匹木單抗 1 mg/kg）3 組的客觀緩解率分別為 11%、0 和 10%，且納武單抗比聯用有更好的耐受性。
另外，PD-1/PD-L1 抑制劑可抑制 PD-1 與配體結合，阻斷其抑制 T 細胞激活通路，增強機體抗腫瘤的免疫反應。不僅有研究發現 PD-L1 的表達與膠質瘤的 WHO 分級呈正相關[57]，且某些研究還進一步顯示 PD-L1 是否高表達與 GBM 的預后有緊密聯系[58]。PD-1/PD-L1 抑制劑在膠質瘤中受到廣泛的關注，目前有若干項針對 PD-1/PD-L1 抑制劑治療膠質瘤的臨床研究正在進行中。CheckMate-143 研究（NCT02017717）是在 GBM 中開展的第一項免疫檢查點抑制劑Ⅲ期隨機研究，結果顯示，與貝伐珠單抗相比，納武單抗（PD-1 抑制劑）并未增加復發 GBM 患者的總生存期[59]。同時，另一項 PD-1 抑制劑帕姆單抗聯合貝伐珠單抗治療復發 GBM 患者的Ⅱ期臨床研究（NCT02337491）中，帕姆單抗并未延長患者的總生存時間[60]。此外，還有 2 項 PD-1/PD-L1 抑制劑治療 GBM 的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，一是在新診斷的 MGMT 甲基化 GBM 患者的標準治療方案（TMZ 化療聯合放療）上增加納武單抗的Ⅲ期隨機臨床研究 CheckMate-548（NCT02667587），另一項是與 CheckMate-548 研究類似，在新診斷的 MGMT 非甲基化 GBM 患者中進行的Ⅲ期臨床研究 CheckMate-498（NCT02617589）。雖然大部分高級別膠質瘤會表達 PD-L1，但根據目前研究結果，膠質瘤患者對免疫檢查點抑制劑的反應率有限，并未得到預期的結果，可能與未能誘發或者僅能輕度誘發膠質瘤腫瘤微環境中的免疫反應有關。然而，有研究表明放療與免疫治療有協同作用，可刺激膠質瘤周圍的免疫應答的產生[61]，希望 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合放療的研究（NCT02648633 及 NCT02866747）能為膠質瘤的免疫治療帶來新的思路和進展。
3.2.2 細胞免疫治療
嵌合抗原受體修飾 T 細胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）由單克隆抗體的抗原結合區與 CD3ζ 鏈或 Fcε 受體Ⅰ型 γ 鏈的信號轉導結構域融合而成，將單克隆抗體的特異性和親合力與 T 細胞效應子的信號傳導功能相結合[62]，不依賴于主要組織相容性復合物激活，重塑 T 細胞對腫瘤細胞的靶向性、殺傷性。CAR-T 治療膠質瘤的關鍵是抗原，合適的抗原需具備較高的腫瘤特異性。目前針對膠質瘤特異性抗原 EGFRvⅢ、白細胞介素-13 受體（interleukin-13 receptor，IL-13R）α2、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、Eph 受體酪氨酸激酶 A2、CD133 和黏蛋白 1 的 CAR-T 研究正在高級別膠質瘤中展開。在一項探索靶向 IL-13Rα2 CAR-T 治療復發膠質瘤的安全性和有效性的Ⅰ期臨床研究（NCT00730613）中，其結果不僅證明了 IL-13Rα2 CAR-T 的安全性，且有 2/3 的患者表現出抗腫瘤效應，生存期超過 14 個月[63]。此外，Brown 等[64]發現一名接受瘤腔內和腦室內輸注 IL-13Rα2 CAR-T 的復發 GBM 患者，病灶消退達 7.5 個月，最后因為腫瘤在新位置復發而死亡，考慮可能由于腫瘤的異質性，復發腫瘤細胞的 IL-13Rα2 的表達降低甚至不表達，導致 CAR-T 不能識別腫瘤而最終治療失敗。EGFRvⅢ作為在約 40% EGFR 基因擴增的 GBM 中特異性表達的抗原，是膠質瘤免疫治療極具前景的靶點。目前有一項 CAR-T-EGFRvⅢ的Ⅰ期臨床試驗（NCT02209376）在初次復發 EGFRvⅢ陽性的 10 例復發 GBM 患者中已證實了其安全性與可行性，研究中未觀察到脫靶毒性或細胞因子釋放綜合征，盡管總生率沒有顯著改善，但進一步發現在輸注 CAR-T-EGFRvⅢ后，腫瘤微環境的免疫抑制分子的表達顯著上調[65]。目前有關膠質瘤 CAR-T 治療的研究雖未得到改善生存的結果，但為將來的研究指明了方向，結合膠質瘤腫瘤異質性的特點，單一抗原的 CAR-T 治療與其他治療聯合或讓 CAR-T 識別多種腫瘤抗原是未來 CAR-T 治療膠質瘤的可能方向。
3.2.3 腫瘤疫苗
目前膠質瘤腫瘤疫苗的接種基于高度免疫原性新抗原（EGFRvⅢ、IL-13Rα2、HER2），激活機體免疫系統，引發機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，從而達到清除或控制腫瘤的目的[66-67]。目前有關膠質瘤的腫瘤疫苗均處于臨床試驗階段，主要有肽疫苗、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）疫苗及溶瘤病毒。Rindopepimut 是一種針對 EGFRvⅢ 重排的肽疫苗，在一項 rindopepimut 聯合 TMZ 治療有 EGFRvⅢ 重排的新診斷 GBM 患者的Ⅱ期臨床試驗中，rindopepimut 聯合組明顯改善了患者的無疾病生存期及總生存期，但在隨后進行的隨機對照Ⅲ期臨床研究中該疫苗并未延長患者生存時間[68]。DC 疫苗由于細胞來自機體本身，相對于其他疫苗，很少發生免疫排斥相關的不良反應，且特異性強，目前已有 DC 疫苗 provenge 批準用于前列腺癌的治療。Phuphanich 等[69]開展了一項 6 種肽（黑色素瘤缺乏因子-2、黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相關蛋白-2、糖蛋白 100、HER2 和 IL-13Ra2）組成的自體 DC 疫苗 ICT-107 治療 GBM 的Ⅰ期臨床試驗，該研究中新診斷 GBM 患者的中位無進展生存期為 16.9 個月，中位總生存期為 38.4 個月，生存情況明顯改善。目前Ⅲ期臨床試驗（NCT02546102）正在招募患者以進一步研究該治療。溶瘤病毒是通過自然界一些致病力較弱的病毒運載編碼抗原的 DNA，選擇性感染腫瘤細胞，誘導免疫反應。針對膠質瘤的重組溶瘤性脊髓灰質炎病毒（poliovirus-recombinant oncolytic poliovirus，PVS-RIPO）的一項歷史對照Ⅰ期臨床試驗（NCT01491893）[70]中，PVS-RIPO 組 3 年生存率達 13%，顯示出明顯生存優勢。基于該試驗，PVS-RIPO 治療膠質瘤被美國食品藥品監督管理局稱為“突破性療法”。
4 總結與展望
高級別膠質瘤是一類極具挑戰性的疾病，盡管在靶向治療、免疫治療領域進行了諸多的研究，但高級別膠質瘤的治療選擇在近幾年并沒有顯著變化，預后仍不容樂觀。根據目前研究結果，高級別膠質瘤的治療仍面臨諸多挑戰，除了血腦屏障等免疫微環境導致藥物不能有效到達腫瘤部位外，免疫細胞少及免疫反應弱、腫瘤異質性與治療耐藥性導致膠質瘤對單一靶點治療的反應有限，均是現在及未來研究亟需解決的問題。多靶點、多機制的聯合治療有望為高級別膠質瘤患者帶來新的曙光。
膠質瘤主要發生于腦神經膠質組織中，是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤[1]，目前我國的年發病率為（5～8）/10 萬，5 年死亡率在全身腫瘤中位居第三，僅次于胰腺癌和肺癌[2]。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）分級，膠質瘤可分為Ⅰ～Ⅳ級，通常將Ⅰ、Ⅱ級腦膠質瘤歸為低級別腦膠質瘤，Ⅲ、Ⅳ級歸為高級別腦膠質瘤，Ⅲ級腦膠質瘤主要指間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤和間變性少突星形細胞瘤，Ⅳ級腦膠質瘤以膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）為主。與低級別膠質瘤相比，高級別腦膠質瘤具有生長更快、更具侵襲性、好發于老年人的特點[2]。其中，GBM 發病率最高（約占所有膠質瘤的 45%），預后極差[3]，盡管手術聯合放射治療（放療）和化學治療（化療）的綜合治療模式已讓部分高級別膠質瘤獲益，但 GBM 的預后仍不理想，幾乎所有患者會在短期內進展或復發，中位生存時間僅約 15 個月，2 年生存率僅為 26%～33%[4]。近年來，隨著對與膠質瘤發生發展相關的分子機制的深入理解，以及對中樞神經系統和免疫系統的全新認識，膠質瘤的靶向及免疫治療已成為目前臨床研究的熱點，為高級別膠質瘤患者的治療帶來了新的曙光。本文就高級別膠質瘤內科治療的現狀、研究進展及所面臨的挑戰作一綜述。
1 初發高級別膠質瘤的內科治療現狀
最大范圍安全切除腫瘤的手術治療是膠質瘤的首選治療方法，但由于高級別膠質瘤呈侵襲性生長，手術很難做到生物學意義上的完全切除。放療是高級別膠質瘤術后不可或缺的輔助治療手段，可以明顯改善高級別膠質瘤患者術后的生存[5]。
另一方面，術后化療可進一步殺死殘留腫瘤細胞，已成為高級別膠質瘤的重要治療手段之一。Stupp 等[6]進行的一項國際Ⅲ期多中心臨床試驗 EORTC/NCIC，奠定了放療聯合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療在 GBM 術后輔助治療的金標準地位，該研究結果顯示 TMZ 同步放療后繼以 TMZ 化療（STUPP 方案）較單純放療顯著延長了患者的無疾病進展生存期（6.9 vs. 5.0 個月，P<0.001）及中位生存期（14.6 vs. 12.1 個月，P<0.001）。該研究的長期隨訪結果顯示，TMZ 聯合放療組可將 GBM 患者 5 年生存率由 2% 提高至 10%[7]。雖然 TMZ 治療膠質瘤的療效總體上優于以往的化療藥物，但因為中樞神經系統血腦屏障的存在及腫瘤自身誘導的耐藥性，臨床上部分患者使用 TMZ 后獲益仍有限，所以進一步篩選優勢人群，實現個體化精準治療尤為重要。
近年來，隨著基因組測序技術的快速發展，膠質瘤發生、發展所涉及的生物學分子標志物及其信號通路的相關研究[8-10]取得了實質性進展。繼異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變狀態被研究證實與 GBM 患者預后相關[8]后，多個研究相繼發現染色體 1p/19q 聯合缺失狀態、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動子區甲基化、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴增和 EGFRⅢ型突變體（EGFR variant Ⅲ，EGFRvⅢ）重排、磷酸酶和張力蛋白樣同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）基因突變等分子表型對膠質瘤的預后及治療預測起到了較為重要的作用[9-10]。2016 年 WHO 發布的第 4 版《中樞神經系統腫瘤分類標準》[11]首次在組織學分型基礎上增加了分子病理診斷，構建了分子時代中樞神經系統腫瘤診斷的新理念，對指導精準診療具有重大意義。
已有研究證實，MGMT 啟動子甲基化不僅是 GBM 重要的預后因子，同時也是 GBM 患者對烷化劑治療敏感性的重要預測因子，MGMT 啟動子甲基化后可使 MGMT 蛋白的表達減少，從而提高患者對 TMZ 等烷化劑治療的反應[12]。Hegi 等[13]對 EORTC/NCIC 試驗中的患者進行了回顧性分析，結果顯示在 MGMT 甲基化的 GBM 患者中，與單純放療組比較，TMZ 聯合放療組可使 2 年生存率增加 1 倍（46% vs. 23%），且中位生存期明顯延長（21.7 vs. 15.3 個月）；而對于沒有 MGMT 甲基化的 GBM 患者，TMZ 聯合放療較單純放療并未明顯改善患者生存，兩者中位生存期分別為 12.7 個月和 11.8 個月，差異無統計學意義。為了進一步使 MGMT 甲基化 GBM 從烷化劑中盡可能獲益，有一項Ⅲ期隨機對照臨床研究對 TMZ 聯合放療標準方案與 TMZ 加洛莫司汀雙藥聯合放療方案在 MGMT 甲基化 GBM 術后患者中的療效進行了探索，結果顯示，雙藥聯合放療組較 TMZ 聯合放療組總生存期延長（48.1 vs. 31.4 個月），但無進展生存期并未延長（兩組均為 16.7 個月），且發現 3/4 級血液反應及胃腸道反應在雙藥組中發生率更高[14]。雖然該試驗規模較小，但可為 MGMT 甲基化 GBM 實現個體化精準治療提供新的思路，提示年齡小、一般情況良好的患者可能從 TMZ 加洛莫司汀雙藥聯合放療中實現最大獲益。目前，無論 MGMT 狀態如何，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南都建議對于 Karnofsky 體能狀況評分<60 分且年齡<70 歲的患者，放療同步和輔助 TMZ 為 GBM 患者術后首選方案，對于年齡>70 歲的患者可單用 TMZ 輔助治療。
同時，有研究發現，間變性少突膠質細胞瘤患者的預后與 1p/19q 聯合缺失相關，具有 1p/19q 聯合缺失的間變性少突膠質細胞瘤患者的臨床預后顯著好于非 1p/19q 缺失患者[15]。一項大型Ⅲ期臨床試驗對比了放療后聯合 PCV（甲基芐肼、洛莫司汀、長春新堿）方案化療與單純放療在間變性少突膠質細胞瘤患者中的療效，共納入 368 例患者，放療聯合 PCV 化療組較單純放療組總生存期明顯延長（42.3 vs. 30.6 個月），且 80 例 1p/19q 聯合缺失的患者預后明顯優于非 1p/19q 聯合缺失患者，也有從 PCV 化療中獲益更多的趨勢（PCV 化療聯合放療組中位總生存期未達到 vs. 單純放療組 112 個月）[15]。基于該研究，NCCN 指南將放療聯合 PCV 化療方案推至 1p/19q 聯合缺失的間變性少突膠質瘤的一線治療方案。而對于非 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤患者，我們在臨床上更傾向于選擇放療聯合 TMZ 化療，而并非 PCV 方案化療，該選擇主要基于 CATNON 研究[16]結果和 EORTC 26951[17]、RTOG 9402 研究[18]亞組分析結果，CATNON 研究的中期結果顯示，放療后輔助 TMZ 治療較單純放療明顯改善了間變性膠質瘤患者的生存，同時，EORTC 26951、RTOG 9402 研究的亞組分析結果證明，PCV 與放療聯合的益處在非 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤患者中減弱或消失。目前并無放療聯合 PVC 化療與放療聯合 TMZ 在間變性膠質瘤中頭對頭比較的研究結果公布。一項在 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤中比較放療聯合 PCV 化療與放療聯合 TMZ 化療療效的臨床研究 CODEL（NCT00887146）正在進行。由于 TMZ 具有容易給藥、患者耐受性更佳的特點，臨床上 1p/19q 聯合缺失的間變性膠質瘤患者也可考慮放療加同步或者輔助 TMZ 化療。
2 復發高級別膠質瘤的內科治療現狀
盡管 TMZ 相對其他化療藥更容易通過血-腦屏障，但由于腫瘤細胞易對化療藥物產生耐藥性，即使予以積極的綜合治療，幾乎所有高級別膠質瘤患者仍會出現進展或者復發。復發高級別膠質瘤患者預后差，治療應結合患者年齡、機體狀態、腫瘤組織學類型等制定個體化治療方案。目前 NCCN 指南推薦的復發高級別膠質瘤的常規治療包括二次手術、再放療、化療以及放療和化療的聯合治療。一般認為，具有顯著腫瘤占位效應和一般狀況良好的患者可考慮進行外科治療，減輕占位效應，但目前對于再次手術能否使復發高級別膠質瘤患者生存獲益并未達成共識[19]。再放療在復發高級別膠質瘤患者中的作用尚不確定，目前缺乏前瞻性數據。基于回顧性研究[20]，使用精準放療技術，例如立體定向放療可作為復發病灶較小或 Karnofsky 體能狀況評分較高的病例的姑息治療選擇。對于不適合手術、放療后短期復發或年幼這 3 類不建議行放療的患者，可選擇化療作為輔助治療，但目前尚無針對標準治療后復發腦膠質瘤的標準化療方案。目前已有多個研究探索不同 TMZ 給藥模式在復發高級別膠質瘤中的療效[21-23]。Perry 等[22]開展了一項多中心Ⅱ期臨床試驗（RESCUE 研究），評估了 TMZ 劑量密集型方案在復發高級別膠質瘤患者中的有效性及安全性。對于間變性膠質瘤患者，劑量密集的 TMZ 治療后 6 個月無進展生存率為 36%；對于 GBM 患者，6 個月無進展生存率為 15%～29%，腫瘤進展所發生的時機與無進展生存期相關，完成輔助 TMZ 化療幾個月后復發的 GBM 最有可能從再次 TMZ化療中獲益。但有研究結果進一步顯示在復發 GBM 患者中劑量密集型方案似乎沒有優于標準劑量方案，而療效最重要的預測因素是 MGMT 狀態，MGMT 甲基化腫瘤患者的 6 個月無進展生存率明顯優于 MGMT 未甲基化腫瘤患者（40% vs. 7%）[24]。以上研究表明，在完成 TMZ 輔助治療幾個月后復發且腫瘤中有甲基化 MGMT 啟動子的復發高級別膠質瘤患者是 TMZ 再治療的最佳候選人。然而，對于其他類型的復發高級別膠質瘤患者，亟需另一種替代方案。此外，有多個臨床研究表明以亞硝基脲類為基礎的化療（卡莫司汀/洛莫司汀、PCV 聯合方案治療）也是復發高級別膠質瘤患者合理的選擇[25-29]。
然而，傳統的標準治療對復發高級別膠質瘤的療效有限。其他新的輔助治療方法，包括免疫治療、分子靶向治療等已逐漸成為研究熱點。
3 高級別膠質瘤的內科治療研究進展
3.1 靶向治療進展
當前不斷發展的分子生物學揭示了膠質瘤生物學發展過程中許多潛在的分子治療靶點。近年來，針對高級別膠質瘤靶向治療的眾多研究正在如火如荼地開展中，這些研究結果對改善高級別膠質瘤患者生存具有深遠的意義。
3.1.1 貝伐珠單抗靶向治療
高級別膠質瘤復發率高及預后不良與促血管生長的腫瘤微環境密切相關。腫瘤細胞及周圍組織中的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）一直處于高表達狀態，VEGF 可通過生成腫瘤血管，加快細胞增殖，從而促進腫瘤細胞生長，這為抗血管生成藥物在高級別膠質瘤中的臨床應用奠定了生物學理論基礎。貝伐珠單抗是一種人源化抗 VEGF 單克隆抗體，可特異性與循環中的 VEGF 拮抗，減少腫瘤血管生成，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。
有學者對貝伐珠單抗在初診 GBM 患者中的療效進行了探索。RTOG-0825 及 AVAglio 這 2 項Ⅲ期臨床研究均證實，在新診斷的 GBM 患者中，TMZ 化療聯合貝伐珠單抗只能將無進展生存期延長 3 個月左右，且并未改善初診 GBM 患者的總生存情況[30-31]。貝伐珠單抗在初診高級別膠質瘤患者中尚缺乏高級別前瞻性研究數據，目前并不推薦將貝伐珠單抗加入初診高級別膠質瘤的標準治療方案中。
然而，不同于初診 GBM，已有研究顯示貝伐珠單抗聯合化療（伊立替康[32-34]、洛莫司汀[35-36]、TMZ[37]、卡鉑[38-39]）可改善部分復發高級別膠質瘤患者的生存。貝伐珠單抗于 2009 年被美國食品藥品監督管理局批準用于復發 GBM 治療，是基于一項評估貝伐珠單抗單藥和與伊立替康聯合治療復發 GBM 患者的療效的多中心Ⅱ期臨床研究[34]，該研究結果顯示，貝伐珠單抗單藥組和貝伐珠單抗聯合伊立替康組的 6 個月無進展生存率分別為 42.6% 和 50.3%，客觀緩解率分別為 28.2% 和 37.8%，中位總生存時間分別為 9.2 個月和 8.7 個月。為進一步探索貝伐珠單抗聯合其他化療藥在復發高級別膠質瘤中的療效，有學者將貝伐珠單抗單藥與貝伐珠單抗聯合洛莫司汀或卡鉑的臨床療效分別作了對比。Taal 等[35]開展的多中心Ⅱ期 BELOB 研究將 TMZ 治療后首次復發的 GBM 患者分為洛莫司汀單藥組、貝伐珠單抗單藥組及貝伐珠單抗聯合洛莫司汀組，洛莫司汀組 9 個月總生存率為 43%，貝伐珠單抗組為 38%，兩藥聯合組為 59%（洛莫司汀 90 mg 組）、87%（洛莫司汀 110 mg 組）。但隨后進行的一項大型隨機對照試驗-EORTC-26101 研究顯示，與單藥洛莫司汀相比，洛莫司汀聯合貝伐珠單抗可改善客觀緩解率（41.5% vs. 13.9%）和無進展生存期（4.2 vs. 1.5 個月），但兩者的總生存期并無明顯差異（9.1 vs. 8.6 個月）[36]。以上研究表明貝伐珠單抗可減輕腫瘤引起的腦組織水腫，緩解癥狀，改善復發高級別膠質瘤患者的無進展生存期，但對改善總生存期的作用似乎有限。
雖然現有研究顯示貝伐珠單抗在復發高級別膠質瘤治療中略見成效，但目前針對血小板衍生生長因子、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素機能靶蛋白、磷脂酰肌醇 3-激酶、蛋白激酶 C 和肝細胞生長因子受體等靶點的其他抗血管生成藥物未能得到相似的結果[40-43]。
3.1.2 抗 EGFR 類藥物
EGFR 基因擴增是 GBM 發生發展中的一種激活機制，其在大部分 GBM 中呈高表達[44]，其中有約 40% 的 EGFR 基因擴增的 GBM 存在 EGFR 基因特異性突變（EGFRvⅢ 重排）。有早期的研究顯示攜帶 EGFR 基因特異性突變（EGFRvⅢ 重排）及 PTEN 基因突變的膠質瘤可能對抗 EGFR 藥物有良好的反應[45]，故針對 EGFR 擴增及 EGFRvⅢ 重排的分子靶向藥物可能是 GBM 極具前景的藥物，但目前國內外多個抗 EGFR 分子靶向藥治療 GBM 的研究中，包括吉非替尼[46]、厄洛替尼[47]、阿法替尼[48]、單克隆抗體西妥昔單抗[49]、尼妥珠單抗[50]等并未在膠質瘤中獲得理想的結果。有學者認為，這可能與抗 EGFR 分子靶向藥中樞神經系統滲透性差有關[51]。為了打破血腦屏障對于靶向藥物的限制，盡可能提高顱內腫瘤部位的藥物濃度，有學者對抗 EGFR 單克隆抗體藕聯物 ABT-414 在膠質瘤中的療效進行了探索。雖然 ABT-414 在 GBM 中的初步研究[52]取得了令人鼓舞的結果，但隨后進行的一項Ⅲ期 INTELLANCE-1 研究（NCT02573324）的中期分析顯示，在 EGFR 陽性 GBM 患者中，接受 ABT-414+標準治療（放療+TMZ）的患者相比安慰劑+標準治療并沒有獲得生存期方面的益處[53]。
雖然抗 EGFR 類藥物有明確的靶點，但目前并無證據證實抗 EGFR 藥物是否能使高級別膠質瘤患者生存獲益，還需結合分子標志物進行大量的體外和體內實驗以及臨床試驗，找出可能的靶向藥物及獲益者。
3.2 免疫治療進展
腫瘤免疫治療抑制腫瘤細胞生長或殺傷腫瘤細胞的主要方式是重啟和增強機體的抗腫瘤免疫反應，已在某些血液系統和實體惡性腫瘤中取得了突破性進展，其治療方式主要包括免疫檢查點抑制劑、細胞免疫治療、腫瘤疫苗等。長期以來，人們認為由于缺乏免疫器官及存在血腦屏障，中樞神經系統是機體中的“免疫豁免”區，而近期有項研究在硬腦膜靜脈竇周邊發現了功能性淋巴管[54]，打破了中樞神經系統無免疫系統的傳統認知。同時，高級別膠質瘤可分泌 VEGF，下調封閉蛋白并增加內皮細胞通透性，降低血腦屏障緊密性[55]，故中樞神經系統仍具一定的免疫功能，這為高級別膠質瘤的免疫治療奠定了生物學理論基礎。
3.2.1 免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑主要通過避免 T 細胞失活，使 T 細胞能夠持續對腫瘤細胞進行免疫監視殺傷，從而阻止腫瘤的免疫逃逸。目前臨床研究最廣泛的免疫檢查點抑制劑是細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑和程序性死亡受體（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑，雖然它們已在非中樞神經腫瘤治療中取得突破性進展，但在膠質瘤治療上仍面臨重重挑戰。
CTLA-4 抑制劑可阻止 CTLA-4 與抗原提呈細胞表面的分化抗原群（cluster of differentiation，CD）80 和 CD86 結合，使 T 細胞發揮免疫監視殺傷腫瘤細胞的功能，主要包括伊匹木單抗和 tremelimumab。Omuro 等[56]開展的一項針對免疫檢查點抑制劑治療復發 GBM 的Ⅰ期臨床研究中，NIVO3（納武單抗 3 mg/kg）、NIVO1+IPI3（納武單抗 1 mg/kg+伊匹木單抗 3 mg/kg）及 NIVO3+IPI1（納武單抗 3 mg/kg+伊匹木單抗 1 mg/kg）3 組的客觀緩解率分別為 11%、0 和 10%，且納武單抗比聯用有更好的耐受性。
另外，PD-1/PD-L1 抑制劑可抑制 PD-1 與配體結合，阻斷其抑制 T 細胞激活通路，增強機體抗腫瘤的免疫反應。不僅有研究發現 PD-L1 的表達與膠質瘤的 WHO 分級呈正相關[57]，且某些研究還進一步顯示 PD-L1 是否高表達與 GBM 的預后有緊密聯系[58]。PD-1/PD-L1 抑制劑在膠質瘤中受到廣泛的關注，目前有若干項針對 PD-1/PD-L1 抑制劑治療膠質瘤的臨床研究正在進行中。CheckMate-143 研究（NCT02017717）是在 GBM 中開展的第一項免疫檢查點抑制劑Ⅲ期隨機研究，結果顯示，與貝伐珠單抗相比，納武單抗（PD-1 抑制劑）并未增加復發 GBM 患者的總生存期[59]。同時，另一項 PD-1 抑制劑帕姆單抗聯合貝伐珠單抗治療復發 GBM 患者的Ⅱ期臨床研究（NCT02337491）中，帕姆單抗并未延長患者的總生存時間[60]。此外，還有 2 項 PD-1/PD-L1 抑制劑治療 GBM 的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，一是在新診斷的 MGMT 甲基化 GBM 患者的標準治療方案（TMZ 化療聯合放療）上增加納武單抗的Ⅲ期隨機臨床研究 CheckMate-548（NCT02667587），另一項是與 CheckMate-548 研究類似，在新診斷的 MGMT 非甲基化 GBM 患者中進行的Ⅲ期臨床研究 CheckMate-498（NCT02617589）。雖然大部分高級別膠質瘤會表達 PD-L1，但根據目前研究結果，膠質瘤患者對免疫檢查點抑制劑的反應率有限，并未得到預期的結果，可能與未能誘發或者僅能輕度誘發膠質瘤腫瘤微環境中的免疫反應有關。然而，有研究表明放療與免疫治療有協同作用，可刺激膠質瘤周圍的免疫應答的產生[61]，希望 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合放療的研究（NCT02648633 及 NCT02866747）能為膠質瘤的免疫治療帶來新的思路和進展。
3.2.2 細胞免疫治療
嵌合抗原受體修飾 T 細胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）由單克隆抗體的抗原結合區與 CD3ζ 鏈或 Fcε 受體Ⅰ型 γ 鏈的信號轉導結構域融合而成，將單克隆抗體的特異性和親合力與 T 細胞效應子的信號傳導功能相結合[62]，不依賴于主要組織相容性復合物激活，重塑 T 細胞對腫瘤細胞的靶向性、殺傷性。CAR-T 治療膠質瘤的關鍵是抗原，合適的抗原需具備較高的腫瘤特異性。目前針對膠質瘤特異性抗原 EGFRvⅢ、白細胞介素-13 受體（interleukin-13 receptor，IL-13R）α2、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、Eph 受體酪氨酸激酶 A2、CD133 和黏蛋白 1 的 CAR-T 研究正在高級別膠質瘤中展開。在一項探索靶向 IL-13Rα2 CAR-T 治療復發膠質瘤的安全性和有效性的Ⅰ期臨床研究（NCT00730613）中，其結果不僅證明了 IL-13Rα2 CAR-T 的安全性，且有 2/3 的患者表現出抗腫瘤效應，生存期超過 14 個月[63]。此外，Brown 等[64]發現一名接受瘤腔內和腦室內輸注 IL-13Rα2 CAR-T 的復發 GBM 患者，病灶消退達 7.5 個月，最后因為腫瘤在新位置復發而死亡，考慮可能由于腫瘤的異質性，復發腫瘤細胞的 IL-13Rα2 的表達降低甚至不表達，導致 CAR-T 不能識別腫瘤而最終治療失敗。EGFRvⅢ作為在約 40% EGFR 基因擴增的 GBM 中特異性表達的抗原，是膠質瘤免疫治療極具前景的靶點。目前有一項 CAR-T-EGFRvⅢ的Ⅰ期臨床試驗（NCT02209376）在初次復發 EGFRvⅢ陽性的 10 例復發 GBM 患者中已證實了其安全性與可行性，研究中未觀察到脫靶毒性或細胞因子釋放綜合征，盡管總生率沒有顯著改善，但進一步發現在輸注 CAR-T-EGFRvⅢ后，腫瘤微環境的免疫抑制分子的表達顯著上調[65]。目前有關膠質瘤 CAR-T 治療的研究雖未得到改善生存的結果，但為將來的研究指明了方向，結合膠質瘤腫瘤異質性的特點，單一抗原的 CAR-T 治療與其他治療聯合或讓 CAR-T 識別多種腫瘤抗原是未來 CAR-T 治療膠質瘤的可能方向。
3.2.3 腫瘤疫苗
目前膠質瘤腫瘤疫苗的接種基于高度免疫原性新抗原（EGFRvⅢ、IL-13Rα2、HER2），激活機體免疫系統，引發機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，從而達到清除或控制腫瘤的目的[66-67]。目前有關膠質瘤的腫瘤疫苗均處于臨床試驗階段，主要有肽疫苗、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）疫苗及溶瘤病毒。Rindopepimut 是一種針對 EGFRvⅢ 重排的肽疫苗，在一項 rindopepimut 聯合 TMZ 治療有 EGFRvⅢ 重排的新診斷 GBM 患者的Ⅱ期臨床試驗中，rindopepimut 聯合組明顯改善了患者的無疾病生存期及總生存期，但在隨后進行的隨機對照Ⅲ期臨床研究中該疫苗并未延長患者生存時間[68]。DC 疫苗由于細胞來自機體本身，相對于其他疫苗，很少發生免疫排斥相關的不良反應，且特異性強，目前已有 DC 疫苗 provenge 批準用于前列腺癌的治療。Phuphanich 等[69]開展了一項 6 種肽（黑色素瘤缺乏因子-2、黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相關蛋白-2、糖蛋白 100、HER2 和 IL-13Ra2）組成的自體 DC 疫苗 ICT-107 治療 GBM 的Ⅰ期臨床試驗，該研究中新診斷 GBM 患者的中位無進展生存期為 16.9 個月，中位總生存期為 38.4 個月，生存情況明顯改善。目前Ⅲ期臨床試驗（NCT02546102）正在招募患者以進一步研究該治療。溶瘤病毒是通過自然界一些致病力較弱的病毒運載編碼抗原的 DNA，選擇性感染腫瘤細胞，誘導免疫反應。針對膠質瘤的重組溶瘤性脊髓灰質炎病毒（poliovirus-recombinant oncolytic poliovirus，PVS-RIPO）的一項歷史對照Ⅰ期臨床試驗（NCT01491893）[70]中，PVS-RIPO 組 3 年生存率達 13%，顯示出明顯生存優勢。基于該試驗，PVS-RIPO 治療膠質瘤被美國食品藥品監督管理局稱為“突破性療法”。
4 總結與展望
高級別膠質瘤是一類極具挑戰性的疾病，盡管在靶向治療、免疫治療領域進行了諸多的研究，但高級別膠質瘤的治療選擇在近幾年并沒有顯著變化，預后仍不容樂觀。根據目前研究結果，高級別膠質瘤的治療仍面臨諸多挑戰，除了血腦屏障等免疫微環境導致藥物不能有效到達腫瘤部位外，免疫細胞少及免疫反應弱、腫瘤異質性與治療耐藥性導致膠質瘤對單一靶點治療的反應有限，均是現在及未來研究亟需解決的問題。多靶點、多機制的聯合治療有望為高級別膠質瘤患者帶來新的曙光。