亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）以舞蹈癥、認知障礙及精神癥狀三聯征為主要表現，睡眠及晝夜節律紊亂是近年來逐漸被認識的 HD 重要癥狀之一，對患者及其照料者的生活質量造成了嚴重影響。HD 睡眠及晝夜節律紊亂的臨床表現與其他神經變性疾病存在差別，其確切的病理機制目前尚不清楚，且并無特定的治療手段。該文就目前 HD 睡眠和晝夜節律紊亂的病理機制、臨床表現、評估方法、與認知障礙及精神癥狀之間的關系及治療與管理展開了綜述。
引用本文： 田園, 歐汝威, 商慧芳. 亨廷頓病睡眠及晝夜節律紊亂的研究進展. 華西醫學, 2019, 34(10): 1179-1183. doi: 10.7507/1002-0179.201904199 復制
亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）是一種進行性加重的罕見神經變性疾病，由 HTT 基因上的 CAG 三核苷酸序列異常擴增所致[1]。HD 好發于中青年，在白種人中發病率最高，而在亞洲（發病率為 16.9/10 萬人～17.4/10 萬人[2]）及西班牙人中發病率最低[3]。HD 以不自主舞蹈樣運動、認知障礙和精神癥狀三聯征為主要臨床表現[2, 4]。近年來隨著對疾病認識的加深，研究發現，HD 患者在病程早期甚至是 HD 基因攜帶者在臨床癥狀出現前，即存在睡眠和晝夜節律的紊亂[5]，并且這一癥狀十分常見，在 HD 患者中高達 90%[6]，不僅會對患者及其照料者的生活質量造成嚴重的影響，并且會加劇患者認知障礙及精神癥狀的嚴重程度[7]。因此，本文就目前 HD 睡眠和晝夜節律紊亂的病理機制、評估方法、臨床特點、與認知障礙及精神癥狀之間的關系以及治療管理方面的研究進展進行綜述。
1 正常睡眠及晝夜節律產生機制
正常晝夜節律由位于下丘腦前部的視交叉上核所調控，其接受來自視網膜和其他大腦區域的信息，通過直接通路（即視網膜-下丘腦通路）和間接通路（即視網膜-膝狀體通路）傳遞信息至其他下丘腦核團、網狀結構、松果體，調控這些大腦區域的活動，以達到與外界晝夜循環的同步[8]。視交叉上核中的“分子鐘振蕩器”構成的負反饋環路調控此過程：核心生物鐘基因 Period（Per）包括 Per1、Per2、Per3，隱花色素（cryptochrome，Cry）包括 Cry1、Cry2，分別與夜間易醒、入睡困難、早醒等相關[9]，CLOCK 和 BMAL1 組成的蛋白二聚體復合物驅動 Per 和 Cry，并包裹其基因產物進入細胞核中，又反過來抑制 CLOCK 和 BMAL1 的活化而阻斷這一回路，整個循環過程大約需要 24 h，即產生晝夜節律周期[10]。
此外，褪黑素在睡眠及晝夜節律中也起著重要作用。視交叉上核輸出神經信號至松果體，使其在夜間合成褪黑素[11]，進而通過誘導體溫調節級聯反應，降低核心體溫，誘導睡眠的發生[8, 12]。
2 HD睡眠及晝夜節律紊亂的病理機制
2.1 基底核及大腦皮質
HD 典型的病理改變為新紋狀體（包括尾狀核、殼核以及蒼白球）及最終逐漸蔓延至整個大腦皮質（包括皮質下結構）的萎縮及變性，臨床前期 HD 患者除存在紋狀體灰質變性之外，近期也有研究發現其可合并廣泛腦白質變性，且不同區域的白質變性與其臨床運動及非運動癥狀相關[13]。
既往研究認為，HD 患者的睡眠紊亂與尾狀核的萎縮程度及疾病嚴重程度有關[14]，然而 2010 年 Soneson 等[15]的研究結果卻表明這一相關性較弱。此外，有研究認為 HD 的睡眠潛伏期紊亂與額葉功能障礙有關[16]，但其相關性有待進一步證實。盡管目前認為紋狀體并未直接參與 HD 睡眠過程的產生，但有研究發現紋狀體可能參與了對覺醒的調節[17]。
2.2 下丘腦、腦干及丘腦
HD 患者的尸檢研究發現，在許多直接或間接參與睡眠和晝夜節律調節的大腦區域存在廣泛的神經變性，包括下丘腦前部、視交叉上核所在的下丘腦腹側以及腦干[18]，而這些病理改變可能在臨床診斷 HD 之前 10 多年前就已出現[15]。此外，下丘腦的其他部位，如食欲素/下視丘分泌素神經元也存在顯著的數量減少及體積萎縮[19]；與睡眠及覺醒相關的丘腦也存在萎縮變性[20]，但目前相關研究很少，尚需進一步研究證實。
2.3 神經活性物質
多種神經活性物質參與睡眠時間及深度的調節，包括去甲腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺、組胺、一氧化氮、腺苷、前列腺素 D2、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子、生長激素釋放激素、褪黑素等。研究發現，上述神經活性物質在 HD 患者中的含量存在異常[21-22]。其中，褪黑素含量的變化尤為明顯。研究發現，隨 HD 病情的進展，褪黑素水平會逐漸下降[23]。有研究發現，與對照組相比，處于Ⅱ/Ⅲ階段的 HD 患者的褪黑素平均濃度及峰濃度明顯降低，且清晨褪黑素水平升高時間明顯延遲，而臨床前期 HD 患者無上述表現[24-25]。HD 中褪黑素水平下降或升高延遲的確切機制目前尚不清楚，可能是由視交叉上核的神經元變性所致。
3 HD睡眠紊亂的評估方法
目前常使用下列量表來定量評估 HD 患者的睡眠質量：① 愛潑沃斯嗜睡量表（0～24 分），評估患者日間嗜睡狀況[26]；② 匹茲堡睡眠質量指數量表（0～21 分），評估患者夜間睡眠狀況[26]，Piano 等[27]研究發現該量表對于評估 HD 患者睡眠質量表現出較好的特異性；③ 帕金森病致殘量表-睡眠部分（Scales for Outcomes in Parkinson’s disease-sleep，SCOPA-S），由兩部分組成：SCOPA-daytime sleepiness（DS）（0～18 分）評估日間嗜睡，SCOPA-nighttime sleep（NS）（0～15 分）評估夜間睡眠[28]。上述問卷最初被用于帕金森病患者，但其中的評估項目并非只針對特定疾病，因此也可用于其他人群。這些問卷的優點在于不僅可以同時評估日間及夜間的睡眠情況，而且評估過程簡單、快速，評估后所得分數越高表示睡眠紊亂越嚴重。
客觀評價睡眠紊亂的方法包括：多導睡眠圖（polysomnography，PSG）[29]，通過監測患者睡眠過程中的腦電圖、眼動電圖、肌電圖等指標了解其睡眠狀況及分期等；體動記錄儀[30]，通過監測佩戴者手腕活動估計其睡眠-覺醒狀態，并通過軟件分析睡眠相關參數以監測睡眠情況。
用睡眠量表進行主觀評價與用 PSG 或體動記錄儀進行客觀評估后，反映出的睡眠情況之間的一致性在各研究中所得結果差異較大[31-33]。Piano 等[27]近期的一項研究發現，HD 患者應用主觀睡眠評估量表所得的評價結果與 PSG 所得的客觀評價結果之間的相關性較低。同樣，Townhill 等[34]對 HD 患者睡眠的研究也表明，體動記錄儀與腦電圖、睡眠日記的評估結果之間一致性較低。這可能是由于 HD 患者合并的焦慮、抑郁等情緒障礙對主觀量表評價的結果造成了影響。
4 HD睡眠及晝夜節律紊亂的臨床特點
盡管大部分 HD 患者在疾病早期即會表現出睡眠紊亂，卻幾乎很少向醫生主訴睡眠問題，這可能是與 HD 患者缺乏自知力有關[35]。然而，當使用睡眠問卷評估 HD 患者的睡眠質量時，發現有高達 90% 的 HD 患者存在睡眠紊亂，并有 60% 的患者認為這在其整體健康問題中占據著非常重要或一般重要的位置[6]。
HD 患者的睡眠紊亂主要表現為白天警覺性下降和夜間睡眠結構紊亂[22, 36]，包括失眠、入睡困難、睡眠時相前移、睡眠時間縮短、夜間頻繁覺醒、睡眠效率下降、白天過度嗜睡、快動眼及慢波睡眠時間縮短、非快動眼睡眠期時間延長、周期性腿動增多等[14, 17, 37-41]。
其中最主要的問題在于睡眠維持困難，研究顯示 HD 患者夜間的頻繁覺醒可能是由其伴隨的焦慮及舞蹈樣動作所致[42-43]。另外，Arnulf 等[44]的研究表明，相比正常對照人群，HD 患者第一階段睡眠時間在整體睡眠時間中所占比率較高，而深度睡眠的時間相對較少。其他睡眠相關的異常包括Ⅱ期睡眠時睡眠紡錘波密度增多等[14, 17]，但無猝倒、睡眠癱瘓、睡眠呼吸暫停等癥狀。研究表明 HD 患者睡眠紊亂的嚴重程度與 CAG 重復次數的多少無關[44]，而與病程長短及臨床癥狀的嚴重程度部分相關[38]。HD 患者在癥狀早期，PSG 即顯示存在夜間覺醒次數增加，進入第一個快動眼睡眠期的潛伏期延長[7, 44]。近期的一項研究表明，臨床前期 HD 患者也會出現睡眠紊亂，包括睡眠片段化（具體表現為睡眠過程中覺醒次數增加，且總體覺醒時間延長）以及快動眼睡眠期 θ 波減少[5]。
HD 與其他多巴胺系統相關神經變性疾病的睡眠紊亂之間存在差異。如快動眼期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是帕金森病、路易體癡呆和多系統萎縮中常見的睡眠紊亂。然而，雖然 HD 患者存在多巴胺通路的明顯病理改變[45]，但早期很少出現 RBD，這可能與多巴胺系統失調在早期階段并不占主導地位有關。此外，帕金森病等神經變性疾病患者常出現不寧腿綜合征以及周期性肢體運動障礙，但不寧腿綜合征在 HD 患者中卻并不多見[7]，HD 患者更多地表現為周期性腿動增多[14, 44]。
5 HD睡眠及晝夜節律紊亂與認知障礙、精神癥狀之間的關系
HD 患者的睡眠紊亂與認知障礙以及精神癥狀有關。HD 患者的認知障礙和精神癥狀與大腦皮質尤其是額葉的萎縮相關[46]，而額葉皮質對于調節睡眠的神經化學通路十分重要。因此，這一重要區域的神經變性不僅會導致認知功能下降，也會造成睡眠紊亂。
睡眠對于記憶的鞏固十分重要，因此，控制晝夜節律的“時鐘”功能退化所導致的正常睡眠模式中斷可能是造成記憶受損的原因之一[47]。比如，依賴海馬的陳述性記憶的鞏固出現于慢波睡眠時[48]，而在 HD 患者早期即存在陳述性記憶的受損[49]，這表明 HD 患者的記憶受損可能與慢波睡眠減少和/或晝夜節律紊亂相關。另有研究表明 HD 患者的睡眠時相延遲與認知功能下降相關[36]。HD 患者普遍存在抑郁、焦慮，這些精神癥狀甚至在疾病發病前就已出現。存在上述精神癥狀的正常人群也會出現睡眠紊亂，因此 HD 患者的諸多睡眠紊亂可能也是由其合并的精神癥狀所致。但也有研究顯示，HD 患者的睡眠紊亂僅與抑郁有關，而與其運動及認知功能受損的嚴重程度無關[50]。
6 HD睡眠紊亂的治療管理
改善/糾正睡眠紊亂可能會同時改善 HD 的其他一系列癥狀，包括認知功能[51]。目前針對 HD 患者睡眠及晝夜節律紊亂的治療手段均基于其可能的病理生理機制、臨床經驗以及與 HD 存在相似之處的其他神經退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病睡眠紊亂的治療。另外，一些用于改善 HD 患者運動和精神癥狀的藥物可能會改變其睡眠結構，因此選擇適當藥物十分重要，通過減輕運動和抑郁癥狀也可改善 HD 患者的睡眠紊亂。
除養成良好的睡眠習慣，避免使用影響睡眠的藥物等注意事項外，可選擇一些具有鎮靜作用的藥物對 HD 患者的睡眠紊亂進行治療，例如丁苯那嗪、氯硝西泮、地西泮、利魯唑、喹硫平、度硫平、奧氮平、文拉法辛等[52]。但對于合并 RBD 的 HD 患者，不應使用抗抑郁藥（特別是文拉法辛），這可能反而會使其癥狀加重。應用苯二氮?類藥物可縮短 HD 患者的入睡時間、改善睡眠質量，且 R6/2 型 HD 轉基因小鼠模型研究顯示，每日使用苯二氮?類藥（如阿普唑侖）不僅可以糾正其生物鐘基因的表達失調，同時能改善其認知功能及延長生存時間[53]，但由于其具有成癮性，對于 HD 患者，苯二氮?類藥物僅推薦短期使用（<2 周）。米氮平是一種去甲腎上腺素能和特異性 5-羥色胺能抗抑郁藥，被推薦用于同時合并抑郁與睡眠紊亂的 HD 患者[54]。對于合并白天過度嗜睡的 HD 患者，推薦在白天使用具有興奮性的莫達非尼或咖啡因。氯米帕明推薦用于合并強迫癥的 HD 患者。另外，褪黑素受體激動劑（如阿戈美拉汀）可通過激動視交叉上核的褪黑素受體來調節 HD 患者的生物鐘并改善睡眠[55]。
除藥物治療外，光照治療也是另一種潛在可行的治療方法。在與眼睛相同高度、距離 60～80 cm 處給予光強度為 5 000～10 000 Lx 的光線時，包含黑視素的光敏性視網膜神經節細胞將光信號轉換為神經信號，通過視網膜-下丘腦通路傳遞信號至視交叉上核，以此調節松果體褪黑素的分泌[56-57]。有研究發現，對 HD 小鼠模型[58]采用光照治療可改善其晝夜節律紊亂及運動癥狀[59-60]，但這一療法對于 HD 患者的有效性目前并無相關研究，仍待進一步的研究證實。
7 結語
HD 睡眠紊亂主要表現為入睡困難、睡眠時相前移、睡眠時間縮短、夜間頻繁覺醒、睡眠效率下降、白天過度嗜睡、快動眼及慢波睡眠期縮短、非快動眼期延長、周期性腿動增多等，與其他神經變性疾病的睡眠紊亂存在一定差異，可能是由基底核、大腦皮質、下丘腦、腦干等區域的神經變性所致。睡眠紊亂不僅會降低患者及其照料者的生活質量，同時會使患者的認知功能受損及精神癥狀進一步惡化。而目前的治療手段主要是經驗性治療，包括改善睡眠習慣，應用鎮靜催眠類、抗抑郁及抗精神病類以及褪黑素受體激動劑類藥物。此外，在 HD 小鼠模型上進行的光照治療研究已取得了可喜的成果，但仍需進一步驗證其在 HD 患者身上的有效性及安全性，這或許能成為未來新的治療手段。
亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）是一種進行性加重的罕見神經變性疾病，由 HTT 基因上的 CAG 三核苷酸序列異常擴增所致[1]。HD 好發于中青年，在白種人中發病率最高，而在亞洲（發病率為 16.9/10 萬人～17.4/10 萬人[2]）及西班牙人中發病率最低[3]。HD 以不自主舞蹈樣運動、認知障礙和精神癥狀三聯征為主要臨床表現[2, 4]。近年來隨著對疾病認識的加深，研究發現，HD 患者在病程早期甚至是 HD 基因攜帶者在臨床癥狀出現前，即存在睡眠和晝夜節律的紊亂[5]，并且這一癥狀十分常見，在 HD 患者中高達 90%[6]，不僅會對患者及其照料者的生活質量造成嚴重的影響，并且會加劇患者認知障礙及精神癥狀的嚴重程度[7]。因此，本文就目前 HD 睡眠和晝夜節律紊亂的病理機制、評估方法、臨床特點、與認知障礙及精神癥狀之間的關系以及治療管理方面的研究進展進行綜述。
1 正常睡眠及晝夜節律產生機制
正常晝夜節律由位于下丘腦前部的視交叉上核所調控，其接受來自視網膜和其他大腦區域的信息，通過直接通路（即視網膜-下丘腦通路）和間接通路（即視網膜-膝狀體通路）傳遞信息至其他下丘腦核團、網狀結構、松果體，調控這些大腦區域的活動，以達到與外界晝夜循環的同步[8]。視交叉上核中的“分子鐘振蕩器”構成的負反饋環路調控此過程：核心生物鐘基因 Period（Per）包括 Per1、Per2、Per3，隱花色素（cryptochrome，Cry）包括 Cry1、Cry2，分別與夜間易醒、入睡困難、早醒等相關[9]，CLOCK 和 BMAL1 組成的蛋白二聚體復合物驅動 Per 和 Cry，并包裹其基因產物進入細胞核中，又反過來抑制 CLOCK 和 BMAL1 的活化而阻斷這一回路，整個循環過程大約需要 24 h，即產生晝夜節律周期[10]。
此外，褪黑素在睡眠及晝夜節律中也起著重要作用。視交叉上核輸出神經信號至松果體，使其在夜間合成褪黑素[11]，進而通過誘導體溫調節級聯反應，降低核心體溫，誘導睡眠的發生[8, 12]。
2 HD睡眠及晝夜節律紊亂的病理機制
2.1 基底核及大腦皮質
HD 典型的病理改變為新紋狀體（包括尾狀核、殼核以及蒼白球）及最終逐漸蔓延至整個大腦皮質（包括皮質下結構）的萎縮及變性，臨床前期 HD 患者除存在紋狀體灰質變性之外，近期也有研究發現其可合并廣泛腦白質變性，且不同區域的白質變性與其臨床運動及非運動癥狀相關[13]。
既往研究認為，HD 患者的睡眠紊亂與尾狀核的萎縮程度及疾病嚴重程度有關[14]，然而 2010 年 Soneson 等[15]的研究結果卻表明這一相關性較弱。此外，有研究認為 HD 的睡眠潛伏期紊亂與額葉功能障礙有關[16]，但其相關性有待進一步證實。盡管目前認為紋狀體并未直接參與 HD 睡眠過程的產生，但有研究發現紋狀體可能參與了對覺醒的調節[17]。
2.2 下丘腦、腦干及丘腦
HD 患者的尸檢研究發現，在許多直接或間接參與睡眠和晝夜節律調節的大腦區域存在廣泛的神經變性，包括下丘腦前部、視交叉上核所在的下丘腦腹側以及腦干[18]，而這些病理改變可能在臨床診斷 HD 之前 10 多年前就已出現[15]。此外，下丘腦的其他部位，如食欲素/下視丘分泌素神經元也存在顯著的數量減少及體積萎縮[19]；與睡眠及覺醒相關的丘腦也存在萎縮變性[20]，但目前相關研究很少，尚需進一步研究證實。
2.3 神經活性物質
多種神經活性物質參與睡眠時間及深度的調節，包括去甲腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺、組胺、一氧化氮、腺苷、前列腺素 D2、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子、生長激素釋放激素、褪黑素等。研究發現，上述神經活性物質在 HD 患者中的含量存在異常[21-22]。其中，褪黑素含量的變化尤為明顯。研究發現，隨 HD 病情的進展，褪黑素水平會逐漸下降[23]。有研究發現，與對照組相比，處于Ⅱ/Ⅲ階段的 HD 患者的褪黑素平均濃度及峰濃度明顯降低，且清晨褪黑素水平升高時間明顯延遲，而臨床前期 HD 患者無上述表現[24-25]。HD 中褪黑素水平下降或升高延遲的確切機制目前尚不清楚，可能是由視交叉上核的神經元變性所致。
3 HD睡眠紊亂的評估方法
目前常使用下列量表來定量評估 HD 患者的睡眠質量：① 愛潑沃斯嗜睡量表（0～24 分），評估患者日間嗜睡狀況[26]；② 匹茲堡睡眠質量指數量表（0～21 分），評估患者夜間睡眠狀況[26]，Piano 等[27]研究發現該量表對于評估 HD 患者睡眠質量表現出較好的特異性；③ 帕金森病致殘量表-睡眠部分（Scales for Outcomes in Parkinson’s disease-sleep，SCOPA-S），由兩部分組成：SCOPA-daytime sleepiness（DS）（0～18 分）評估日間嗜睡，SCOPA-nighttime sleep（NS）（0～15 分）評估夜間睡眠[28]。上述問卷最初被用于帕金森病患者，但其中的評估項目并非只針對特定疾病，因此也可用于其他人群。這些問卷的優點在于不僅可以同時評估日間及夜間的睡眠情況，而且評估過程簡單、快速，評估后所得分數越高表示睡眠紊亂越嚴重。
客觀評價睡眠紊亂的方法包括：多導睡眠圖（polysomnography，PSG）[29]，通過監測患者睡眠過程中的腦電圖、眼動電圖、肌電圖等指標了解其睡眠狀況及分期等；體動記錄儀[30]，通過監測佩戴者手腕活動估計其睡眠-覺醒狀態，并通過軟件分析睡眠相關參數以監測睡眠情況。
用睡眠量表進行主觀評價與用 PSG 或體動記錄儀進行客觀評估后，反映出的睡眠情況之間的一致性在各研究中所得結果差異較大[31-33]。Piano 等[27]近期的一項研究發現，HD 患者應用主觀睡眠評估量表所得的評價結果與 PSG 所得的客觀評價結果之間的相關性較低。同樣，Townhill 等[34]對 HD 患者睡眠的研究也表明，體動記錄儀與腦電圖、睡眠日記的評估結果之間一致性較低。這可能是由于 HD 患者合并的焦慮、抑郁等情緒障礙對主觀量表評價的結果造成了影響。
4 HD睡眠及晝夜節律紊亂的臨床特點
盡管大部分 HD 患者在疾病早期即會表現出睡眠紊亂，卻幾乎很少向醫生主訴睡眠問題，這可能是與 HD 患者缺乏自知力有關[35]。然而，當使用睡眠問卷評估 HD 患者的睡眠質量時，發現有高達 90% 的 HD 患者存在睡眠紊亂，并有 60% 的患者認為這在其整體健康問題中占據著非常重要或一般重要的位置[6]。
HD 患者的睡眠紊亂主要表現為白天警覺性下降和夜間睡眠結構紊亂[22, 36]，包括失眠、入睡困難、睡眠時相前移、睡眠時間縮短、夜間頻繁覺醒、睡眠效率下降、白天過度嗜睡、快動眼及慢波睡眠時間縮短、非快動眼睡眠期時間延長、周期性腿動增多等[14, 17, 37-41]。
其中最主要的問題在于睡眠維持困難，研究顯示 HD 患者夜間的頻繁覺醒可能是由其伴隨的焦慮及舞蹈樣動作所致[42-43]。另外，Arnulf 等[44]的研究表明，相比正常對照人群，HD 患者第一階段睡眠時間在整體睡眠時間中所占比率較高，而深度睡眠的時間相對較少。其他睡眠相關的異常包括Ⅱ期睡眠時睡眠紡錘波密度增多等[14, 17]，但無猝倒、睡眠癱瘓、睡眠呼吸暫停等癥狀。研究表明 HD 患者睡眠紊亂的嚴重程度與 CAG 重復次數的多少無關[44]，而與病程長短及臨床癥狀的嚴重程度部分相關[38]。HD 患者在癥狀早期，PSG 即顯示存在夜間覺醒次數增加，進入第一個快動眼睡眠期的潛伏期延長[7, 44]。近期的一項研究表明，臨床前期 HD 患者也會出現睡眠紊亂，包括睡眠片段化（具體表現為睡眠過程中覺醒次數增加，且總體覺醒時間延長）以及快動眼睡眠期 θ 波減少[5]。
HD 與其他多巴胺系統相關神經變性疾病的睡眠紊亂之間存在差異。如快動眼期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是帕金森病、路易體癡呆和多系統萎縮中常見的睡眠紊亂。然而，雖然 HD 患者存在多巴胺通路的明顯病理改變[45]，但早期很少出現 RBD，這可能與多巴胺系統失調在早期階段并不占主導地位有關。此外，帕金森病等神經變性疾病患者常出現不寧腿綜合征以及周期性肢體運動障礙，但不寧腿綜合征在 HD 患者中卻并不多見[7]，HD 患者更多地表現為周期性腿動增多[14, 44]。
5 HD睡眠及晝夜節律紊亂與認知障礙、精神癥狀之間的關系
HD 患者的睡眠紊亂與認知障礙以及精神癥狀有關。HD 患者的認知障礙和精神癥狀與大腦皮質尤其是額葉的萎縮相關[46]，而額葉皮質對于調節睡眠的神經化學通路十分重要。因此，這一重要區域的神經變性不僅會導致認知功能下降，也會造成睡眠紊亂。
睡眠對于記憶的鞏固十分重要，因此，控制晝夜節律的“時鐘”功能退化所導致的正常睡眠模式中斷可能是造成記憶受損的原因之一[47]。比如，依賴海馬的陳述性記憶的鞏固出現于慢波睡眠時[48]，而在 HD 患者早期即存在陳述性記憶的受損[49]，這表明 HD 患者的記憶受損可能與慢波睡眠減少和/或晝夜節律紊亂相關。另有研究表明 HD 患者的睡眠時相延遲與認知功能下降相關[36]。HD 患者普遍存在抑郁、焦慮，這些精神癥狀甚至在疾病發病前就已出現。存在上述精神癥狀的正常人群也會出現睡眠紊亂，因此 HD 患者的諸多睡眠紊亂可能也是由其合并的精神癥狀所致。但也有研究顯示，HD 患者的睡眠紊亂僅與抑郁有關，而與其運動及認知功能受損的嚴重程度無關[50]。
6 HD睡眠紊亂的治療管理
改善/糾正睡眠紊亂可能會同時改善 HD 的其他一系列癥狀，包括認知功能[51]。目前針對 HD 患者睡眠及晝夜節律紊亂的治療手段均基于其可能的病理生理機制、臨床經驗以及與 HD 存在相似之處的其他神經退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病睡眠紊亂的治療。另外，一些用于改善 HD 患者運動和精神癥狀的藥物可能會改變其睡眠結構，因此選擇適當藥物十分重要，通過減輕運動和抑郁癥狀也可改善 HD 患者的睡眠紊亂。
除養成良好的睡眠習慣，避免使用影響睡眠的藥物等注意事項外，可選擇一些具有鎮靜作用的藥物對 HD 患者的睡眠紊亂進行治療，例如丁苯那嗪、氯硝西泮、地西泮、利魯唑、喹硫平、度硫平、奧氮平、文拉法辛等[52]。但對于合并 RBD 的 HD 患者，不應使用抗抑郁藥（特別是文拉法辛），這可能反而會使其癥狀加重。應用苯二氮?類藥物可縮短 HD 患者的入睡時間、改善睡眠質量，且 R6/2 型 HD 轉基因小鼠模型研究顯示，每日使用苯二氮?類藥（如阿普唑侖）不僅可以糾正其生物鐘基因的表達失調，同時能改善其認知功能及延長生存時間[53]，但由于其具有成癮性，對于 HD 患者，苯二氮?類藥物僅推薦短期使用（<2 周）。米氮平是一種去甲腎上腺素能和特異性 5-羥色胺能抗抑郁藥，被推薦用于同時合并抑郁與睡眠紊亂的 HD 患者[54]。對于合并白天過度嗜睡的 HD 患者，推薦在白天使用具有興奮性的莫達非尼或咖啡因。氯米帕明推薦用于合并強迫癥的 HD 患者。另外，褪黑素受體激動劑（如阿戈美拉汀）可通過激動視交叉上核的褪黑素受體來調節 HD 患者的生物鐘并改善睡眠[55]。
除藥物治療外，光照治療也是另一種潛在可行的治療方法。在與眼睛相同高度、距離 60～80 cm 處給予光強度為 5 000～10 000 Lx 的光線時，包含黑視素的光敏性視網膜神經節細胞將光信號轉換為神經信號，通過視網膜-下丘腦通路傳遞信號至視交叉上核，以此調節松果體褪黑素的分泌[56-57]。有研究發現，對 HD 小鼠模型[58]采用光照治療可改善其晝夜節律紊亂及運動癥狀[59-60]，但這一療法對于 HD 患者的有效性目前并無相關研究，仍待進一步的研究證實。
7 結語
HD 睡眠紊亂主要表現為入睡困難、睡眠時相前移、睡眠時間縮短、夜間頻繁覺醒、睡眠效率下降、白天過度嗜睡、快動眼及慢波睡眠期縮短、非快動眼期延長、周期性腿動增多等，與其他神經變性疾病的睡眠紊亂存在一定差異，可能是由基底核、大腦皮質、下丘腦、腦干等區域的神經變性所致。睡眠紊亂不僅會降低患者及其照料者的生活質量，同時會使患者的認知功能受損及精神癥狀進一步惡化。而目前的治療手段主要是經驗性治療，包括改善睡眠習慣，應用鎮靜催眠類、抗抑郁及抗精神病類以及褪黑素受體激動劑類藥物。此外，在 HD 小鼠模型上進行的光照治療研究已取得了可喜的成果，但仍需進一步驗證其在 HD 患者身上的有效性及安全性，這或許能成為未來新的治療手段。