2014 年隱源性腦卒中/不明原因栓塞性腦卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）國際工作組首次提出 ESUS 這一新的腦卒中亞型的概念。5 年來 ESUS 的相關臨床研究不斷深入，多項大型臨床研究結果逐漸發布，但目前這一新概念對臨床實踐的指導意義尚存在較大的爭議。該文通過回顧 ESUS 這一新的腦卒中亞型的提出背景、診斷標準、檢查要求、常見栓子來源、抗凝治療研究進展及相關局限性，分析抗凝治療研究結果陰性的可能原因，以探討這一新分型的臨床應用價值。
引用本文： 彭超, 張亞男, 何俐. 不明原因栓塞性腦卒中的研究進展. 華西醫學, 2019, 34(10): 1175-1178. doi: 10.7507/1002-0179.201907149 復制
對于缺血性腦卒中的急性期后治療，最重要的是明確病因和制定二級預防方案。目前病因分型中應用最廣泛的是 TOAST（trial of org 10172 in acute stroke treatment）[1]。不明原因型（即隱源性）腦卒中在缺血性腦卒中中占比為 25% 左右[2-4]，但其二級預防方案并未取得大的進展，而其他一些腦卒中亞型則不然[5]。基于此，隱源性腦卒中/不明原因栓塞性腦卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）國際工作組在 2014 年提出了 ESUS 這一概念[6]，建議將隱源性腦卒中分為栓塞性與非栓塞性，并指出有證據顯示 ESUS 在隱源性腦卒中中最常見，推論既然 ESUS 存在栓塞這一共同的病因機制，則可能相對于抗血小板治療，抗凝治療更為有效。可見 ESUS 本質上是基于假設[6-7]，其臨床意義在于通過探尋 ESUS 患者抗凝治療的效果，推動隱源性腦卒中二級預防方案的研究。其在臨床實踐中有無實際意義，取決于該類型患者采用抗凝治療是否有效。由此，各國研究者不斷研究 ESUS 患者的抗凝治療效果[8-17]，但結果尚存在較大爭議。故該文通過回顧 ESUS 的提出背景、診斷標準、檢查要求、常見栓子來源、抗凝治療研究進展及相關局限性，分析抗凝治療研究結果陰性的可能原因，以探討 ESUS 的臨床應用價值。
1 ESUS
1.1 診斷標準
不同于隱源性腦卒中診斷標準較為模糊、臨床實際可操作性差，ESUS 的診斷標準比較明確，對臨床診斷或科學研究均有較好的指導作用。
ESUS 的診斷標準[6]包括：① 通過 CT 或者 MRI 排除腔隙性腦梗死（腔隙性腦梗死是指皮質下小梗死或者累及深穿小動脈的梗死灶，最大直徑一般≤1.5 cm（在磁敏感 MRI 圖片上最大直徑≤2.0 cm）；② 梗死灶的供血動脈不存在 50% 以上的動脈粥樣硬化性狹窄；③ 不存在高危心源性腦栓塞病因；④ 不存在其他明確可致腦梗死的病因（如動脈炎、夾層、偏頭痛、動脈痙攣、藥物濫用）。
1.2 檢查要求
隱源性腦卒中/ESUS 國際工作組對 ESUS 的診斷提出了較為明確的檢查要求[6]：① 頭顱 CT 或 MRI；② 12 導聯心電圖；③ 經胸心臟彩色多普勒超聲（彩超）；④ 心電監測≥24 h；⑤ 梗死病灶顱內外供血動脈檢查（包括頸部血管彩超+經顱多普勒、MRI 頭部血管掃描、CT 頭部血管增強掃描、腦血管造影）。
從以上檢查要求可以看出，ESUS 主要通過頭顱 CT 或者 MRI 明確腦梗死的診斷并排除腔隙性腦梗死，通過 12 導聯心電圖、超過 24 h 的心電監測以及經胸心臟彩超排除心源性腦栓塞，通過頭頸血管彩超、MRI 頭部血管掃描、CT 頭部血管增強掃描、腦血管造影等檢查排除大動脈粥樣硬化狹窄。
1.3 常見栓子來源
ESUS 常見栓子來源包括[6]：① 低危的可能心源性栓子—二尖瓣：黏液性瓣膜病伴脫垂、二尖瓣環鈣化；主動脈瓣：主動脈瓣狹窄、主動脈瓣鈣化；非心房顫動（房顫）性房性心律失常和瘀血：心臟停搏和病態竇房結綜合征、心房高頻率等；心房結構異常：房間隔動脈瘤、希阿里網；左心室：中度舒張或收縮功能障礙（整體或局部）、左心室心肌致密化不全、心內膜纖維化。② 隱匿性陣發性房顫。③ 腫瘤栓子：隱匿非細菌性血栓性心內膜炎、隱匿腫瘤所致腫瘤栓子。④ 動脈源性栓子：主動脈弓粥樣硬化斑、顱內非狹窄性潰瘍性粥樣硬化斑塊。⑤ 反常栓塞：卵圓孔未閉、房間隔缺損、肺動靜脈瘺。
1.4 目前抗凝治療研究進展
對于 ESUS 抗凝治療目前共有 3 個大型隨機對照臨床研究，包括針對利伐沙班的 NAVIGATE ESUS 研究[8]、針對達比加群酯的 RE-SPECT ESUS 研究[9]及針對阿哌沙班的 ATTICUS 研究[10]。前 2 個研究目前已有結果。2018 年發布的 NAVIGATE ESUS 研究納入 31 個國家 459 個中心的 7 213 例患者，其中 3 609 例患者接受 15 mg/d 的利伐沙班抗凝治療，3 604 例患者接受 100 mg/d 的阿司匹林抗血小板治療，研究計劃平均隨訪 2 年，但由于利伐沙班組過高的嚴重出血事件發生率，試驗在平均隨訪 11 個月后提前終止。該研究發現利伐沙班的腦卒中二級預防作用并不強于阿司匹林。由于 NAVIGATE 研究隨訪時間短，利伐沙班用量僅 15 mg/d（低于常規臨床 20 mg/d 的腦卒中二級預防劑量），試驗研究結果存在一定的爭議。隨后 2019 年發布的 RE-SPECT ESUS 研究納入 42 個國家 564 個中心的 5 390 例 ESUS 患者對比達比加群酯與阿司匹林療效差異，其中半數患者接受達比加群酯抗凝治療，半數患者接受阿司匹林抗血小板治療，該研究隨訪時間達到平均 19 個月，達比加群酯使用劑量為 150 mg/次、2 次/d 的常規劑量，對于高齡或腎功能不全患者使用 110 mg/次、2 次/d 的劑量，研究結果顯示達比加群酯預防再次卒中的作用并不優于阿司匹林。
上述 2 項研究均未發現 ESUS 抗凝治療優于抗血小板治療。ATTICUS 研究結果雖尚未發表，但該研究的納入標準不同于前 2 項研究，ATTICUS 研究要求納入患者必須具備心源性腦栓塞的可能危險因素之一，如胸骨旁軸切面左房徑>45 mm，左心耳流速≤0.2 m/s，心房高頻率，卵圓孔未閉，左心耳自發超聲對比，CHA2DS2-VASc［congestive heart failure，hypertension，age ≥75 （doubled），diabetes，stroke （doubled）-vascular disease，age 65-74 and sex category （female）］評分≥4 分。由于納入的研究對象均存在心源性栓塞的危險因素，該研究的研究對象已經不是 ESUS 患者，而是其中心源性栓塞的亞組。故其結果僅對 ESUS 中的心源性栓塞亞組的治療有指導意義。
2 ESUS 概念的局限性
2.1 診斷標準的局限性
ESUS 的診斷標準較隱源性腦卒中已更為詳細和明確，臨床上具有較好的可操作性，但其診斷標準仍為排除性標準（4 條診斷標準分別排除了 TOAST 分型中的小動脈閉塞型、大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型及其他不明原因型腦卒中），故仍存在一定的局限性。眾所周知，TOAST 分型排除小動脈閉塞型、大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型及其他不明原因型腦卒中后，應為隱源性腦卒中，而在 ESUS 的診斷標準里，直接將 ESUS 與隱源性腦卒中畫上等號，這勢必會將非栓塞性隱源性腦卒中患者納入到 ESUS 患者中。而如果對非栓塞性和栓塞性兩部分不明原因腦卒中的患者均給予抗凝治療，其最終抗凝治療效果必將受到較大影響。
而且，滿足上述 4 項診斷標準的腦卒中也并不都是栓子栓塞所致，ESUS 的診斷標準并未排除原位血栓形成的患者，這部分患者由于病理生理機制為血栓形成，對抗凝治療的效果并不優于抗血小板治療。
此外，ESUS 的具體診斷標準也存在一定的局限性。如診斷標準第 1 條通過 CT 和普通 MRI 排除腔隙性腦梗死來除外腦小血管病，由于腦小血管病的影像學特征表現為腦深部腔隙性梗死、腦白質高信號、血管周圍間隙擴大和微出血，而部分腦小血管病患者頭部 CT 或普通 MRI 上可能出現非腔隙性腦梗死，若將此部分患者納入，勢必會增加抗凝治療后發生出血事件的風險。診斷標準第 2 條設置動脈狹窄程度 50% 為大動脈粥樣硬化型腦卒中的診斷界限，這一界限可能并不準確，由于動脈狹窄程度和病理生理機制并不等同，即使動脈狹窄程度超過 50%，也可能是由于斑塊內出血而導致動脈到動脈栓塞，而動脈狹窄程度小于 50% 也可能是由于原位血栓形成而導致動脈粥樣硬化型腦卒中，因此這一診斷標準將動脈狹窄程度小于 50% 的腦卒中等同于栓塞性腦卒中存在較大的局限性[18]。
2.2 檢查要求的局限性
ESUS 的檢查要求中沒有心電圖的具體時程要求。2014 年 EMBRACE 研究隨機選擇 572 例無房顫病史的 55 歲及以上隱源性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者，對比 24 h 心電監測和 30 d 長程心電圖對房顫的檢出率，發現 30 d 長程心電圖對比 24 h 心電監測對 30 s 及以上房顫節律的檢出率更高（16.1% vs. 3.2%，P<0.001），對 2.5 min 及以上房顫節律的檢出率也更高（9.9% vs. 2.5%，P<0.001）[19]。因此，對心電圖時程沒有明確限定，勢必會增加 ESUS 患者中心源性腦栓塞患者的比例，并引起各研究間納入患者的不一致。
另外，ESUS 僅要求行經胸心臟彩超排除心源性因素，而經胸心臟彩超在心源性疾病的檢出率上遠遠低于經食道心臟彩超。Katsanos 等[20]2016 年發表文章評價經食道心臟彩超在 ESUS 診斷中的應用價值，研究納入了 61 例 ESUS 患者，通過行經食道心臟彩超，52% 的患者發現了心源性疾病，作者更是指出在 ESUS 患者中近 1/7 可通過經食道心臟彩超發現心源性栓塞證據。由此可見，現行的 ESUS 的檢查要求存在一定的局限性，該局限性可能導致 ESUS 患者中納入過多的心源性腦栓塞患者。
2.3 抗凝治療的局限性
卵圓孔未閉和主動脈弓粥樣硬化斑塊是 ESUS 的常見病因。2002 年發表的 PICSS 研究納入 42 個中心 630 例腦卒中患者，其中 203 例患者存在卵圓孔未閉，研究發現對于卵圓孔未閉的患者，抗血小板治療與抗凝治療無顯著差異[21]。Amarenco 等[22]2014 年發表的對比主動脈弓粥樣硬化斑塊所致腦卒中患者抗血小板治療與抗凝治療的差異的研究發現，對于厚度超過 4 mm 的主動脈斑塊，抗血小板治療與抗凝治療無顯著差異，而抗凝治療會增加致死性事件風險。由此可見，由于目前 ESUS 的定義所包含的栓子來源和成分的多樣性，其中各種不同機制的栓塞性腦卒中抗凝治療的效果存在差異。
3 抗凝治療研究結果陰性的可能原因
目前針對不明原因栓塞性腦卒中抗凝治療的臨床研究均未獲得陽性結果，可能與以下因素相關：不明原因栓塞性腦卒中診斷標準范圍過寬，將隱源性腦卒中的診斷標準直接作為不明原因栓塞性腦卒中的診斷標準，從而導致可能納入非栓塞性腦卒中患者；診斷標準欠準確，如將動脈狹窄程度的形態學標準（狹窄程度超過 50%）與病理生理機制（是否形成栓子）相混淆；納入患者的栓子來源和成分多樣，其中不同機制的栓塞性腦卒中抗凝治療療效可能存在差異[23]。
4 展望
雖然 ESUS 的定義更為具體，檢查標準更加明確，在科研中有較好的應用意義，但其在診斷標準、檢查要求上存在一定的局限性，抗凝治療也并未獲得陽性結果，導致這一新分型在臨床實際操作過程中應用價值有限。
我們期待今后 ESUS 的診斷標準和檢查要求能夠更加詳細，并能準確篩查出栓塞所致腦卒中的患者。我們建議對其中不同栓塞機制的患者進行分類研究，進一步探討抗凝治療與抗血小板治療對不同栓塞機制腦卒中患者的治療價值[24-25]。現在正在進行中的 ATTICUS 研究正是對其中可能心源性栓塞的 ESUS 患者亞組進行的抗凝治療臨床研究，我們期待這一臨床研究的研究結果。
對于缺血性腦卒中的急性期后治療，最重要的是明確病因和制定二級預防方案。目前病因分型中應用最廣泛的是 TOAST（trial of org 10172 in acute stroke treatment）[1]。不明原因型（即隱源性）腦卒中在缺血性腦卒中中占比為 25% 左右[2-4]，但其二級預防方案并未取得大的進展，而其他一些腦卒中亞型則不然[5]。基于此，隱源性腦卒中/不明原因栓塞性腦卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）國際工作組在 2014 年提出了 ESUS 這一概念[6]，建議將隱源性腦卒中分為栓塞性與非栓塞性，并指出有證據顯示 ESUS 在隱源性腦卒中中最常見，推論既然 ESUS 存在栓塞這一共同的病因機制，則可能相對于抗血小板治療，抗凝治療更為有效。可見 ESUS 本質上是基于假設[6-7]，其臨床意義在于通過探尋 ESUS 患者抗凝治療的效果，推動隱源性腦卒中二級預防方案的研究。其在臨床實踐中有無實際意義，取決于該類型患者采用抗凝治療是否有效。由此，各國研究者不斷研究 ESUS 患者的抗凝治療效果[8-17]，但結果尚存在較大爭議。故該文通過回顧 ESUS 的提出背景、診斷標準、檢查要求、常見栓子來源、抗凝治療研究進展及相關局限性，分析抗凝治療研究結果陰性的可能原因，以探討 ESUS 的臨床應用價值。
1 ESUS
1.1 診斷標準
不同于隱源性腦卒中診斷標準較為模糊、臨床實際可操作性差，ESUS 的診斷標準比較明確，對臨床診斷或科學研究均有較好的指導作用。
ESUS 的診斷標準[6]包括：① 通過 CT 或者 MRI 排除腔隙性腦梗死（腔隙性腦梗死是指皮質下小梗死或者累及深穿小動脈的梗死灶，最大直徑一般≤1.5 cm（在磁敏感 MRI 圖片上最大直徑≤2.0 cm）；② 梗死灶的供血動脈不存在 50% 以上的動脈粥樣硬化性狹窄；③ 不存在高危心源性腦栓塞病因；④ 不存在其他明確可致腦梗死的病因（如動脈炎、夾層、偏頭痛、動脈痙攣、藥物濫用）。
1.2 檢查要求
隱源性腦卒中/ESUS 國際工作組對 ESUS 的診斷提出了較為明確的檢查要求[6]：① 頭顱 CT 或 MRI；② 12 導聯心電圖；③ 經胸心臟彩色多普勒超聲（彩超）；④ 心電監測≥24 h；⑤ 梗死病灶顱內外供血動脈檢查（包括頸部血管彩超+經顱多普勒、MRI 頭部血管掃描、CT 頭部血管增強掃描、腦血管造影）。
從以上檢查要求可以看出，ESUS 主要通過頭顱 CT 或者 MRI 明確腦梗死的診斷并排除腔隙性腦梗死，通過 12 導聯心電圖、超過 24 h 的心電監測以及經胸心臟彩超排除心源性腦栓塞，通過頭頸血管彩超、MRI 頭部血管掃描、CT 頭部血管增強掃描、腦血管造影等檢查排除大動脈粥樣硬化狹窄。
1.3 常見栓子來源
ESUS 常見栓子來源包括[6]：① 低危的可能心源性栓子—二尖瓣：黏液性瓣膜病伴脫垂、二尖瓣環鈣化；主動脈瓣：主動脈瓣狹窄、主動脈瓣鈣化；非心房顫動（房顫）性房性心律失常和瘀血：心臟停搏和病態竇房結綜合征、心房高頻率等；心房結構異常：房間隔動脈瘤、希阿里網；左心室：中度舒張或收縮功能障礙（整體或局部）、左心室心肌致密化不全、心內膜纖維化。② 隱匿性陣發性房顫。③ 腫瘤栓子：隱匿非細菌性血栓性心內膜炎、隱匿腫瘤所致腫瘤栓子。④ 動脈源性栓子：主動脈弓粥樣硬化斑、顱內非狹窄性潰瘍性粥樣硬化斑塊。⑤ 反常栓塞：卵圓孔未閉、房間隔缺損、肺動靜脈瘺。
1.4 目前抗凝治療研究進展
對于 ESUS 抗凝治療目前共有 3 個大型隨機對照臨床研究，包括針對利伐沙班的 NAVIGATE ESUS 研究[8]、針對達比加群酯的 RE-SPECT ESUS 研究[9]及針對阿哌沙班的 ATTICUS 研究[10]。前 2 個研究目前已有結果。2018 年發布的 NAVIGATE ESUS 研究納入 31 個國家 459 個中心的 7 213 例患者，其中 3 609 例患者接受 15 mg/d 的利伐沙班抗凝治療，3 604 例患者接受 100 mg/d 的阿司匹林抗血小板治療，研究計劃平均隨訪 2 年，但由于利伐沙班組過高的嚴重出血事件發生率，試驗在平均隨訪 11 個月后提前終止。該研究發現利伐沙班的腦卒中二級預防作用并不強于阿司匹林。由于 NAVIGATE 研究隨訪時間短，利伐沙班用量僅 15 mg/d（低于常規臨床 20 mg/d 的腦卒中二級預防劑量），試驗研究結果存在一定的爭議。隨后 2019 年發布的 RE-SPECT ESUS 研究納入 42 個國家 564 個中心的 5 390 例 ESUS 患者對比達比加群酯與阿司匹林療效差異，其中半數患者接受達比加群酯抗凝治療，半數患者接受阿司匹林抗血小板治療，該研究隨訪時間達到平均 19 個月，達比加群酯使用劑量為 150 mg/次、2 次/d 的常規劑量，對于高齡或腎功能不全患者使用 110 mg/次、2 次/d 的劑量，研究結果顯示達比加群酯預防再次卒中的作用并不優于阿司匹林。
上述 2 項研究均未發現 ESUS 抗凝治療優于抗血小板治療。ATTICUS 研究結果雖尚未發表，但該研究的納入標準不同于前 2 項研究，ATTICUS 研究要求納入患者必須具備心源性腦栓塞的可能危險因素之一，如胸骨旁軸切面左房徑>45 mm，左心耳流速≤0.2 m/s，心房高頻率，卵圓孔未閉，左心耳自發超聲對比，CHA2DS2-VASc［congestive heart failure，hypertension，age ≥75 （doubled），diabetes，stroke （doubled）-vascular disease，age 65-74 and sex category （female）］評分≥4 分。由于納入的研究對象均存在心源性栓塞的危險因素，該研究的研究對象已經不是 ESUS 患者，而是其中心源性栓塞的亞組。故其結果僅對 ESUS 中的心源性栓塞亞組的治療有指導意義。
2 ESUS 概念的局限性
2.1 診斷標準的局限性
ESUS 的診斷標準較隱源性腦卒中已更為詳細和明確，臨床上具有較好的可操作性，但其診斷標準仍為排除性標準（4 條診斷標準分別排除了 TOAST 分型中的小動脈閉塞型、大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型及其他不明原因型腦卒中），故仍存在一定的局限性。眾所周知，TOAST 分型排除小動脈閉塞型、大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型及其他不明原因型腦卒中后，應為隱源性腦卒中，而在 ESUS 的診斷標準里，直接將 ESUS 與隱源性腦卒中畫上等號，這勢必會將非栓塞性隱源性腦卒中患者納入到 ESUS 患者中。而如果對非栓塞性和栓塞性兩部分不明原因腦卒中的患者均給予抗凝治療，其最終抗凝治療效果必將受到較大影響。
而且，滿足上述 4 項診斷標準的腦卒中也并不都是栓子栓塞所致，ESUS 的診斷標準并未排除原位血栓形成的患者，這部分患者由于病理生理機制為血栓形成，對抗凝治療的效果并不優于抗血小板治療。
此外，ESUS 的具體診斷標準也存在一定的局限性。如診斷標準第 1 條通過 CT 和普通 MRI 排除腔隙性腦梗死來除外腦小血管病，由于腦小血管病的影像學特征表現為腦深部腔隙性梗死、腦白質高信號、血管周圍間隙擴大和微出血，而部分腦小血管病患者頭部 CT 或普通 MRI 上可能出現非腔隙性腦梗死，若將此部分患者納入，勢必會增加抗凝治療后發生出血事件的風險。診斷標準第 2 條設置動脈狹窄程度 50% 為大動脈粥樣硬化型腦卒中的診斷界限，這一界限可能并不準確，由于動脈狹窄程度和病理生理機制并不等同，即使動脈狹窄程度超過 50%，也可能是由于斑塊內出血而導致動脈到動脈栓塞，而動脈狹窄程度小于 50% 也可能是由于原位血栓形成而導致動脈粥樣硬化型腦卒中，因此這一診斷標準將動脈狹窄程度小于 50% 的腦卒中等同于栓塞性腦卒中存在較大的局限性[18]。
2.2 檢查要求的局限性
ESUS 的檢查要求中沒有心電圖的具體時程要求。2014 年 EMBRACE 研究隨機選擇 572 例無房顫病史的 55 歲及以上隱源性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者，對比 24 h 心電監測和 30 d 長程心電圖對房顫的檢出率，發現 30 d 長程心電圖對比 24 h 心電監測對 30 s 及以上房顫節律的檢出率更高（16.1% vs. 3.2%，P<0.001），對 2.5 min 及以上房顫節律的檢出率也更高（9.9% vs. 2.5%，P<0.001）[19]。因此，對心電圖時程沒有明確限定，勢必會增加 ESUS 患者中心源性腦栓塞患者的比例，并引起各研究間納入患者的不一致。
另外，ESUS 僅要求行經胸心臟彩超排除心源性因素，而經胸心臟彩超在心源性疾病的檢出率上遠遠低于經食道心臟彩超。Katsanos 等[20]2016 年發表文章評價經食道心臟彩超在 ESUS 診斷中的應用價值，研究納入了 61 例 ESUS 患者，通過行經食道心臟彩超，52% 的患者發現了心源性疾病，作者更是指出在 ESUS 患者中近 1/7 可通過經食道心臟彩超發現心源性栓塞證據。由此可見，現行的 ESUS 的檢查要求存在一定的局限性，該局限性可能導致 ESUS 患者中納入過多的心源性腦栓塞患者。
2.3 抗凝治療的局限性
卵圓孔未閉和主動脈弓粥樣硬化斑塊是 ESUS 的常見病因。2002 年發表的 PICSS 研究納入 42 個中心 630 例腦卒中患者，其中 203 例患者存在卵圓孔未閉，研究發現對于卵圓孔未閉的患者，抗血小板治療與抗凝治療無顯著差異[21]。Amarenco 等[22]2014 年發表的對比主動脈弓粥樣硬化斑塊所致腦卒中患者抗血小板治療與抗凝治療的差異的研究發現，對于厚度超過 4 mm 的主動脈斑塊，抗血小板治療與抗凝治療無顯著差異，而抗凝治療會增加致死性事件風險。由此可見，由于目前 ESUS 的定義所包含的栓子來源和成分的多樣性，其中各種不同機制的栓塞性腦卒中抗凝治療的效果存在差異。
3 抗凝治療研究結果陰性的可能原因
目前針對不明原因栓塞性腦卒中抗凝治療的臨床研究均未獲得陽性結果，可能與以下因素相關：不明原因栓塞性腦卒中診斷標準范圍過寬，將隱源性腦卒中的診斷標準直接作為不明原因栓塞性腦卒中的診斷標準，從而導致可能納入非栓塞性腦卒中患者；診斷標準欠準確，如將動脈狹窄程度的形態學標準（狹窄程度超過 50%）與病理生理機制（是否形成栓子）相混淆；納入患者的栓子來源和成分多樣，其中不同機制的栓塞性腦卒中抗凝治療療效可能存在差異[23]。
4 展望
雖然 ESUS 的定義更為具體，檢查標準更加明確，在科研中有較好的應用意義，但其在診斷標準、檢查要求上存在一定的局限性，抗凝治療也并未獲得陽性結果，導致這一新分型在臨床實際操作過程中應用價值有限。
我們期待今后 ESUS 的診斷標準和檢查要求能夠更加詳細，并能準確篩查出栓塞所致腦卒中的患者。我們建議對其中不同栓塞機制的患者進行分類研究，進一步探討抗凝治療與抗血小板治療對不同栓塞機制腦卒中患者的治療價值[24-25]。現在正在進行中的 ATTICUS 研究正是對其中可能心源性栓塞的 ESUS 患者亞組進行的抗凝治療臨床研究，我們期待這一臨床研究的研究結果。