端粒在維持基因組穩定性及細胞壽命方面起著重要作用。目前研究發現端粒與人類衰老及心腦血管疾病密切相關。國內外針對動脈粥樣硬化、心腦血管疾病與端粒長度的關系、心腦血管疾病以端粒為靶點的治療等方面展開了一系列研究及探索。端粒可能成為動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的風險預測因子或治療新靶點。該文對端粒與心腦血管疾病的關系進行綜述，介紹了端粒長度與心腦血管疾病的研究進展及兩者相關聯的可能機制，旨在為探索動脈粥樣硬化新的治療靶點提供一定的理論基礎。
引用本文： 唐鐿方, 唐琴, 王曉慶, 林亞鵬, 郭毅佳, 郝軍莉, 張曉, 楊杰. 端粒與心腦血管疾病關系的研究現狀. 華西醫學, 2019, 34(10): 1170-1174. doi: 10.7507/1002-0179.201907164 復制
最新全球疾病負擔研究顯示卒中是全球第二大死因，也是第二大致殘原因[1]。最近在《柳葉刀》上發表的關于 1990 年—2017 年中國疾病負擔數據分析顯示：卒中和缺血性心臟病已經成為中國第一和第二大死因[2]。《中國腦卒中防治報告 2018》指出，卒中是我國成年人致死和致殘的首位原因[3]。心腦血管疾病是年齡相關性疾病，包括腦血管疾病和心血管疾病，其最重要病因是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是一種與年齡相關的復雜的衰老疾病，目前大多數科學家傾向其核心是內皮細胞的衰老和功能障礙，血管平滑肌細胞老化導致斑塊不穩定，最終引發一系列心腦血管事件[4]。端粒在動脈粥樣硬化及其相關疾病發生、發展中扮演著重要角色。探索端粒與冠心病、腦血管病的關系及機制是該領域研究的主要內容。端粒長度是反映細胞、組織氧化應激和衰老的生物學標志物，其可能成為心腦血管病的風險預測因子或治療新靶點。該文對端粒與心腦血管疾病的關系進行綜述，介紹了端粒長度與心腦血管疾病的研究進展及兩者相關聯的可能機制，旨在為探索動脈粥樣硬化新的治療靶點提供一定的理論基礎。
1 端粒
端粒是真核生物染色體末端一段具有保守性的特殊結構，由端粒 DNA 和端粒結合蛋白組成的重復序列 TTAGGG 構成。端粒 DNA 由 7 000～10 000 bp 的雙鏈 DNA 和富含 G 堿基的單鏈 DNA 組成，單鏈 DNA 與端粒結合蛋白結合形成一個 t 環[5]，t 環像帽子一樣保護染色體末端免受核酸酶降解，起到保護染色體及其內部基因穩定性和完整性的作用。隨著年齡增長，端粒不斷縮短，當端粒長度縮短到臨界長度（2～4 kb）時可激活 DNA 損傷檢控點，導致不可逆的細胞周期停滯，這是細胞衰老的基礎[6]。端粒酶能在染色體末端合成端粒序列，是具有逆轉錄酶活性的一種核酸核蛋白酶，即 RNA 依賴的 DNA 聚合酶，主要由端粒酶 RNA、端粒酶相關蛋白和端粒酶反轉錄酶組成。端粒酶在細胞分裂過程中不斷復制出端粒 DNA，補償染色體復制過程中的末端隱縮，使端粒處于動態平衡。
端粒結合蛋白是與端粒 DNA 特異序列相結合的蛋白質，人端粒結合蛋白又稱端粒重復序列結合因子（telomeric repeat factor，TRF）。目前研究顯示，shelterin 復合體（端粒相關蛋白復合體）主要由 6 種核心蛋白組成，即 TRF1、TRF2、TRF1 相互作用核蛋白 2（TRF1-interacting nuclear protein 2，TIN2）、阻遏蛋白/激活蛋白 1（repressor/activator protein 1，Rap1）、TPP1（adrenocortical dysplasia protein homolog isoform1）和端粒保護蛋白 1（protection of telomeres 1，POT1）[7]。端粒鋅指相關蛋白可能是一種未被發現的端粒相關蛋白復合體[8]。端粒結合蛋白主要有保護端粒結構、調節端粒長度、穩定染色體末端等功能，可影響細胞分裂增殖和衰老凋亡。
端粒長度指端粒在組織細胞中的核苷酸序列數。心腦血管組織中端粒長度測定因取材困難，實時測量很難實現。人外周血白細胞端粒長度（leukocyte telomere length，LTL）檢測方便、簡單，并且有研究證據顯示外周血 LTL 可能作為預警動脈粥樣硬化性血管病風險的生物學標志物[9]。因此，外周血 LTL 常被作為端粒與心腦血管疾病關系研究的檢測指標。目前研究表明，端粒長度調節的遺傳測定具有組織非依賴性[10]，在易于獲取的組織（如血液）中測量的端粒長度可以作為其他組織中相對端粒長度的替代參數。目前測量端粒長度的方法有多種，DNA 印跡法因其高分辨率和高精確度，仍被視為端粒測量“金標準”被研究者廣泛應用；但各種檢測方法各有其優缺點，研究者需根據樣品類型、檢測精確度、實驗室條件等因素綜合考慮后決定[11]。
2 端粒與心腦血管疾病
2.1 端粒長度與心血管疾病研究進展
英國劍橋大學的 Haycock 等[12]納入截至 2014 年 3 月的 24 項研究，共有 43 725 例受試者，進行了關于 LTL 和心血管疾病風險的系統評價，結果顯示 LTL 與冠心病風險之間存在負相關，且與常規血管危險因素無關。另一方面，端粒長度可能與早發冠心病有關[13-15]。2017 年的網絡孟德爾隨機化研究（Network Mendelian Randomization Study）證實短端粒可能通過調節空腹胰島素水平[16]與冠心病存在因果關系，端粒長度與冠心病的相關程度及其增加冠心病的死亡風險性在不同人種中具有差異性[17-18]。盡管目前研究均提示端粒長度與冠心病密切相關，但其具體機制尚不明確[12]。據目前研究結果，動脈粥樣硬化性疾病的發生可能與端粒影響體內胰島素水平[16]、胸腺退化、T 細胞免疫功能紊亂[19]及 TRF2 表達受抑制[20]等有關。研究已證實強化使用他汀類藥物可以使冠心病患者獲益[21]。進一步研究發現這類藥物可防止血管內皮細胞端粒縮短，阻止端粒侵蝕[20, 22]，這可能是其作用的機制之一和干預的靶點之一。
2.2 端粒長度與腦血管疾病研究進展
目前對于端粒長度與腦卒中關系的研究結論尚未達成一致。中國的一項病例對照研究共納入 1 756 例病例（767 例動脈粥樣硬化性血栓形成、503 例腔隙性腦梗死和 486 例出血性卒中）研究端粒長度與卒中及卒中后死亡風險的關系，發現短端粒會增加動脈粥樣硬化性腦梗死和腦出血的發病風險，且顯著增加動脈粥樣硬化性腦梗死死亡風險[23]。2012 年的一項病例對照研究發現端粒長度縮短僅與缺血性腦卒中相關，與腦出血無相關性，但端粒縮短可預測首次卒中后 5 年內的死亡風險[24]。2018 年一項針對中國南方人口腦卒中的病例對照研究同樣發現白細胞端粒與動脈粥樣硬化性腦梗死和腔隙性腦梗死獨立相關，端粒長度與出血性腦卒中之間無明顯相關性[25]。2019 年一項病例對照研究證實中國北部漢族人口中短端粒與缺血性腦卒中明顯相關，端粒長度可能成為缺血性腦卒中診斷的生物標志物[26]。但美國的一項前瞻性隊列研究結論則是未發現端粒長度與缺血性腦卒中風險相關[27]。2015 年中國的一項病例對照研究也未發現端粒長度與腦卒中存在相關性，但在亞組分析中發現端粒縮短與動脈粥樣硬化性腦梗死相關[28]。近年來，腦梗死與端粒長度研究主要集中在中國。國內幾項前瞻性隊列研究及病例對照研究均證實：短端粒與動脈粥樣硬化性腦梗死密切相關，端粒長度是動脈粥樣硬化性腦梗死的獨立危險因素，端粒長度可影響動脈粥樣斑塊穩定性，同時端粒長度縮短可評估動脈粥樣硬化性腦梗死的死亡風險[29-31]。最新研究發現端粒長度也與進展性腦梗死相關[32]。此外，研究發現端粒長度還可作為腦卒中后認知功能減退的預測因素[33-34]。檢索發現目前尚缺乏腦卒中與端粒長度的隨機對照試驗。D’Mello 等[35]對截至 2013 年 9 月 Medline 和 Embase 上搜索到的端粒長度與腦卒中、心肌梗死、2 型糖尿病相關的 15 項隊列研究和 11 項病例對照研究進行 meta 分析，結果表明端粒縮短與腦卒中發病顯著相關。近期發表的一項 meta 分析納入了端粒長度與腦卒中相關的 11 項研究，其結果同樣提示端粒長度與腦卒中顯著相關，但亞組分析中這種關系并不成立[36]。這些研究結果表明腦卒中與端粒長度存在關聯，尤其是動脈粥樣硬化性腦梗死與端粒縮短間的相關趨勢明顯；但可能受到不同腦卒中亞型、遺傳及環境、研究設計類型等因素的影響，試驗結果間存在異質性。
端粒在腦卒中發病中的作用機制，尤其在動脈粥樣硬化性腦梗死發病中的機制，可能與外周血中的 LTL 參與動脈粥樣硬化性血管壁的損害及斑塊損害有關。有深入研究發現端粒在腦卒中發病的作用機制可能與代謝調節及基因調控有關[37-40]。目前端粒在腦卒中發病機制中的作用尚未得出確切結論，仍需進一步探索和研究。
3 端粒與心腦血管疾病相關聯的可能機制
動脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死等疾病發生發展的病理基礎。端粒與端粒酶通過參與動脈粥樣硬化的發生發展與冠心病、腦梗死等疾病相關聯。所以目前研究多是在探討端粒在動脈粥樣硬化發病過程中的作用機制，為進一步研究端粒參與心腦血管疾病發生的機制提供理論基礎。
目前認為慢性炎癥與氧化應激（如吸煙、肥胖、高血壓等）可能是導致端粒縮短與損耗最主要的原因[41-42]，也是動脈粥樣硬化相關危險因素和誘導動脈粥樣硬化發生的主要機制。氧化應激、端粒調節參與血管內皮細胞衰老，導致血管內皮細胞復制抑制，影響血管修復和再生。而動脈壁上衰老細胞的積累會促進動脈粥樣硬化的發生發展[43]。衰老的細胞同時過度表達促炎因子（如細胞間黏附分子和纖溶酶原激活物抑制劑-1），誘導淋巴細胞、巨噬細胞釋放炎癥因子，促進細胞周轉和氧化應激，共同導致端粒縮短[41-42, 44]，誘導動脈粥樣硬化及血栓形成。
總結既往研究：一方面，端粒與端粒酶通過影響血管內皮細胞、血管內皮祖細胞、血管平滑肌細胞的衰老與增殖，影響動脈粥樣硬化的發生發展；另一方面，其參與并協同性別、年齡、生活方式、肥胖等動脈粥樣硬化危險因素共同導致動脈粥樣硬化性病變，包括冠心病、腦梗死、外周血管性病變等[45-49]。
關于端粒與冠心病、腦血管病的發病機制，除上述氧化-抗氧化調節失衡機制外，目前研究還發現與下列因素相關：① 遺傳：有研究發現短端粒相關的等位基因在動脈粥樣硬化性心血管疾病的個體中過高表達[50-51]。美國一項針對絕經后非裔婦女和白人婦女端粒長度、冠心病發病風險及死亡率的研究顯示，不同種族間平均端粒長度存在明顯差異[18]，但冠心病發病風險及死亡率不僅和端粒長度相關，也和生活條件、衛生條件密切相關。② 基因變異：有研究發現 ACYP2（acylphosphatase-2）和 TSPYL6（testis-specific protein Y-encoded-like 6）的遺傳變異與端粒較短有關，可導致卒中風險增加[52-53]。③ 基因調控：組蛋白去乙酰化酶介導的表觀遺傳調控與腦梗死有關[54-55]；微 RNA 在調節內皮細胞衰老方面發揮重要調控作用[56]。④ 端粒的損耗：除了年齡增長外，吸煙、高密度脂蛋白膽固醇水平、肥胖等因素均可通過介導氧化應激或慢性炎癥而引起端粒縮短加速[15, 48]。有研究發現動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的端粒長度損耗明顯[57]。但端粒的損耗率卻與動脈粥樣硬化或冠心病無關[13, 58]，這符合動脈粥樣硬化性疾病的慢性病理過程。
端粒長度的影響因素較多，且動脈粥樣硬化病程復雜，端粒與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的作用機制還有待更深入地研究。
4 展望
目前研究顯示 LTL 與心腦血管疾病相關。有部分研究正在探索端粒長度與亞臨床動脈粥樣硬化的關系，這些研究提示端粒長度未來可能作為心腦血管疾病的一項生物標志物[59-62]。同時部分研究還發現通過保護端粒長度及預防氧化應激可以起到延緩細胞衰老及減少血管動脈粥樣硬化的效果[63-66]。
隨著科技的進步，我們對于動脈粥樣硬化性疾病及端粒長度的關系逐步朝生物小分子、遺傳、基因位點等方向發展，旨在分析兩者背后的潛在機制，探索動脈粥樣硬化新的治療靶點，評價端粒長度是否可作為動脈粥樣硬化性疾病發病率、死亡率等的有效預測因子，利用現代生物科學技術，從基因到整體全面評估端粒長度是否可作為心腦血管疾病預后的良好預測指標，實現指導臨床診療的目的。但腦卒中與端粒長度的研究目前仍處在探索初期，且端粒長度影響因素較多，未來急需更多研究進一步證實端粒在動脈粥樣硬化性疾病發生發展中的調控機制，為疾病預防和治療探索新靶點。
最新全球疾病負擔研究顯示卒中是全球第二大死因，也是第二大致殘原因[1]。最近在《柳葉刀》上發表的關于 1990 年—2017 年中國疾病負擔數據分析顯示：卒中和缺血性心臟病已經成為中國第一和第二大死因[2]。《中國腦卒中防治報告 2018》指出，卒中是我國成年人致死和致殘的首位原因[3]。心腦血管疾病是年齡相關性疾病，包括腦血管疾病和心血管疾病，其最重要病因是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是一種與年齡相關的復雜的衰老疾病，目前大多數科學家傾向其核心是內皮細胞的衰老和功能障礙，血管平滑肌細胞老化導致斑塊不穩定，最終引發一系列心腦血管事件[4]。端粒在動脈粥樣硬化及其相關疾病發生、發展中扮演著重要角色。探索端粒與冠心病、腦血管病的關系及機制是該領域研究的主要內容。端粒長度是反映細胞、組織氧化應激和衰老的生物學標志物，其可能成為心腦血管病的風險預測因子或治療新靶點。該文對端粒與心腦血管疾病的關系進行綜述，介紹了端粒長度與心腦血管疾病的研究進展及兩者相關聯的可能機制，旨在為探索動脈粥樣硬化新的治療靶點提供一定的理論基礎。
1 端粒
端粒是真核生物染色體末端一段具有保守性的特殊結構，由端粒 DNA 和端粒結合蛋白組成的重復序列 TTAGGG 構成。端粒 DNA 由 7 000～10 000 bp 的雙鏈 DNA 和富含 G 堿基的單鏈 DNA 組成，單鏈 DNA 與端粒結合蛋白結合形成一個 t 環[5]，t 環像帽子一樣保護染色體末端免受核酸酶降解，起到保護染色體及其內部基因穩定性和完整性的作用。隨著年齡增長，端粒不斷縮短，當端粒長度縮短到臨界長度（2～4 kb）時可激活 DNA 損傷檢控點，導致不可逆的細胞周期停滯，這是細胞衰老的基礎[6]。端粒酶能在染色體末端合成端粒序列，是具有逆轉錄酶活性的一種核酸核蛋白酶，即 RNA 依賴的 DNA 聚合酶，主要由端粒酶 RNA、端粒酶相關蛋白和端粒酶反轉錄酶組成。端粒酶在細胞分裂過程中不斷復制出端粒 DNA，補償染色體復制過程中的末端隱縮，使端粒處于動態平衡。
端粒結合蛋白是與端粒 DNA 特異序列相結合的蛋白質，人端粒結合蛋白又稱端粒重復序列結合因子（telomeric repeat factor，TRF）。目前研究顯示，shelterin 復合體（端粒相關蛋白復合體）主要由 6 種核心蛋白組成，即 TRF1、TRF2、TRF1 相互作用核蛋白 2（TRF1-interacting nuclear protein 2，TIN2）、阻遏蛋白/激活蛋白 1（repressor/activator protein 1，Rap1）、TPP1（adrenocortical dysplasia protein homolog isoform1）和端粒保護蛋白 1（protection of telomeres 1，POT1）[7]。端粒鋅指相關蛋白可能是一種未被發現的端粒相關蛋白復合體[8]。端粒結合蛋白主要有保護端粒結構、調節端粒長度、穩定染色體末端等功能，可影響細胞分裂增殖和衰老凋亡。
端粒長度指端粒在組織細胞中的核苷酸序列數。心腦血管組織中端粒長度測定因取材困難，實時測量很難實現。人外周血白細胞端粒長度（leukocyte telomere length，LTL）檢測方便、簡單，并且有研究證據顯示外周血 LTL 可能作為預警動脈粥樣硬化性血管病風險的生物學標志物[9]。因此，外周血 LTL 常被作為端粒與心腦血管疾病關系研究的檢測指標。目前研究表明，端粒長度調節的遺傳測定具有組織非依賴性[10]，在易于獲取的組織（如血液）中測量的端粒長度可以作為其他組織中相對端粒長度的替代參數。目前測量端粒長度的方法有多種，DNA 印跡法因其高分辨率和高精確度，仍被視為端粒測量“金標準”被研究者廣泛應用；但各種檢測方法各有其優缺點，研究者需根據樣品類型、檢測精確度、實驗室條件等因素綜合考慮后決定[11]。
2 端粒與心腦血管疾病
2.1 端粒長度與心血管疾病研究進展
英國劍橋大學的 Haycock 等[12]納入截至 2014 年 3 月的 24 項研究，共有 43 725 例受試者，進行了關于 LTL 和心血管疾病風險的系統評價，結果顯示 LTL 與冠心病風險之間存在負相關，且與常規血管危險因素無關。另一方面，端粒長度可能與早發冠心病有關[13-15]。2017 年的網絡孟德爾隨機化研究（Network Mendelian Randomization Study）證實短端粒可能通過調節空腹胰島素水平[16]與冠心病存在因果關系，端粒長度與冠心病的相關程度及其增加冠心病的死亡風險性在不同人種中具有差異性[17-18]。盡管目前研究均提示端粒長度與冠心病密切相關，但其具體機制尚不明確[12]。據目前研究結果，動脈粥樣硬化性疾病的發生可能與端粒影響體內胰島素水平[16]、胸腺退化、T 細胞免疫功能紊亂[19]及 TRF2 表達受抑制[20]等有關。研究已證實強化使用他汀類藥物可以使冠心病患者獲益[21]。進一步研究發現這類藥物可防止血管內皮細胞端粒縮短，阻止端粒侵蝕[20, 22]，這可能是其作用的機制之一和干預的靶點之一。
2.2 端粒長度與腦血管疾病研究進展
目前對于端粒長度與腦卒中關系的研究結論尚未達成一致。中國的一項病例對照研究共納入 1 756 例病例（767 例動脈粥樣硬化性血栓形成、503 例腔隙性腦梗死和 486 例出血性卒中）研究端粒長度與卒中及卒中后死亡風險的關系，發現短端粒會增加動脈粥樣硬化性腦梗死和腦出血的發病風險，且顯著增加動脈粥樣硬化性腦梗死死亡風險[23]。2012 年的一項病例對照研究發現端粒長度縮短僅與缺血性腦卒中相關，與腦出血無相關性，但端粒縮短可預測首次卒中后 5 年內的死亡風險[24]。2018 年一項針對中國南方人口腦卒中的病例對照研究同樣發現白細胞端粒與動脈粥樣硬化性腦梗死和腔隙性腦梗死獨立相關，端粒長度與出血性腦卒中之間無明顯相關性[25]。2019 年一項病例對照研究證實中國北部漢族人口中短端粒與缺血性腦卒中明顯相關，端粒長度可能成為缺血性腦卒中診斷的生物標志物[26]。但美國的一項前瞻性隊列研究結論則是未發現端粒長度與缺血性腦卒中風險相關[27]。2015 年中國的一項病例對照研究也未發現端粒長度與腦卒中存在相關性，但在亞組分析中發現端粒縮短與動脈粥樣硬化性腦梗死相關[28]。近年來，腦梗死與端粒長度研究主要集中在中國。國內幾項前瞻性隊列研究及病例對照研究均證實：短端粒與動脈粥樣硬化性腦梗死密切相關，端粒長度是動脈粥樣硬化性腦梗死的獨立危險因素，端粒長度可影響動脈粥樣斑塊穩定性，同時端粒長度縮短可評估動脈粥樣硬化性腦梗死的死亡風險[29-31]。最新研究發現端粒長度也與進展性腦梗死相關[32]。此外，研究發現端粒長度還可作為腦卒中后認知功能減退的預測因素[33-34]。檢索發現目前尚缺乏腦卒中與端粒長度的隨機對照試驗。D’Mello 等[35]對截至 2013 年 9 月 Medline 和 Embase 上搜索到的端粒長度與腦卒中、心肌梗死、2 型糖尿病相關的 15 項隊列研究和 11 項病例對照研究進行 meta 分析，結果表明端粒縮短與腦卒中發病顯著相關。近期發表的一項 meta 分析納入了端粒長度與腦卒中相關的 11 項研究，其結果同樣提示端粒長度與腦卒中顯著相關，但亞組分析中這種關系并不成立[36]。這些研究結果表明腦卒中與端粒長度存在關聯，尤其是動脈粥樣硬化性腦梗死與端粒縮短間的相關趨勢明顯；但可能受到不同腦卒中亞型、遺傳及環境、研究設計類型等因素的影響，試驗結果間存在異質性。
端粒在腦卒中發病中的作用機制，尤其在動脈粥樣硬化性腦梗死發病中的機制，可能與外周血中的 LTL 參與動脈粥樣硬化性血管壁的損害及斑塊損害有關。有深入研究發現端粒在腦卒中發病的作用機制可能與代謝調節及基因調控有關[37-40]。目前端粒在腦卒中發病機制中的作用尚未得出確切結論，仍需進一步探索和研究。
3 端粒與心腦血管疾病相關聯的可能機制
動脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死等疾病發生發展的病理基礎。端粒與端粒酶通過參與動脈粥樣硬化的發生發展與冠心病、腦梗死等疾病相關聯。所以目前研究多是在探討端粒在動脈粥樣硬化發病過程中的作用機制，為進一步研究端粒參與心腦血管疾病發生的機制提供理論基礎。
目前認為慢性炎癥與氧化應激（如吸煙、肥胖、高血壓等）可能是導致端粒縮短與損耗最主要的原因[41-42]，也是動脈粥樣硬化相關危險因素和誘導動脈粥樣硬化發生的主要機制。氧化應激、端粒調節參與血管內皮細胞衰老，導致血管內皮細胞復制抑制，影響血管修復和再生。而動脈壁上衰老細胞的積累會促進動脈粥樣硬化的發生發展[43]。衰老的細胞同時過度表達促炎因子（如細胞間黏附分子和纖溶酶原激活物抑制劑-1），誘導淋巴細胞、巨噬細胞釋放炎癥因子，促進細胞周轉和氧化應激，共同導致端粒縮短[41-42, 44]，誘導動脈粥樣硬化及血栓形成。
總結既往研究：一方面，端粒與端粒酶通過影響血管內皮細胞、血管內皮祖細胞、血管平滑肌細胞的衰老與增殖，影響動脈粥樣硬化的發生發展；另一方面，其參與并協同性別、年齡、生活方式、肥胖等動脈粥樣硬化危險因素共同導致動脈粥樣硬化性病變，包括冠心病、腦梗死、外周血管性病變等[45-49]。
關于端粒與冠心病、腦血管病的發病機制，除上述氧化-抗氧化調節失衡機制外，目前研究還發現與下列因素相關：① 遺傳：有研究發現短端粒相關的等位基因在動脈粥樣硬化性心血管疾病的個體中過高表達[50-51]。美國一項針對絕經后非裔婦女和白人婦女端粒長度、冠心病發病風險及死亡率的研究顯示，不同種族間平均端粒長度存在明顯差異[18]，但冠心病發病風險及死亡率不僅和端粒長度相關，也和生活條件、衛生條件密切相關。② 基因變異：有研究發現 ACYP2（acylphosphatase-2）和 TSPYL6（testis-specific protein Y-encoded-like 6）的遺傳變異與端粒較短有關，可導致卒中風險增加[52-53]。③ 基因調控：組蛋白去乙酰化酶介導的表觀遺傳調控與腦梗死有關[54-55]；微 RNA 在調節內皮細胞衰老方面發揮重要調控作用[56]。④ 端粒的損耗：除了年齡增長外，吸煙、高密度脂蛋白膽固醇水平、肥胖等因素均可通過介導氧化應激或慢性炎癥而引起端粒縮短加速[15, 48]。有研究發現動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的端粒長度損耗明顯[57]。但端粒的損耗率卻與動脈粥樣硬化或冠心病無關[13, 58]，這符合動脈粥樣硬化性疾病的慢性病理過程。
端粒長度的影響因素較多，且動脈粥樣硬化病程復雜，端粒與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的作用機制還有待更深入地研究。
4 展望
目前研究顯示 LTL 與心腦血管疾病相關。有部分研究正在探索端粒長度與亞臨床動脈粥樣硬化的關系，這些研究提示端粒長度未來可能作為心腦血管疾病的一項生物標志物[59-62]。同時部分研究還發現通過保護端粒長度及預防氧化應激可以起到延緩細胞衰老及減少血管動脈粥樣硬化的效果[63-66]。
隨著科技的進步，我們對于動脈粥樣硬化性疾病及端粒長度的關系逐步朝生物小分子、遺傳、基因位點等方向發展，旨在分析兩者背后的潛在機制，探索動脈粥樣硬化新的治療靶點，評價端粒長度是否可作為動脈粥樣硬化性疾病發病率、死亡率等的有效預測因子，利用現代生物科學技術，從基因到整體全面評估端粒長度是否可作為心腦血管疾病預后的良好預測指標，實現指導臨床診療的目的。但腦卒中與端粒長度的研究目前仍處在探索初期，且端粒長度影響因素較多，未來急需更多研究進一步證實端粒在動脈粥樣硬化性疾病發生發展中的調控機制，為疾病預防和治療探索新靶點。